Een heterologe AZD1222-priming en BNT162b2-stimulerend regime lokt efficiënter neutraliserende antilichamen uit, maar geen geheugen-T-cellen, dan het homologe BNT162b2-regime
Aug 07, 2023
abstract
Achtergrond: Vergelijkende analyses van SARS-CoV-2-specifieke immuunresponsen die worden opgewekt door diverse prime-boost-regimes zijn vereist om efficiënte regimes vast te stellen voor de controle van COVID-19. Methode: In deze prospectieve observationele cohortstudie werden spike-specifieke immunoglobuline G (IgG) en neutraliserende antilichamen (nAbs) naast spike-specifieke T-celresponsen in op leeftijd gematchte groepen van homologe BNT162b2/BNT162b2- of AZD1222/AZD1222-vaccinatie, heterologe AZD1222/ BNT162b2-vaccinatie en eerdere wildtype SARS-CoV-2-infectie/vaccinatie werden geëvalueerd. Resultaten: Maximale immuunresponsen werden bereikt na de tweede dosis vaccin in de naïef gevaccineerde groepen en na de eerste dosis in de groep met eerdere infectie/vaccinatie. Piektiters van anti-spike IgG en nAb waren significant hoger in de groepen met AZD1222/BNT162b2-vaccinatie en voorafgaande infectie/vaccinatie dan in de groepen met BNT162b2/BNT162b2 of AZD1222/AZD1222. De frequentie van interferon-c-producerende CD4 plus T-cellen was echter het hoogst in de BNT162b2/BNT162b2-vaccinatiegroep. Soortgelijke resultaten werden waargenomen bij de analyse van polyfunctionele T-cellen. Wanneer nAb- en CD4 plus T-celresponsen tegen de Delta-variant werden geanalyseerd, vertoonde de eerdere infectie/vaccinatiegroep hogere responsen dan de groepen met andere homologe of heterologe vaccinatieregimes. Conclusie: nAbs worden efficiënt opgewekt door heterologe AZD1222/BNT162b2-vaccinatie, evenals voorafgaande infectie/vaccinatie, terwijl spike-specifieke CD4 plus T-celresponsen efficiënt worden opgewekt door homologe BNT162b2-vaccinatie. Variant-herkennende immuniteit wordt efficiënter gegenereerd door voorafgaande infectie/vaccinatie dan de andere homologe of heterologe vaccinatieregimes.
cistanche tubulosa-immuunsysteem verbeteren
1. Inleiding
Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) verspreidt zich wereldwijd sinds de opkomst in december 2019, en de ontwikkeling van effectieve vaccins tegen coronavirusziekte 2019 (COVID-19) is versneld [1 ]. Het succes van de onderneming was relatief snel zichtbaar en verschillende vaccins die spike-eiwitten (S) als vaccinantigeen gebruiken, hebben met succes aangetoond dat ze veilig en efficiënt zijn bij het voorkomen van symptomatische COVID-19. In het bijzonder werden het op mRNA gebaseerde vaccin BNT162b2 (Comirnaty, Pfifizer-BioNTech) en het op adenovirusvector gebaseerde vaccin AZD1222 (Vaxzevria, AstraZeneca) aanvankelijk goedgekeurd en op grote schaal toegediend als een prime-boost-regime met twee doses. Twee doses BNT162b2 hadden 95 procent (95 procent betrouwbaarheidsinterval [BI], 90-98 procent) werkzaamheid tegen symptomatische COVID-19 [2], en twee doses AZD1222 hadden 70 procent (95 procent BI, 55-81 procent ) werkzaamheid [3]. Het is intrigerend dat heterologe prime-boost-regimes van gelicentieerde COVID-vaccins veel belangstelling kregen en vervolgens in verschillende landen werden gestart ondanks onvoldoende gegevens over immunogeniciteit en veiligheid. BNT162b2 gegeven als boostdosis bij individuen die geprimed waren gevaccineerd met AZD1222 induceerde robuuste S-specifieke immunoglobuline G (IgG) antilichaam (Ab) titers, neutraliserende antilichaam (nAb) responsen, en interferon-c plus (IFN-c plus) T-cellen [4 ,5]. Er zijn echter maar weinig studies die de werkzaamheid van heterologe AZD1222/BNT162b2-vaccinatie hebben geëvalueerd in vergelijking met homologe BNT162b2/BNT162b2-vaccinatie [6-8], en in deze studies ontbrak een uitgebreide evaluatie van S-specifieke T-celresponsen. Dienovereenkomstig blijft het onduidelijk of heterologe AZD1222 / BNT162b2-vaccinatie resulteert in krachtige cross-variant nAb- of T-celresponsen. Een ander voorbeeld van heterologe priming-boosting is te zien bij personen die zijn geïnfecteerd met SARS-CoV-2 en later zijn gevaccineerd tegen het virus. Verschillende onderzoeken suggereerden dat specifieke bindende Ab- en nAb-niveaus in hoge niveaus worden gedetecteerd bij personen met eerdere infectie en vaccinatie, hoewel er geen vergelijkende analyses waren [9,10]. Gezondheidswerkers met een eerdere SARS-CoV-2-infectie hebben hogere Ab-titers als reactie op een enkele dosis mRNA-vaccin dan degenen die niet eerder waren geïnfecteerd [11]. Bovendien vertonen personen met een eerdere infectie verbeterde S-specifieke T-celresponsen en Ab-uitscheidende geheugen-Bcel-responsen na de prime-dosis zonder de boost-dosis [12]. In de huidige studie hebben we uitgebreid de humorale en cellulaire immunogeniciteit van homologe en heterologe prime-boost-regimes onderzocht in een prospectief observationeel cohort met zij-aan-zij vergelijkingen van S-specifieke bindende Ab, nAb en Sspecifieke CD4 plus T-celreacties . We evalueerden ook de immunologische resultaten bij deelnemers die waren geïnfecteerd met wildtype SARS-CoV-2 en die COVID-19-vaccins hadden gekregen om te bepalen of eerdere infectie en vaccinatie op efficiënte wijze immuunresponsen tegen de Delta-variant opwekken.
cistanche voordelen voor mannen - versterken het immuunsysteem
2. Methoden
2.1. Studie ontwerp
In maart 2021 werd een multicenter prospectief cohort opgezet om de immuunrespons op COVID{1}}-vaccinatie te bestuderen. Deelnemers aan dit cohort werden vrijwillig geworven onder gezondheidswerkers en aanvankelijk gepland om twee doses BNT162b2 te ontvangen met een tussenpoos van 3-week of AZD1222 met een tussenpoos van 12-week. Een deel van de personen die prime-gevaccineerd waren met AZD1222 ontving echter de boosterdosis van BNT162b2 tussen mei en juni 2021 en werd opgenomen in de AZD1222/BNT162b2-vaccinatiegroep. Van de deelnemers aan het cohort werden degenen die eerder een wildtype SARSCoV-2-infectie hadden gehad en BNT162b2 of AZD1222 hadden gekregen, opgenomen in de groep met eerdere infectie/vaccinatie. Alle ontvangers van het vaccin die in deze studie werden geanalyseerd, waren van dezelfde leeftijd in de groepen. Perifere bloedmonsters werden verzameld van alle deelnemers in het cohort op elk tijdstip (T): vóór en 3 weken na de 1e vaccindosis (respectievelijk T1 en T2), 5 weken na de 1e dosis BNT162b2 of 11 weken na de 1e dosis. AZD1222-dosis (T3) en 14 weken na de 1e vaccindosis (T4). Een schematische weergave van het onderzoeksprotocol is te zien in Fig. 1. Ter vergelijking werden monsters van herstellende patiënten verkregen van niet-gevaccineerde patiënten die geïnfecteerd waren met de SARSCoV-2 Delta-variant bevestigd door real-time reverse transcriptie polymerasekettingreactie met behulp van de Seegene Allplex { {38}}nCoV-assaykit (Seegene, Korea) en Illumina BTSeq SARS-CoV-2 sequentiebepalingskit voor het hele genoom (Celemics Inc, Korea) op een MiSeq-sequencer (150-bp paired-end-modus; Illumina, San Diego, CA, VS). De basensequentie verkregen via BTseq werd vergeleken met de NCBI-referentiesequentie NC_045512.2 met behulp van de IGV 2.10-software om de Delta-variant te bevestigen. De studie werd goedgekeurd door de institutionele beoordelingsraden van elk deelnemend instituut en uitgevoerd volgens de principes van de Verklaring van Helsinki. Alle deelnemers hebben vóór inschrijving schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven.
2.2. Studie deelnemers
Dit cohort bestond uit 22 deelnemers die homologe BNT162b2/BNT162b2-vaccinatie kregen (gemiddelde leeftijd, 38,0 jaar; 31,8 procent mannen), 20 deelnemers die homologe AZD1222/AZD1222-vaccinatie kregen (gemiddelde leeftijd, 39,7 jaar; 23,8 procent mannen) en 9 deelnemers die heterologe AZD1222/BNT162b2-vaccinatie kregen (gemiddelde leeftijd 38,2 jaar; 33,3 procent mannen). Van de 11 deelnemers met eerdere wild-type SARS-CoV-2-infectie (gemiddelde leeftijd 38,5 jaar; 27,3 procent mannen), werden 2 en 9 gevaccineerd met respectievelijk BNT162b2/BNT162b2 en AZD1222/AZD1222. De demografische gegevens van de verschillende gevaccineerde groepen staan in aanvullende tabel 2. Alle deelnemers met een eerdere wildtype SARS-CoV-2-infectie ervoeren asymptomatische of milde COVID-19, en 3 van hen hadden longontsteking. De mediane tijd vanaf bevestiging van COVID-19 tot de eerste vaccinatie was 121,5 (interkwartielafstand [IQR], 102,3–252,5) dagen. De demografische gegevens van de deelnemers met eerdere wild-type SARS-CoV-2-infectie en vaccinatie worden gegeven in aanvullende tabel 1. Herstellende monsters werden verkregen van 17 patiënten (gemiddelde leeftijd, 53 jaar; 52,9 procent mannen) geïnfecteerd met SARS -CoV-2 Delta-variant en in het ziekenhuis opgenomen voor matige tot kritieke COVID-19 (matig, 17,6 procent; ernstig, 35,3 procent; ernstig ziek, 47,1 procent). De mediane tijd vanaf het begin van-19-COVID-gerelateerde symptomen tot de bemonstering was 24 (IQR, 22–32) dagen. De demografische gegevens van de herstellende SARS-CoV-2 Delta-deelnemers vindt u in aanvullende tabel 2 en tabel 3.
2.3. Bindende antilichamen
SARS-CoV-2 S-specifieke bindende Abs werden geanalyseerd met behulp van een commerciële immunoassay. De anti-S-eiwitassay van Elecsys (Roche Diagnostics, Duitsland) is een elektrochemiluminescentie-immunoassay die wordt gebruikt om SARS-CoV-2 S-specifieke antilichamen te detecteren op de Cobas e411-analysator (Roche Diagnostics, Duitsland), met een meetbereik van { {8}}.4 U/ml tot 250 U/ml (tot 2500 U/ml met ingebouwde 1:10 verdunning en tot 12.500 U/ml met ingebouwde 1:50 verdunning). Het recombinante receptorbindende domein van het S-eiwit werd gebruikt met een dubbel antigeen-sandwichprincipe. De antigenen in het reagens vangen voornamelijk anti-SARSCoV-2 IgG op. De anti-nucleocapside-eiwitassay van Elecsys (Roche Diagnostics, Duitsland) werd gebruikt om eerdere SARS-CoV-2-infecties te detecteren, met een afkapindex van 1,0.
cistanche supplement voordelen-verhogen immuniteit
2.4. Plaque-reductie-neutralisatietest
Plaque-reductie-neutralisatieassays voor wild-type SARS-CoV- 2-virussen (BetaCoV/Korea/KCDC03/2020) en de Delta-variant stam YS117 (GenBank-toegangsnummer MZ798798 en GISAID-toegangsnummer EPI{ {8}}ISL_3411836) werden uitgevoerd met behulp van plasmamonsters. Het virus werd gekweekt op Vero E6-cellen in een bioveiligheidsniveau 3-laboratorium in het Avison Biomedical Research Center in Seoul, Korea. Geïnactiveerde plasmamonsters (135 l) van geïnactiveerde plasmamonsters werden 2-voudig serieel verdund (1:40 tot 1:1280) en toegevoegd tot een gelijk volume van 100 keer de 50 procent weefselkweek infectieuze dosis (TCID50) van de virus. De isolaten die 100 keer de TCID50 bevatten, werden gedurende 60 minuten bij 37°C in 96-well-platen geïncubeerd. Virus-plasma-mengsels werden gedurende 60 minuten bij 37°C in een CO2-incubator geïncubeerd. De virus-plasmamengsels werden vervolgens toegevoegd aan Vero E6-cellen geënt in een 24-putjesplaat met 1x105 cellen/putje en gedurende 1 uur bij 37 °C geïncubeerd. Overlay-media samengesteld uit 2 procent foetaal runderserum (FBS) in DMEM en 1 procent agar werd aan de E6-cellen toegevoegd en gedurende 3 dagen bij 37°C in een C02-incubator geïncubeerd. Nadat een plaque was gevormd, werden 10 procent formaldehyde-oplossing en 0,33 procent neutraal rood in fosfaatgebufferde zoutoplossing (PBS) gebruikt om de celkweeklaag te fixeren en te kleuren. De neutraliserende verdunning van elk monster werd bepaald door het putje te identificeren met de hoogste plasmaverdunning zonder waarneembaar cytopathisch effect. De neutralisatiedoses van 50 procent (ND50) werden uitgedrukt als de wederzijdse verdunning van plasma, wat resulteerde in een vermindering van 50 procent van het aantal plaques in vergelijking met de positieve viruscontrole. De Spearman-Kärber-methode werd gebruikt om de ND50-titers te berekenen. In vergelijking met internationale standaardsera van de WHO (NIBSC 20–136; nAb-titer: 1000 IE/ml), werden nAb-titers omgezet in internationale eenheden per milliliter (IE/ml).
Fig. 1. Schematische weergave van de cohorten van vaccinontvangers. Studieschema voor de detectie van SARS-CoV-2 spike-specifieke bindende antilichamen, neutraliserende antilichamen en T-celresponsen in perifere bloedmonsters van personen die zijn gevaccineerd voor COVID-19. De studie omvat BNT162b2/BNT162b2 (n=22), AZD1222/AZD1222 (n=20), AZD1222/BNT162b2 (n=9) en eerdere wild-type SARS-CoV{{20 }} infectie/vaccinatie (n=11) groepen. Van de eerdere wildtype SARS-CoV-2-infectie/vaccinatie werden er 2 en 9 gevaccineerd met respectievelijk BNT162b2/BNT162b2 en AZD1222/AZD1222. Geschiedenis van SARS-CoV-2-infectie werd bevestigd door een positieve anti-SARS-CoV-2 nucleocapside-antilichaamtest. T, tijdstip; weken, weken.
2.5. T-cel testen
Perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC's) werden geïsoleerd door middel van dichtheidsgradiëntcentrifugatie met behulp van Leucosep-buisjes (Greiner Bio-One) die lymfocytenscheidingsmedium bevatten. Na 15 minuten centrifugeren bij 800 g met afbreken, werd de verrijkte celfractie bestaande uit PBMC's geoogst en gewassen met 20 ml PBS. Na 10 minuten centrifugeren bij 300 g werd de celpellet opnieuw gesuspendeerd in 10 ml PBS om te tellen. Na 10 minuten centrifugeren bij 300 g werden de cellen tot gebruik gecryopreserveerd in FBS met 10 procent dimethylsulfoxide bij 180°C. Voor intracellulaire cytokinekleuring (ICS) van IFN-c, interleukine-2 (IL-2) en tumornecrosefactor (TNF) gebruikten we peptidepools van 15-meerpeptiden die elkaar 11 overlappen aminozuren die de immunodominante delen van SARS-CoV bedekken-2 Wuhan S-eiwit (aa 304–338, 421–475, 492–519, 683–707, 741–770, 785–802 en 885–1273; Miltenyi Biotec). Om T-celresponsen tegen de Wuhan- en Delta-stammen te vergelijken, gebruikten we twee verschillende sets S-peptidepools die niet-geconserveerde gebieden van S-sequenties tussen de Wuhan- en Delta-stammen (B.1.617.2-lijn) omvatten (Miltenyi Biotec). Na PBMC's te hebben ontdooid en ze een nacht te hebben laten rusten, werden 1 106 PBMC's gedurende 1 uur gestimuleerd met peptidepools met een eindconcentratie van 1 mg/ml en anti-humaan CD28/CD49d (1 mg/ml; BD Biosciences) in een { {45}}putjesplaat in RPMI-1640 media met 1 procent penicilline–streptomycine, 2 mM L-glutamine en 10 procent FBS. PBMC-kweek werd nog 5 uur geïncubeerd na toevoeging van brefeldin A en monensin (BD Biosciences) bij 37 C in 5 procent CO2. Na de stimulatie werden de cellen gewassen met PBS en gekleurd met Live/Dead-Aqua (Invitrogen) gedurende 20 minuten bij kamertemperatuur, gevolgd door een cocktail van oppervlakte-abs gedurende 20 minuten bij kamertemperatuur, inclusief anti-CD14- BV510, anti-CD19-BV510, anti-CD4- BV650, anti-CD3-BV786 en anti-CD8-APC-Cy7 (BD Bioscience). Cellen werden gefixeerd en permeabel gemaakt met behulp van een Foxp3/Transcription Factor Staining Buffer Set (eBioscience) en vervolgens gekleurd met een cocktail van intracellulaire Abs, waaronder anti-TNF-FITC, anti-IL-2-PE (eBioscience) en anti- IFN-c-APC (BD Biosciences) gedurende 20 min bij kamertemperatuur. Na voltooiing van de kleuring werden de cellen geanalyseerd op een LSR II-instrument met FACSDiva (BD Biosciences) en werden de gegevens geanalyseerd in FlowJo-software (FlowJo LLC).
cistanche plantverhogend immuunsysteem
2.6. statistische analyse
Gegevens uitgezet op lineaire schaal werden uitgedrukt als gemiddelde ± standaarddeviatie. Gegevens uitgezet in logaritmische schalen werden uitgedrukt als geometrisch gemiddelde ± geometrische standaarddeviatie. Mann-Whitney U- of Wilcoxon-tests werden toegepast voor respectievelijk ongepaarde of gepaarde vergelijkingen. Statistische analyses waren {{0}}tailed, met P < 0.05 als significant beschouwd. Alle analyses werden uitgevoerd in R studio of GraphPad Prism v9.0.
3. Resultaten
3.1. Kinetiek van immuunresponsen opgewekt door verschillende vaccinatieregimes
Eerst onderzochten we anti-S IgG-titers na vaccinatie met verschillende regimes. Zoals verwacht verhoogde de eerste dosis de anti-S IgG-titers (T2) significant, en verhoogde de tweede dosis de anti-S IgG-titers significant in de homologe BNT162b2/BNT162b2 (T3) en AZD1222/AZD1222-vaccinatie (T4) en heterologe AZD1222/ BNT162b2-vaccinatie (T4) groepen (Fig. 2A). In de groep met eerdere infectie/vaccinatie verhoogde de eerste dosis de anti-S IgG-titers (T3) maximaal, maar de tweede dosis verhoogde de anti-S IgG-titers (T4) niet verder. We onderzochten ook S-specifieke CD4 plus T-celresponsen na directe ex vivo stimulatie met peptidepools die de SARSCoV-2 Wuhan wild-type S-eiwitsequentie dekken. Op basis van ICS verhoogde de eerste dosis significant de frequentie van IFN-c-producerende cellen onder CD4 plus T-cellen, en de tweede dosis verhoogde de frequentie aanzienlijk in de BNT162b2/BNT162b2 (T3) en AZD1222/BNT162b2 vaccinatie (T4) groepen (Afb. 2B). In de AZD1222/AZD1222- en eerdere infectie-/vaccinatiegroepen verhoogde de eerste dosis significant de frequentie van IFN-c plus-cellen onder CD4 plus T-cellen, maar de tweede dosis verhoogde de frequentie niet verder.
3.2. Vergelijking van Ab-titers tussen verschillende regimes
Vervolgens vergeleken we de piektiters van bindende Ab tussen de verschillende vaccinatieregimes. Als piektiters selecteerden we anti-S IgG-titers na de tweede dosis in de BNT162b2/BNT162b2-, AZD1222/AZD1222- en AZD1222/BNT162b2-vaccinatiegroepen en na de eerste dosis in de eerdere infectie/vaccinatiegroep. Piektiters van anti-S IgG waren significant hoger in de AZD1222/BNT162b2-vaccinatiegroep dan in de BNT162b2/BNT162b2- of AZD1222/AZD1222-vaccinatiegroep (Fig. 3A). Evenzo waren de piektiters van anti-S IgG significant hoger in de groep met eerdere infectie/vaccinatie dan in de BNT162b2/BNT162b2- of AZD1222/AZD1222-vaccinatiegroepen. Er was geen verschil in anti-S IgG-titers tussen de AZD1222/BNT162b2- en eerdere infectie-/vaccinatiegroepen. We evalueerden ook nAb-titers op piekmomenten: na de tweede dosis in de BNT162b2/BNT162b2-, AZD1222/AZD1222- en AZD1222/BNT162b2-vaccinatiegroepen en na de eerste dosis in de eerdere infectie/vaccinatiegroep. Opmerkelijk genoeg waren de nAb-titers significant hoger in de AZD1222/BNT162b2-vaccinatiegroep dan in de BNT162b2/BNT162b2- of AZD1222/AZD1222-vaccinatiegroep (figuur 3B). Bovendien waren de nAb-titers significant hoger in de eerdere infectie/vaccinatiegroep dan in de BNT162b2/BNT162b2- of AZD1222/AZD1222-vaccinatiegroepen. Er was geen verschil in nAb-titers tussen de AZD1222/BNT162b2- en eerdere infectie-/vaccinatiegroepen. Het niveau van humorale respons dat werd uitgelokt door verschillende vaccinatieregimes werd op basis van de percentielrangschikking ingedeeld in sterke, matige en geen/zwakke responders. Het aandeel sterke responders was het hoogst in de groep met eerdere infectie/vaccinatie, gevolgd door de AZD1222/BNT162b2-vaccinatiegroep wat betreft de analyse van anti-S IgG (Fig. 3C) en nAb (Fig. 3D). Alles bij elkaar geven deze resultaten aan dat heterologe priming en boosting, inclusief zowel AZD1222/BNT162b2-vaccinatie als eerdere infectie/vaccinatie, efficiënter is in het genereren van humorale reacties dan homologe priming en boosting.
3.3. Vergelijking van S-specifieke CD4 plus T-celresponsen tussen verschillende regimes
We vergeleken ook S-specifieke CD4 plus T-cel-responsen tussen de verschillende vaccinatieregimes op piekmomenten: na de tweede dosis in de BNT162b2/BNT162b2-, AZD1222/AZD1222- en AZD1222/BNT162b2-vaccinatiegroepen en na de eerste dosis in de voorafgaande infectie/vaccinatie groep. In tegenstelling tot anti-S IgG- en nAb-titers was de frequentie van IFN-c plus-cellen onder CD4 plus T-cellen het hoogst in de BNT162b2/BNT162b2-vaccinatiegroep (Fig. 4A). Het aandeel sterke responders was ook het hoogst in de BNT162b2/BNT162b2-vaccinatiegroep, gevolgd door de eerdere infectie/vaccinatiegroep (Fig. 4B). Deze resultaten laten zien dat immunisatie met de tweede homologe boost van BNT162b2 efficiënter geheugen-T-celresponsen opwekt dan de tweede heterologe boost-vaccinatie of de eerste dosisvaccinatie na een natuurlijke SARS-CoV{29}}-infectie. Integendeel, heterologe prime-boost-regimes hebben meer kans om hogere niveaus van humorale immuunresponsen te ontwikkelen. We analyseerden ook de relatieve frequentie van polyfunctionele CD4 plus T-cellen die tegelijkertijd meerdere cytokines produceren (dwz IFN-c, IL-2 en/of TNF). De BNT162b2/BNT162b2-vaccinatiegroep vertoonde significant hogere frequenties van polyfunctionele cellen die 2 cytokines produceerden onder S-specifieke CD4 plus T-cellen dan de AZD1222/AZD1222- of AZD1222/BNT162b2-vaccinatiegroepen (Fig. 4C). Er was geen verschil in frequentie tussen de BNT162b2/BNT162b2-vaccinatiegroep en de eerdere infectie/vaccinatiegroep. De frequentie van polyfunctionele cellen was significant hoger in de AZD1222/BNT162b2-vaccinatiegroep dan in de AZD1222/AZD1222-vaccinatiegroep. Cirkeldiagrammen die enkel-, dubbel- en drievoudig positieve CD4 plus T-cellen vertegenwoordigen in termen van cytokineproductie die reageren op S overlappende peptidepools, wezen ook op een relatief hoge frequentie van dubbel- of drievoudig positieve cellen in de BNT162b2/BNT162b2-vaccinatie en eerdere infectie-/vaccinatiegroepen (fig. 4D).
3.4. Immuunresponsen tegen de Delta-variant tussen verschillende regimes
Ten slotte analyseerden we immuunresponsen tegen de Delta-variant. In deze analyse hebben we ter vergelijking herstellende personen opgenomen die herstelden van een SARS-CoV{1}} Delta-infectie. Delta-variant-specifieke nAb-titers waren significant hoger in de eerdere infectie/vaccinatiegroep dan in de BNT162b2/BNT162b2-, AZD1222/AZD1222- of AZD1222/BNT162b2-vaccinatiegroepen, en waren zelfs hoger dan die in de Delta herstellende individuen (Fig. 5A) . We onderzochten ook CD4 plus T-celreacties tegen het S-eiwit van de Delta-variant. In deze analyse voerden we ICS van IFN-c uit na directe ex vivo stimulatie met behulp van twee verschillende sets van S-peptidepools die niet-geconserveerde gebieden van S-sequenties tussen de Wuhan- en Delta-stammen omvatten en berekenden we de verhouding van de frequentie van Delta S-specifiek IFN-c plus cellen tot de frequentie van Wuhan S-specifieke IFN-c plus-cellen. Zoals verwacht was de ratio het hoogst bij de herstellende Delta-patiënten. Het is intrigerend dat de verhouding hoger was in de eerdere infectie/vaccinatiegroep dan in de BNT162b2/BNT162b2-vaccinatiegroep (Fig. 5B), hoewel Wuhan S-specifieke CD4 plus T-celresponsen het hoogst waren in de BNT162b2/BNT162b2-vaccinatiegroep (Fig. 4A). Alles bij elkaar geven deze resultaten aan dat nAb- en CD4 plus T-celresponsen die de Delta-variant kruiselings herkennen, efficiënter worden gegenereerd door eerdere infectie/vaccinatie dan de homologe of heterologe vaccinatieregimes.
Fig. 2. Antilichaam- en T-celreacties opgewekt door diverse prime-boost-regimes. Longitudinale immuunresponsen volgens het bemonsteringsschema van pre-vaccinatie tot 14 weken na de eerste vaccinatie. (A) SARS-CoV-2 spike-specifieke bindende antilichamen werden gemeten in BNT162b2/BNT162b2 (n=22), AZD1222/AZD1222 (n=20), AZD1222/BNT162b2 (n {{ 20}}), en eerdere infectie/vaccinatie (n=6) groepen. (B) SARS-CoV-2 spike-specifieke CD4 plus T-celresponsen werden gemeten in BNT162b2/BNT162b2 (n=19), AZD1222/AZD1222 (n=18), AZD1222/BNT162b2 (n=9) en eerdere infectie/vaccinatie (n=7) groepen. Gegevens worden weergegeven als geometrisch gemiddelde ± geometrische SD (A) of gemiddelde ± SD (B). Statistische analyses tussen tijdstippen binnen elke groep werden uitgevoerd met behulp van de Wilcoxon-rangtest. ns, niet significant; *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0,001, ****P < 0,0001.
Fig. 3. Humorale immuunresponsen op piekmomenten. (A) SARS-CoV-2 spike-specifieke bindende antilichamen werden vergeleken tussen BNT162b2/BNT162b2 (n=22), AZD1222/AZD1222 (n=20), AZD1222/BNT162b2 (n {{ 15}}), en eerdere infectie/vaccinatie (n=6) groepen op piekmomenten. (B) Neutraliserende antilichamen werden vergeleken tussen BNT162b2/BNT162b2 (n=22), AZD1222/AZD1222 (n=20), AZD1222/BNT162b2 (n=9) en eerdere infectie/vaccinatie ( n=11) groepen op piekmomenten. Piektijdstippen werden als volgt geselecteerd: na de tweede dosis in de BNT162b2/BNT162b2-, AZD1222/AZD1222- en AZD1222/BNT162b2-vaccinatiegroepen en na de eerste dosis in de eerdere infectie/vaccinatiegroep. Gegevens worden gepresenteerd als geometrisch gemiddelde ± geometrische SD en geanalyseerd op significantie met behulp van de Mann-Whitney-test. (C en D) De percentages deelnemers met verschillende niveaus van humorale immuunresponsen. Kwantificering van het type responder (sterk, matig en geen/zwak) wordt uitgedrukt als een fractie van het aantal ontvangers van het vaccin in elke groep. Typen responders werden bepaald door de percentielscore berekend op basis van alle gevaccineerde deelnemers. ns, niet significant; *P < {{40}}.05, **P < 0.01, ***P < 0,001, ****P < 0,0001.
4. Discussie
De momenteel goedgekeurde mRNA-vaccins en adenovirusvectorvaccins zijn opmerkelijk doeltreffend gebleken bij het voorkomen van COVID-19. Er wordt echter aangenomen dat heterologe prime-boost-vaccinatie de immunogeniciteit verbetert en intermitterende tekorten in het aanbod vermindert [13]. Bovendien zijn er veiligheidskwesties gerezen met de adenovirus-vectorvaccins na de herkenning van ernstige bijwerkingen, waaronder levensbedreigende veneuze trombose geassocieerd met AZD1222-vaccinatie, vooral bij jongere vrouwen [14,15]. Deze hebben geleid tot heterologe mRNA-boosterimmunisatie voor degenen die al de eerste dosis AZD1222 hadden gekregen. Hoewel er geen efficiëntiegegevens beschikbaar waren, hebben veel nationale gezondheidsautoriteiten heterologe schema's van goedgekeurde COVID{8}}-vaccins toegepast. Een vergelijkende studie van humorale en cellulaire immuunresponsen die worden uitgelokt door diverse prime-boost-vaccinatieregimes is dus informatief en helpt bij het beter begrijpen van uitdagingen in de echte wereld. In de huidige studie hebben we differentiële inductie van humorale en cellulaire immuniteit aangetoond door heterologe prime-boost-vaccinaties (aanvullende tabel 4). In schril contrast met zowel specifieke bindende Ab-niveaus als neutralisatietiters, die het hoogst waren in de AZD1222/BNT162b2-vaccinatiegroep, waren S-specifieke CD4 plus T-celresponsen het hoogst in de BNT162b2/BNT162b2-vaccinatiegroep, niet in de AZD1222/BNT162b2-vaccinatie groep. De relatief lage niveaus van S-specifieke CD4-plus-T-celresponsen bij met AZD1222/BNT162b2-gevaccineerde deelnemers waren onverwacht en kunnen deze personen nog steeds in gevaar brengen voor een ernstige SARS-CoV-2-infectie. Onze bevindingen verschillen van die gerapporteerd door Schmidt en collega's, die suggereerden dat, na heterologe BNT162b2-boosting, nAb-titers en T-celresponsen significant waren toegenomen bij AZD{36}}geprimed individuen [7]. De absolute frequentie van CD69 plus IFN-c plus cellen onder CD4 plus T-cellen was echter slechts marginaal verhoogd, en deze studie sloot diepgaande analyses van de polyfunctionaliteit van S-specifieke T-celresponsen uit. Voor personen die eerder geïnfecteerd waren, kan de eerste vaccindosis fungeren als een booster-immunisatie en krachtig humorale en cellulaire reacties opwekken [16,17]. Aangezien wordt aangenomen dat de nAb-titer een sleutelcorrelaat is van bescherming tegen SARS-CoV-2-infectie [18], sluiten onze resultaten goed aan bij de recente bevinding van een gunstige boost voor door infectie verworven immuniteit, met aangepaste vaccineffectiviteit van > 90 procent na de eerste dosis bij ontvangers van het vaccin die eerder een SARS-CoV-2-infectie hadden gehad [19]. Bovendien zagen we, ondanks de aanzienlijke ontsnapping van nAb-reacties tegen de Delta-variant onder studiedeelnemers, de hoogste niveaus van nAb-kruisherkenning van de Delta-variant in de groep deelnemers met eerdere wildtype SARS-CoV-2-infectie en vaccinatie. Echter, in overeenstemming met de heterologe AZD1222/BNT162b2-vaccinatiegroep, hadden degenen met een eerdere infectie die waren gevaccineerd een zwakkere S-specifieke CD4 plus T-celrespons dan personen met een homologe BNT162b2/BNT162b2-vaccinatie zonder voorafgaande infectie. Onze resultaten laten met name zien dat twee doses BNT162b2 leiden tot betrouwbare en robuuste inductie van S-specifieke CD4 plus T-celresponsen, aanzienlijk hoger dan andere prime-boost-vaccinatieregimes. Deze bevindingen komen overeen met een recent rapport over vier verschillende -19 COVID-vaccins [20], terwijl onze analyse heterologe prime-boost-regimes en hybride immuniteit tegen eerdere infectie en vaccinatie omvatte. Dienovereenkomstig zouden mRNA-vaccinplatforms kunnen worden geselecteerd vanwege hun vermogen om robuuste geheugen CD4 plus T-celreacties te induceren. Naarmate de incidentie van doorbraakinfecties na vaccinatie wereldwijd toeneemt, is er steeds meer belangstelling voor immuniteit ter bescherming tegen ernstige COVID-19. Naarmate nieuwe SARS-CoV-2-varianten blijven opduiken en de humorale immuunafweer ontwijken, kan cellulaire immuniteit, die zich richt op een breed spectrum van SARS-CoV-2-epitopen die door T-cellen worden herkend, stabiele beschermende immuniteit bieden [21 ], hoewel determinanten van cellulaire reacties bij vaccin-gemedieerde bescherming nog niet nauwkeurig zijn gedefinieerd. Daarom blijft het onduidelijk of de verhoogde humorale immunogeniciteit van heterologe AZD1222/BNT162b2-vaccinatie zich consistent vertaalt in verbeterde bescherming, en dit vereist verder onderzoek. Bovendien moet worden onderzocht of mensen die na vaccinatie een slechte T-celrespons hebben ontwikkeld, zoals degenen die zijn geprimed met AZD1222, baat kunnen hebben bij formuleringen van T-celvaccins [22]. Zowel door infectie veroorzaakte als door vaccins veroorzaakte immuniteit neemt na verloop van tijd op natuurlijke wijze af; er lijkt echter meer bescherming te worden verleend aan personen die eerder waren geïnfecteerd met SARS-CoV-2 [23]. Bij gevaccineerde individuen veroorzaakt doorbraakinfectie met de Omicron-variant kleinere nAb-responsen dan infectie met de Delta-variant [24], en er is relatief weinig bekend over de mogelijke gevolgen van hybride immuniteit die wordt verleend door infectie en vaccinatie met verschillende stammen. Desalniettemin is de aanwezigheid van polyfunctionele S-specifieke T-cellen in eerder geïnfecteerde en gevaccineerde deelnemers aan ons onderzoek consistent met een langzamere afname van de bescherming tegen ernstige COVID-19 in deze populatie en kan bijdragen aan het wijzigen van de ernst van de ziekte na herinfectie met SARS -CoV-2 varianten [25,26]. De huidige studie heeft verschillende beperkingen. Ten eerste maken de kleine steekproeven in het cohort robuuste statistische analyses uitdagend; daarom zullen onze bevindingen verder moeten worden gevalideerd in grotere cohorten. Ten tweede waren we niet in staat om monsters op latere tijdstippen te testen om de duurzaamheid en afname van humorale en cellulaire immuunresponsen te bepalen. Ten derde kunnen onze resultaten de impact van subdominante T-celepitopen buiten de dominante epitopen onderschatten. Ten vierde hebben we alleen circulerende lymfocyten bestudeerd, en toekomstige studies van drainerende lymfeklieren na vaccinatie kunnen nodig zijn om de mechanismen te begrijpen die ten grondslag liggen aan de hier waargenomen differentiële reacties. Samenvattend werpt het huidige onderzoek met directe, op leeftijd afgestemde vergelijkingen licht op de tegenstrijdige humorale en cellulaire immunogeniciteit van heterologe priming en boosting in de context van blootstelling aan SARS-CoV-antigeen. Onze bevindingen laten zien hoe individuele immunologische ervaringen de daaropvolgende immuunrespons vormen die wordt opgewekt door COVID-vaccinatie. Aanvullende effectiviteitsgegevens uit de praktijk en laboratoriumonderzoeken zullen de meest geschikte vaccinatiestrategie voor bescherming tegen opkomende SARS-CoV-2-varianten bepalen, met implicaties voor de ontwikkeling van vaccinplatforms van de volgende generatie.
Fig. 4. Cellulaire immuunresponsen op piekmomenten. (A) De frequenties van spike-specifieke IFN-c plus cellen tussen CD4 plus T-cellen werden vergeleken tussen BNT162b2/BNT162b2 (n=19), AZD1222/AZD1222 (n=18), AZD1222/BNT162b2 ( n=9), en eerdere infectie/vaccinatie (n=7) groepen op piekmomenten. Piektijdstippen werden als volgt geselecteerd: na de tweede dosis in de BNT162b2/BNT162b2-, AZD1222/AZD1222- en AZD1222/BNT162b2-vaccinatiegroepen en na de eerste dosis in de eerdere infectie/vaccinatiegroep. (B) De percentages deelnemers met verschillende niveaus van cellulaire immuunresponsen. Kwantificering van het type responder (sterk, matig en geen/zwak) wordt uitgedrukt als een fractie van het aantal ontvangers van het vaccin in elke groep. Typen responders werden bepaald door de percentielscore berekend op basis van alle gevaccineerde deelnemers. (C) De frequenties van polyfunctionele spike-specifieke CD4 plus T-cellen die elke combinatie van IFN-c, IL-2 of TNF produceren in elke groep gevaccineerde deelnemers. (D) De fractie spike-specifieke CD4 plus T-cellen is positief voor een bepaald aantal cytokines. Gegevens worden gepresenteerd als gemiddelde ± SD. De significantie werd geanalyseerd met behulp van de Mann-Whitney-test (A en C). ns, niet significant; *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0,001, ****P < 0,0001.
Bovendien is het het ingrediënt van de traditionele Chinese geneeskundecistanche kruidkan ook de immuniteit verbeteren, het mechanisme van Cistanche deserticola bij het verbeteren van de immuniteit
cistanche supplement voordelen - hoe het immuunsysteem te versterken
Klik hier om Cistanche Enhance Immunity-producten te bekijken
【Vraag om meer】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Cistanche tubulosapolysacchariden kunnen de proliferatie van T- en B-lymfocyten bevorderen, maar het proliferatie-effect van B-lymfocyten is significant sterker dan dat van T-lymfocyten. Cistanche deserticola-polysacchariden bevorderen de afgifte van cytokine IL22 uit lymfocyten, wat verband houdt met het bevorderen van proliferatie van miltlymfocyten. Cistanche deserticola kan macrofagen activeren en het immuunsysteem reguleren. Cistanche deserticola-polysacchariden, echinaside en piloside hebben significante effecten op de vorming en activiteit van menselijke lymfocyten. Het kan de proliferatierespons van lymfocyten verhogen, waardoor de immuunfunctie van het lichaam wordt verbeterd.
cistanche-extract
De functionele componenten vanCistanche tubulosatotale glycosiden hebben een significante invloed op celherstel na stralingsschade door Coy, en kunnen ook de immuunfunctie tegen stralingsschade verbeteren.
Cistanche tubulosa-extract kan niet alleen de aangeboren immuundeficiëntie compenseren, maar ook de verworven immuniteit versterken.
Fig. 5. Cross-variante immuunresponsen tegen de Delta opgewekt door diverse prime-boost-regimes. (A) Plasmamonsters werden geanalyseerd met plaquereductie-neutralisatieassays voor de SARS-CoV-2 Delta-variant in BNT162b2/BNT162b2 (n {{10}}), AZD1222/AZD1222 (n {{ 13}}), AZD1222/BNT162b2 (n=9), eerdere infectie/vaccinatie (n=11) en delta-herstellende (n {{20}}) groepen. Delta-neutraliserende antilichamen werden tussen de groepen vergeleken op de volgende tijdstippen: na de tweede dosis in de BNT162b2/BNT162b2-, AZD1222/AZD1222- en AZD1222/BNT162b2-vaccinatiegroepen en na de eerste dosis in de eerdere infectie/vaccinatiegroep. (B) PBMC's werden geanalyseerd door intracellulaire kleuring voor IFN-c na directe ex vivo stimulatie met behulp van twee verschillende sets van S-peptide-pools die niet-geconserveerde gebieden van spike-sequenties tussen de Wuhan- en Delta-stammen in BNT162b2/BNT162b2 bevatten (n {{37} }), AZD1222/AZD1222 (n {{40}}), AZD1222/BNT162b2 (n=9), eerdere infectie/vaccinatie (n=7) en Delta-herstellende ( n=17) groepen. De verhouding van de frequentie van IFN-c-producerende CD4 plus T-cellen tegen de Delta-piek tot de frequentie van IFN-c-producerende CD4 plus T-cellen tegen de Wuhan-piek werd in elke groep berekend. Gegevens worden gepresenteerd als het geometrische gemiddelde ± geometrische SD (A) of gemiddelde ± SD (B) en geanalyseerd op significantie met behulp van de Mann-Whitney-test. ns, niet significant; *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001, ****P < 0.0001.
Referenties
[1] Bok K, Sitar S, Graham BS, et al. Versnelde ontwikkeling van COVID{1}}-vaccins: mijlpalen, lessen en vooruitzichten. Immuniteit 2021;54:1636–51. https://doi. org/10.1016/j.immuni.2021.07.017.
[2] Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, et al. Veiligheid en werkzaamheid van het BNT162b2 mRNA Covid-19-vaccin. N Engl J Med 2020;383:2603–15. https://doi.org/ 10.1056/NEJMoa2034577.
[3] Falsey AR, Sobieszczyk ME, Hirsch I, et al. Fase 3 veiligheid en werkzaamheid van AZD1222 (ChAdOx1 nCoV-19) Covid-19-vaccin. N Engl J Med 2021;385:2348–60. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2105290.
[4] Borobia AM, Carcas AJ, Pérez-Olmeda M, et al. Immunogeniciteit en reactogeniciteit van BNT162b2-booster bij ChAdOx{4}}S-primed deelnemers (CombiVacS): een multicenter, open-label, gerandomiseerd, gecontroleerd, fase 2-onderzoek. Lancet 2021;398:121–30. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21) 01420-3.
[5] Barros-Martins J, Hammerschmidt SI, Cossmann A, et al. Immuunresponsen tegen SARS-CoV-2-varianten na heterologe en homologe ChAdOx1 nCoV-19/BNT162b2-vaccinatie. Nat Med 2021;27:1525–9. https://doi.org/ 10.1038/s41591-021-01449-9.
[6] Hillus D, Schwarz T, Tober-Lau P, et al. Veiligheid, reactogeniciteit en immunogeniciteit van homologe en heterologe prime-boost-immunisatie met ChAdOx1 nCoV-19 en BNT162b2: een prospectieve cohortstudie. The Lancet Respir Med 2021;9:1255–65. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(21)00357- X.
[7] Schmidt T, Klemis V, Schub D, et al. Immunogeniciteit en reactogeniciteit van heterologe ChAdOx1 nCoV-19/mRNA-vaccinatie. Nat Med 2021;27:1530–5. https://doi.org/10.1038/s41591-021-01464-w.
[8] Liu X, Shaw RH, Stuart ASV, et al. Veiligheid en immunogeniciteit van heterologe versus homologe prime-boost-schema's met een adenoviraal vector- en mRNA COVID-19-vaccin (Com-COV): een enkelblind, gerandomiseerd, non-inferioriteitsonderzoek. Lancet 2021;398:856-69. https://doi.org/10.1016/S0140- 6736(21)01694-9.
[9] Krammer F, Srivastava K, Alshammary H, et al. Antilichaamreacties bij seropositieve personen na een enkele dosis SARS-CoV-2 mRNA-vaccin. N Engl J Med 2021;384:1372–4. https://doi.org/10.1056/NEJMc2101667.
[10] Bradley T, Grundberg E, Selvarangan R, et al. Antilichaamreacties na een enkele dosis SARS-CoV-2 mRNA-vaccin. N Engl J Med 2021;384:1959–61. https://doi.org/10.1056/NEJMc2102051.
[11] Saadat S, Rikhtegaran Tehrani Z, Logue J, et al. Binding en neutralisatie van antilichaamtiters na een enkele vaccindosis bij gezondheidswerkers die eerder besmet waren met SARS-CoV-2. JAMA2021;325:1467–9. https://doi.org/ 10.1001/jama.2021.3341.
[12] Reynolds CJ, Pade C, Gibbons JM, et al. Eerdere SARS-CoV-2-infectie redt B- en T-celreacties op varianten na de eerste vaccindosis. Wetenschap 2021;372:1418–23. https://doi.org/10.1126/science.abh1282.
[13] Ledford H. Zou het mengen van COVID-vaccins de immuunrespons kunnen stimuleren? Natuur 2021;590:375–6. https://doi.org/10.1038/d41586-021-00315-5.
[14] Schultz NH, Sorvoll IH, Michelsen AE, et al. Trombose en trombocytopenie na ChAdOx1 nCoV-19-vaccinatie. N Engl J Med 2021;384:2124–30. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2104882.
[15] Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, et al. Trombotische trombocytopenie na ChAdOx1 nCov-19-vaccinatie. N Engl J Med 2021;384:2092–101. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2104840.
[16] Mazzoni A, Di Lauria N, Maggi L, et al. De eerste dosis mRNA-vaccinatie is voldoende om het immunologische geheugen voor SARS-CoV-2 te reactiveren bij proefpersonen die hersteld zijn van COVID-19. J Clin Invest 2021;131:e149150.
[17] Samanovic MI, Cornelius AR, Gray-Gaillard SL, et al. Robuuste immuunresponsen worden waargenomen na één dosis van de dosis BNT162b2-mRNA-vaccin bij SARS-CoV-2--ervaren personen. Sci Transl Med 2022;14:eabi8961.. https://doi.org/ 10.1126/scitranslmed.abi8961.
[18] Khoury DS, Cromer D, Reynaldi A, et al. Neutraliserende antilichaamniveaus zijn zeer voorspellend voor immuunbescherming tegen symptomatische SARS-CoV-2-infectie. Nat Med 2021;27:1205–11. https://doi.org/10.1038/s41591-021-01377-8.
[19] Zaal V, Foulkes S, Insalata F, et al. Bescherming tegen SARS-CoV-2 na Covid- 19-vaccinatie en eerdere infectie. N Engl J Med 2022;386:1207–20. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2118691.
[20] Zhang Z, Mateus J, Coelho CH, et al. Humoraal en cellulair immuungeheugen voor vier COVID-19-vaccins. Cel 2022;185:2434–51. https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.05.022.
[21] Vardhana S, Baldo L, Morice WG, et al. Het begrijpen van T-celreacties op COVID-19 is essentieel voor het informeren van strategieën voor de volksgezondheid. Sci Immunol 2022;7:eabo1303.. https://doi.org/10.1126/sciimmunol.abo1303.
[22] Moss P. De immuunrespons van T-cellen tegen SARS-CoV-2. Nat Immunol 2022;23:186-93. https://doi.org/10.1038/s41590-021-01122-w.
[23] Goldberg Y, Mandel M, Bar-On YM, et al. Bescherming en afname van natuurlijke en hybride immuniteit tegen SARS-CoV-2.N Engl. J Med 2022;386:2201–12. https://doi. org/10.1056/NEJMoa2118946.
[24] Rossler A, Knabl L, von Laer D, et al. Neutralisatieprofiel na herstel van SARS-CoV-2 Omicron-infectie. N Engl J Med 2022;386:1764–6. https://doi. org/10.1056/NEJMc2201607.
[25] Guerrera G, Picozza M, D'Orso S, et al. BNT162b2-vaccinatie induceert duurzame SARS-CoV-2-specifieke T-cellen met een stamcelgeheugenfenotype. Sci Immunol 2021;6(eabl5344). https://doi.org/10.1126/sciimmunol.abl5344.
[26] Goldblatt D. SARS-CoV-2: van groepsimmuniteit naar hybride immuniteit. Nat Rev Immunol 2022;22:333-4. https://doi.org/10.1038/s41577-022-00725-0.
