Een verhalend overzicht van de farmacologie van Ginsenoside Compound K Deel 1

Achtergrond en doel:De ginsenosideverbinding K [20-o-bèta-dglucopyranosyl-20 (S)-protopanaxadiol; CK] is de belangrijkste gedeglycosyleerde metaboliet van ginsenoside. Als zeldzame ginsenoside die door darmbacteriën uit de werkzame stof van ginseng wordt omgezet, heeft CK een hogere biologische activiteit dan andere ginsenosiden. Het heeft diverse en intrigerende biologische activiteiten aangetoond, waaronder anticarcinogene, antidiabetische, ontstekingsremmende, antiallergie-, antiangiogenese-, antiverouderings-, neuroprotectieve en hepatoprotectieve effecten. Het doel van deze review was om de rijke farmacologische activiteiten en gerelateerde mechanismen van ginsenoside CK in vivo en in vitro op te helderen, evenals de potentiële therapeutische waarde van CK als medicijn bij een verscheidenheid aan systemisch gerelateerde ziekten.

Klik op cistanches herba

【Voor meer informatie:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

Glycoside van cistanche kan ook de activiteit van SOD in hart- en leverweefsels verhogen en het gehalte aan lipofuscine en MDA in elk weefsel aanzienlijk verminderen, waardoor verschillende reactieve zuurstofradicalen (OH-, H₂O₂, enz.) door OH-radicalen. Cistanche-fenylethanoïdeglycosiden hebben een sterk wegvangend vermogen van vrije radicalen, een hoger reducerend vermogen dan vitamine C, verbeteren de activiteit van SOD in spermasuspensie, verminderen het gehalte aan MDA en hebben een zeker beschermend effect op de functie van het spermamembraan. Cistanche-polysacchariden kunnen de activiteit van SOD en GSH-Px in erytrocyten en longweefsels van experimenteel senescente muizen veroorzaakt door D-galactose verbeteren, evenals het gehalte aan MDA en collageen in long en plasma verminderen en het gehalte aan elastine verhogen, hebben een goed wegvangend effect op DPPH, verlengt de tijd van hypoxie bij senescente muizen, verbetert de activiteit van SOD in serum en vertraagt ​​de fysiologische degeneratie van de longen bij experimenteel senescente muizen Met cellulaire morfologische degeneratie hebben experimenten aangetoond dat Cistanche het goede antioxiderende vermogen heeft en heeft het potentieel om een ​​medicijn te zijn om huidverouderingsziekten te voorkomen en te behandelen. Tegelijkertijd heeft echinacoside in Cistanche een aanzienlijk vermogen om DPPH-vrije radicalen op te vangen en heeft het het vermogen om reactieve zuurstofsoorten op te vangen en door vrije radicalen veroorzaakte collageenafbraak te voorkomen, en heeft het ook een goed herstellend effect op schade door anionen door vrije radicalen van thymine.

methoden: De PubMed-database is doorzocht op artikelen die in het Engels zijn gepubliceerd van februari 2008 tot december 2021 met behulp van gerelateerde trefwoorden zoals "Ginsenoside compound K", "compound K" en "CK". Er werden ongeveer 140 onderzoeksdocumenten en rapporten in het Engels geïdentificeerd. Deze artikelen concentreerden zich voornamelijk op de farmacologische activiteiten van CK bij kankerpreventie, immuunregulatie, diabetische verbetering, bescherming van het centrale zenuwstelsel (CZS), cardiovasculaire bescherming, huidverbetering en hepatoprotectie.

Belangrijkste inhoud en bevindingen:Dit document beschrijft de synthese, farmacokinetiek en bijwerkingen van CK, evenals een grote gedetailleerde samenvatting van de relevante farmacologische activiteiten. Dergelijke diverse intrigerende biologische eigenschappen van CK zijn gevonden.

ConclusiesVanwege de talrijke farmacologische activiteiten van CK en de anti-carcinogene, ontstekingsremmende, anti-allergische, anti-diabetische, anti-angiogenese, anti-aging, neuroprotectieve en hepatoprotectieve effecten, is er sterk bewijs beschikbaar voor CK als een preventief of therapeutisch middel voor verschillende ziekten . Verdere studies zijn echter nodig om de veiligheid en effectiviteit van CK als medicijn en de toepassing ervan op medisch gebied te evalueren.

Trefwoorden: Ginsenoside verbinding K; farmacologie; kanker; suikerziekte

Invoering

Ginseng is een traditioneel Chinees kruid met een lange geschiedenis van gebruik in de traditionele Chinese geneeskunde (TCM). Het heeft krachtige tonische effecten en wordt veel gebruikt in verschillende medicijnen (1). Met de ontwikkeling van extractietechnologie is gemeld dat de meest farmacologisch actieve bestanddelen van ginseng ginsenosiden zijn, een groep triterpene saponinen (2). Tot op heden zijn er meer dan 150 actieve bestanddelen geëxtraheerd uit de wortels, stengels, bladeren, vruchten en bloemen van ginseng (3). Studies hebben gemeld dat ginsenosiden in vivo niet intact worden geabsorbeerd, maar moeten worden gemetaboliseerd door de darmmicroflora voordat ze door het darmkanaal worden opgenomen (4-6). Andere studies hebben aangetoond dat deglycosylering de belangrijkste metabole route is die betrokken is bij de omzetting van ginsenosiden in gedeglycosyleerde ginsenosiden, die een hogere biologische activiteit hebben dan ginsenosiden (7,8). Verbinding K (CK, 20-o-bèta-d-glucopyranosyl-20 (S)-protopanaxadiol, C36H62O8) is de belangrijkste gedeglycosyleerde metaboliet van ginsenoside (8). Recente in vivo en in vitro studies hebben gemeld dat CK betrokken is bij meerdere farmacologische processen en anticarcinogeen (9), antidiabetisch (10), ontstekingsremmend (11), antiallergisch (12), antiangiogeen (13) ), anti-aging (14) en hepatoprotectieve effecten (15), evenals effecten op het centrale zenuwstelsel (CZS) (16). Veel onderzoeken hebben met name de farmacologische effecten ervan onderzocht. Geen enkele studie heeft echter de volledige integratie van de farmacologische activiteit van CK onderzocht. Daarom hebben we de farmacologische activiteit en bijbehorende mechanismen van CK in detail beoordeeld en de literatuur in de afgelopen jaren bijgewerkt. Verwacht wordt dat het zal helpen bij het ontwikkelen van potentiële middelen om gerelateerde ziekten te behandelen.

methoden

De PubMed-database is doorzocht op artikelen die in het Engels zijn gepubliceerd van februari 2008 tot mei 2021 met behulp van gerelateerde trefwoorden zoals "Ginsenoside compound K", "compound K" en "CK". De informatie die is gebruikt om dit artikel te schrijven, is verzameld uit de bronnen die worden vermeld in tabel 1.

Biotransformatie, farmacokinetiek en veiligheid van CK

De ginsenoside CK behoort tot de familie van tetracyclische dammarane-type triterpenoïde saponinen. Op basis van hun chemische structuur worden ginsenosides uit de dammaranegroep ingedeeld in twee typen: protopanaxadiol (PPD), waaronder Ra1, Ra2, Ra3, Rb1, Rb2, Rb3, Rc, Rd, Rg3, Rh2, F2 en CK, en protopanaxatriol ( PPT), waaronder Re, Rf, Rg1, Rg2, Rh1 en F1 (Figuur 1) (17,18).

Japanse onderzoekers isoleerden oorspronkelijk CK uit een mengsel van Rb1, Rb2 en Rc, die door een bodembacterie uit ginseng werden gehydrolyseerd (19). Hoewel de structuur ervan in 1972 werd geïdentificeerd, werd de bevinding dat Rb1 en Rb2 door darmbacteriën bij ratten via een specifieke route in CK werden gemetaboliseerd, 20 jaar later gerapporteerd (20,21). Hasegawa et al. (22,23) onderzochten de specifieke transformatieroute van CK door intestinale microflora en speculeerden dat CK de meest waarschijnlijke vorm van protopanaxadiol-saponinen was die intestinale absorptie onderging. De specifieke metabole routes van Rb1- en Rb2-metabolisme naar CK door darmbacteriën worden weergegeven in figuur 2 (23,24). Na orale toediening van Rb1 aan ratten bleek een hoge concentratie CK, maar geen Rb1 aanwezig te zijn in hun darminhoud, plasma en urine (25-27). Onderzoekers hebben zich gericht op de biologische functies van CK en methodologie voor de effectieve productie van CK uit belangrijke ginsenosiden.

De biologische beschikbaarheid van ginsenosiden zonder transformatie en modificatie suggereert een lage absorptie in het darmkanaal (28,29). Na orale toediening van ginsenosiden vindt een reeks biologische transformaties plaats in het darmkanaal en worden ze omgezet in gedeglycosyleerde metabolieten met hogere biologische activiteiten dan hun voorloperverbindingen (7). Andere studies hebben gemeld dat darmbacteriën of bodemschimmels rond ginsengwortels, evenals sommige micro-organismen, ginsenosiden hydrolyseren om CK te vormen (30,31). De verschillende methoden voor microbiële omzetting zijn samengevat in tabel 2 (7).

Het enzym -glucosidase, met een molecuulgewicht van 320 kDa en 4 identieke subeenheden (80 kDa), is een sleutelenzym in de hydrolyse van Rb1 tot CK (45) en werd aanvankelijk gezuiverd uit metaboliserende bacteriën geïsoleerd uit menselijke darmfaeces (46) . Vervolgens werd -glucosidase dat meer specifieke en effectieve transformatie bevorderde gevonden en gezuiverd in de grond van ginsengvelden (47,48). Later haalden onderzoekers -glycosidase uit Sulfolobus solfataricus en andere zuurbestendige hete microbiota, en de mate van transformatie en efficiëntie waren hoger dan eerder gerapporteerd (49-51). Latere studies concentreerden zich op de activiteit en conversie-efficiëntie geassocieerd met het ontwerp en de modificatie van enzymen (45,52,53). Shin et al. (45) ontwierp W361f, een variant van -glycosidase, die 4,2 keer de activiteit van Rd, 3,7 keer hogere katalytische efficiëntie en 3,1 keer lagere bindingsenergie had dan het wild-type enzym. Ze ontdekten ook dat semi-rationeel ontwerp een nuttig hulpmiddel was om de hydrolytische activiteit van -glycosidase te verbeteren. Daarom is het belangrijk om katalytische enzymen te ontdekken en aan te passen om het gebruik en de productie-efficiëntie van CK te verbeteren (54).

Aangezien intestinale microflora belangrijk is voor de biotransformatie en farmacologische activiteit van CK, is het noodzakelijk om de metabole routes te bestuderen die de intestinale microflora reguleren. Recente studies hebben aangetoond dat westerse voedingsgewoonten en NUTRIOSE (ROQUETTE Frères, Lestrem, Frankrijk) meer kans hadden om de concentratie van CK te verbeteren (55,56). Bovendien bleek uit een onderzoek naar het menselijk metabolisme dat een vetrijk dieet de opname van CK aanzienlijk versnelde en verhoogde en dat het concentratieniveau van CK bij vrouwen hoger was dan dat bij mannen (57). Een gerandomiseerde dubbelblinde studie rapporteerde de geslachts- en voedselgerelateerde effecten op de farmacokinetiek van CK (58).

Een andere farmacokinetische studie van CK rapporteerde de geneesmiddelconcentraties in bloedmonsters van 10 gezonde mannen 36 uur na toediening van Koreaans ginseng-extract (59). De gemiddelde maximale plasmaconcentratie (Cmax) van CK was significant hoger dan het niveau van Rb1 (8,35 ± 3,19 vs. 3,94 ± 1,97 ng/ml) en de gemiddelde tijd om de Cmax (Tmax) van CK te bereiken was langer dan die van Rb1 (12,20 ± 1,81 versus 8,70 ± 2,63 uur). De vertraging in de absorptie van CK ondersteunt het idee dat intestinale microflora Rb1 omzet in CK. De plasmahalfwaardetijd (t1/2) van CK was 7 keer korter dan die van Rb1. Deze resultaten geven aan dat de farmacokinetiek van CK significant verschilt van die van Rb1. In een andere studie (58) kregen 76 deelnemers tijdens het vasten CK of placebo in 7 enkelvoudige orale doses (25, 50, 100, 200, 400, 600, 800 mg); het tijdsbereik om Tmax te bereiken was 1,5–6,0 uur en de blootstelling aan CK nam lineair toe in het bereik van 100 tot 400 mg. De steady state werd bereikt na de zevende toediening en er werden geen ernstige bijwerkingen (AE's) waargenomen. De meest gemelde bijwerkingen waren waterige ontlasting (diarree) en buikpijn, en alle bijwerkingen waren licht of matig, de meeste waren verdwenen of reversibel zonder enige behandeling (57,58). Deze resultaten gaven aan dat CK veilig was en goed werd verdragen tijdens de behandelingsperiode.

In een toxiciteitsstudie veroorzaakte de orale toediening van CK aan ratten en muizen geen dood of toxiciteit bij de maximale doses van respectievelijk 8 en 10 g/kg (60). In een toxiciteitsonderzoek van 26- weken kregen ratten CK toegediend in doses van 13, 40 of 120 mg/kg en werden waargenomen na herstelperioden van 26 weken en 4-weken. Vergeleken met de controlegroep werden asthenie, verlies van vacht, hypoactiviteit en afname van het lichaamsgewicht waargenomen in de groep met 120 mg/kg mannelijke ratten, de hepatotoxiciteit en nefrotoxiciteit waaronder verhoogde serum-ALAT en ALP, hoger relatief levergewicht met vergelijkbare histologische veranderingen tot op de 90-dag subchronische intraveneuze CK bij ratten, en een hoger relatief niergewicht zonder histologische veranderingen werden ook aangetoond in de 120 mg/kg mannelijke rattengroep, maar de toxiciteit was reversibel na 4-week herstel . Er werden geen afwijkingen gevonden in routineactiviteit, laboratoriummarkers en histopathologisch onderzoek in de 13 en 40 mg/kg CK-groepen (60). Bovendien was het niveau waarbij geen schadelijk effect werd waargenomen 40 mg/kg bij mannetjesratten en 120 mg/kg bij vrouwtjesratten. In een beagle-toxiciteitsonderzoek vertoonden dieren in de groep van 36 mg/kg reversibele hepatotoxiciteit en aanzienlijk gewichtsverlies tijdens de onderzoeksperiode. Dieren in de groepen van 4 en 12 mg/kg vertoonden geen significante toxiciteit (61).

CK is veilig en wordt goed verdragen door dieren en mensen. Deze preklinische resultaten suggereren dat de lever een toxisch orgaan voor CK kan zijn. Hoewel het relatieve gewicht van de nier hoog was, was er geen histologische verandering, maar nefrotoxiciteit moet worden opgemerkt. CK-gerelateerde bijwerkingen in klinische onderzoeken waren diarree en buikpijn. Drugsgerelateerde bijwerkingen komen vaak voor bij door drugs veroorzaakte diarree. Er zijn weinig klinische onderzoeken naar CK en weinig rapporten over CK-gerelateerde bijwerkingen. Daarom zijn verdere studies nodig om de mechanismen van CK-geïnduceerde toxiciteit, met name hepatotoxiciteit, en GCK-geïnduceerde gastro-intestinale tractus te onderzoeken.

Farmacologische eigenschappen van CK

De talrijke farmacologische effecten van CK, waaronder kankerpreventie (62), immuunregulatie (63), diabetische verbetering (64), CZS-bescherming (65), cardiovasculaire bescherming (66), huidverbetering (67) en hepatoprotectie (68) hebben in vitro en in vivo aangetoond met behulp van diermodellen. De gedetailleerde farmacologische effecten van CK worden hieronder besproken. De belangrijkste functies en actiedoelen van CK zijn samengevat in tabel 3.4.

Anticarcinogene effecten van CK

Het aantal kankerpatiënten neemt jaarlijks toe; een effectieve behandeling van kanker ontbreekt echter nog steeds en er is geen specifiek medicijn dat kanker kan genezen (138). De identificatie van nieuwe therapeutische geneesmiddelen voor kanker is dus dringend. De antitumoreffecten van CK zijn in vivo en in vitro verschillend. Verschillende studies hebben de cytotoxische en groeiremmende effecten van CK op tumorcellen gerapporteerd, terwijl andere studies hebben gemeld dat CK tumorcelmetastase en tumorgroei remt (70,79,87,88,90,139). Daarom kan CK een potentieel belangrijk geneesmiddel tegen kanker zijn.

Remming van tumorgroei door CK

In een in vivo onderzoek remde CK significant de groei van nasofarynxcarcinoom (HK-1) tumoren (91). Op de 5e dag na de behandeling was de tumorgrootte in de met CK behandelde groep 25,6 procent kleiner dan die in de controlegroep (91). Ook verminderde CK dosisafhankelijk de tumorgroei van colorectale kanker (HCT-116) ​​(79) en remde significant de tumorgroei in een athymisch xenotransplantaatmodel van naakte muizen van colorectale kankercellen (HCT- 116, SW{ {11}}, HT-29). 3 weken na CK-behandeling; de groep met de hoge dosis (30 mg/kg) had een sterker antitumoreffect in vergelijking met de groep met de lage dosis (15 mg/kg), die dosis- en tijdsafhankelijk was (77). Deze studies suggereerden dat CK colorectale kanker zou kunnen voorkomen of behandelen (77). Bovendien remde CK de groei en kolonievorming van kankercellen in muizen die waren getransplanteerd met menselijke leverkankercellen en versterkte het het antitumoreffect van gammastraling in een xenograft menselijke longkankercel (NCI-H460)-model van een naakte muis, wat aangeeft dat het zou kunnen een adjuvans zijn van radiotherapie voor tumorbehandeling (71,74).

【Voor meer informatie:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】