Een verkennend overzicht van neuromodulatietechnieken bij neurodegeneratieve ziekten: een nuttig hulpmiddel voor de klinische praktijk? Deel 1

Abstract:

Achtergrond en doelstellingen: Neurodegeneratieve ziekten die doorgaans ouderen treffen, zoals de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson en frontotemporale dementie, worden gewoonlijk gekenmerkt door aanzienlijke cognitieve stoornissen die in de loop van de tijd aanzienlijk verergeren.

Neurodegeneratieve ziekten zijn veel voorkomende ziekten die de lichamelijke gezondheid van ouderen aantasten, en de meest voorkomende van deze ziekten is de ziekte van Alzheimer. Deze ziekte tast het cognitieve vermogen en het geheugen van ouderen aan, waardoor het voor hen moeilijk wordt om de dagelijkse taken en het leven uit te voeren, en zelfs zorg nodig hebben. Hoewel dit fenomeen veel voorkomt in onze samenleving, moeten we deze kwestie positief bekijken.

Ten eerste: hoewel de ziekte van Alzheimer het geheugen van ouderen aantast, betekent dit niet noodzakelijkerwijs dat hun levenskwaliteit zal afnemen. Mensen met dementie kunnen doorgaans nog steeds actief deel uitmaken van hun dagelijks leven. Er kunnen activiteiten zijn die speciale zorg of hulp vereisen, maar deze uitdagingen kunnen worden overwonnen. Bovendien hebben onderzoeken aangetoond dat mensen met de ziekte van Alzheimer veel troost en geluk kunnen ervaren door hun herinneringen terug te halen en terug te keren naar ervaringen uit het verleden.

Ten tweede is de ziekte van Alzheimer niet altijd onomkeerbaar. We weten nu dat bepaalde factoren de ontwikkeling ervan kunnen vertragen of verhinderen. Lichamelijk fit blijven, regelmatig sporten, gezond eten en deelnemen aan sociale activiteiten kunnen bijvoorbeeld het risico op het ontwikkelen van de ziekte van Alzheimer aanzienlijk verminderen. Deze eenvoudige gewoonten kunnen ook het geheugen verbeteren, de geestelijke gezondheid versterken en de kwaliteit van leven verbeteren.

Ten slotte moeten we ons realiseren dat dementie niet de schuld is van familieleden of patiënten. Hoewel deze ziekte voor sommige gezinnen uitdagingen met zich mee kan brengen, kan het ook worden gezien als een kans voor gezinsleden om met elkaar om te gaan en elkaar te helpen. Door externe ondersteuning en zorg kunnen we patiënten helpen zich beter aan de ziekte aan te passen en een zinvol leven te leiden.

Kortom, hoewel neurodegeneratieve ziekten bij ouderen het geheugen van mensen kunnen aantasten, kunnen patiënten door een positieve houding, preventieve maatregelen en steun van familieleden een zinvol leven leiden en de juiste zorg en spirituele aandacht krijgen. Het is duidelijk dat we het geheugen moeten verbeteren, en Cistanche kan het geheugen aanzienlijk verbeteren, omdat Cistanche een traditioneel Chinees medicijn is met veel unieke effecten, waaronder het verbeteren van het geheugen. De werkzaamheid van Cistanche komt voort uit de verschillende actieve ingrediënten die het bevat, waaronder looizuur, polysachariden, flavonoïde glycosiden, enz. Deze ingrediënten kunnen op veel manieren de gezondheid van de hersenen bevorderen.

Klik op 10 manieren kennen om het geheugen te verbeteren

Tot op heden ontbreken levensvatbare farmacologische opties voor de cognitieve symptomen bij deze klinische aandoeningen. Verschillende recente onderzoeken hebben neuromodulatietechnieken gebruikt om het verval van patiënten te contrasteren.

Materialen en methoden: We hebben een diepgaand literatuuronderzoek uitgevoerd naar de stand van zaken op het gebied van de bijdrage van deze technieken aan neurodegeneratieve ziekten.

Resultaten: Het huidige overzicht meldt dat neuromodulatietechnieken die gericht zijn op cognitieve stoornissen het nog niet mogelijk maken om definitieve conclusies te trekken over hun klinische werkzaamheid, hoewel voorlopig bewijsmateriaal zeer bemoedigend is.

Conclusies: Verdere en robuustere studies zouden de mogelijkheden en beperkingen van de toepassing van deze veelbelovende therapeutische hulpmiddelen op neurodegeneratieve ziekten moeten evalueren.

Trefwoorden: ziekte van Alzheimer; cognitieve stoornissen; frontotemporale dementie; neuropsychologie; Ziekte van Parkinson; revalidatie; stimulatie.

1. Inleiding

Neurodegeneratieve ziekten die ouderen treffen, zijn over de hele wereld een prioriteit voor de volksgezondheid, met aanzienlijke medische, psychologische en economische gevolgen.

De meest voorkomende aandoeningen zijn de ziekte van Alzheimer (AD), frontotemporale dementie (FTD) en de ziekte van Parkinson (PD). De prevalentie en incidentie ervan zijn de afgelopen decennia dramatisch toegenomen met de jaren, en er wordt verwacht dat ze zullen blijven groeien als gevolg van de voortdurende toename van de gemiddelde levensduur in de meeste landen.

Neurodegeneratieve ziekten zijn niet homogeen wat betreft hun klinische profielen en onderliggende pathofysiologie, hoewel ze doorgaans worden gekenmerkt door aanzienlijke cognitieve stoornissen.

Tijd en nauwkeurigheid van de diagnose zijn cruciale factoren, omdat ze de planning van een tijdige en passende klinische behandeling mogelijk maken.

Omdat er momenteel geen effectieve farmacologische behandelingen voor cognitieve en motorische symptomen beschikbaar zijn, zijn er de afgelopen jaren verschillende onderzoeken begonnen met het onderzoeken van de potentiële bijdrage van neuromodulatietechnieken (zoals niet-invasieve hersenstimulatietechnieken, NIBS) bij het contrasteren van het verval van patiënten.

Na een presentatie van de meest prominente epidemiologische en klinische kenmerken van elke aandoening, rapporteert dit diepgaande overzicht de state-of-the-art onderzoeken naar neuromodulatietechnieken gericht op cognitieve stoornissen bij neurodegeneratieve ziekten.

Ons tweeledige doel is om het voorlopige bewijsmateriaal dat momenteel beschikbaar is in het veld te tonen en om te suggereren dat verder onderzoek de mogelijkheden en beperkingen van deze veelbelovende therapeutische opties zou moeten evalueren.

1.1. Klinische profielen van neurodegeneratieve ziekten

De ziekte van Alzheimer (AD) is een wijdverspreide neurodegeneratieve aandoening die meer dan 60% van de dementiediagnoses onder ouderen vertegenwoordigt [1]. De neurofysiologie van AD wordt voornamelijk gekenmerkt door de extracellulaire accumulatie van amyloïde-peptide (A)-plaques en intracellulaire neurofibrillaire kluwens die gefosforyleerd tau-eiwit bevatten op corticale en subcorticale gebieden [2,3].

Deze lokale afwijkingen stellen de grootschalige hersenintegriteit op de proef, waardoor globale atrofie van de witte en grijze stof ontstaat waarbij de frontale gebieden, de cingulaire en temporale cortex en precuneus betrokken zijn, selectieve hippocampale atrofie en een groter ventriculair volume [4–6].

Schade aan de neurale circuits op grote schaal ligt waarschijnlijk ten grondslag aan de klinische symptomen bij de ziekte van Alzheimer, aangezien behandelingen gericht op het verminderen van de accumulatie van amyloïden ineffectief blijken te zijn bij het verminderen van cognitieve achteruitgang en geheugenverlies [7].

Deze neurofysiologische manifestaties gaan vooraf aan het begin van gedrags- en psychiatrische klinische symptomen, dus hun vroege detectie is een cruciale diagnostische factor [8]. De eerste merkbare cognitieve veranderingen betreffen progressief geheugenverlies, verstoord herstel van semantische kennis, verminderde visueel-ruimtelijke aandacht en topografische desoriëntatie [9-11], vooral bij beginnende AD [12].

Vervolgens verspreidt de ziekteprogressie de afwijkingen op een grootschalig niveau, waarbij langeafstandsnetwerken betrokken zijn [3], waardoor ernstige beperkingen in de uitvoerende functies [13] en anterograde amnesie [14] ontstaan.

Er is nog geen definitieve genezing voor AD gevonden, omdat de etiologie nog onbekend is en de pathogenese onduidelijk is (zie voor een overzicht [15]). Om deze reden kunnen de belangrijkste therapeutische protocollen alleen proberen de progressie van de ziekte te verzachten door de symptomen te verminderen of het begin ervan uit te stellen om een ​​voldoende niveau van fysiek, psychologisch en sociaal functioneren te behouden [16].

Frontotemporale dementie (FTD) is een neurodegeneratieve aandoening die verschillende overeenkomsten vertoont met AD, maar, anders dan bij AD, geen verslechtering van de hippocampus met zich meebrengt, waardoor episodische en autobiografische herinneringen behouden blijven [17,18].

De klinische manifestaties van FTD zijn heterogeen, maar er kunnen twee hoofdvarianten worden geïdentificeerd: de gedragsvariant (bvFTD) en de primaire progressieve afasie (PPA), die op zijn beurt is onderverdeeld in een semantische variant (svPPA) en een niet-vloeiende variant (nfvPPA). en alogopedische variant (lvPPA).

De gedragsvariant (bvFTD) wordt gekenmerkt door de verslechtering van de frontale en prefrontale cortex die gedragsafwijkingen en beperkingen van de uitvoerende functies en het werkgeheugen [19] bepaalt, evenals aandachtstekorten, volhardend gedrag en mentale rigiditeit [20,21].

In de laatste stadia van de ziekteprogressie leidt de betrokkenheid van de DLPFC tot aanzienlijke tekorten in plannings- en organisatievermogen [22]. De semantische variant (svPPA) wordt gekenmerkt door degeneratie van de linker anterieure, middelste en inferieure temporale cortex [23,24] die verband houdt met verlies van woordbetekenis [19].

Kernsymptomen van svPPA zijn onder meer verlies van semantisch geheugen in zowel verbale als non-verbale domeinen, moeilijkheden bij het herkennen van de namen en gezichten van bekende mensen, anomie, en lees- en spellingsproblemen.

Een beperking bij het uitvoeren van non-verbale taken suggereert dat svPPA een ziekte is die de integriteit van semantische kennis aantast, en niet zozeer een puur taalgerelateerde aandoening [25].

De niet-vloeiende/agrammatische variant (nfvPPA) wordt gekenmerkt door corticale atrofie in de linker onderste frontale gyrus, premotorcortex en voorste insula [26]. Deze atrofie veroorzaakt agrammatische spraak, tekorten in het begrip van syntactisch complexe zinnen en apraxie van spraak, terwijl de semantische betekenis van afzonderlijke woorden meestal behouden blijft [18,27].

Het derde type PPA wordt logopenische PPA (lvPPA) genoemd. Deze vorm wordt gekenmerkt door atrofie van de linker posterieure temporale cortex en de inferieure pariëtale kwab, resulterend in anomie, onvloeiendheid, verminderde herhaling van zinnen, vereenvoudigde maar behouden grammatica en beperkingen op het fonologische en syntactische niveau van lexicale verwerking [18].

De ziekte van Parkinson (PD) wordt klassiek gekenmerkt door een reeks motorische stoornissen, waaronder tremor, akinesie, stijfheid en posturale instabiliteit. Er is ook uitgebreid aangetoond dat cognitieve achteruitgang een belangrijk en vaak zelfs nog invaliderender symptoom van de ziekte van Parkinson is [28].

In veel gevallen kan een stoornis in het cognitieve domein doorgaans worden geclassificeerd als een volwaardige milde cognitieve stoornis (MCI) [29].

Neuropsychologisch onderzoek van de cognitieve functies bij Parkinson-patiënten brengt doorgaans milde tot matige tekorten aan het licht op het visueel-ruimtelijke domein, aandacht, werkgeheugen (WM), emotionele verwerking [30] en een algemene afname van de executieve functies [31].

1.2. Overzicht neurostimulatietechnieken

Technologische prestaties hebben onlangs mogelijk nuttige innovatieve hulpmiddelen beschikbaar gemaakt voor onderzoekers en artsen. Voor het doel van dit overzicht zullen we ons nu concentreren op neurostimulatietechnieken.

Neuroplasticiteit is een van de belangrijkste doelen van verschillende cognitieve, fysieke, farmacologische en neurostimulatieprotocollen [32]. Neuroplasticiteit kan worden geïnduceerd door directe stimulatie van doelhersengebieden via verschillende niet-invasieve hersenstimulatietechnieken (NIBS).

Deze technieken kunnen de hersenen stimuleren door middel van magnetische stimulatie (TMS) of gelijkstroom (tDCS) en wisselstroom (tACS) van buiten de schedel. Vanwege hun vermogen om de hersenactiviteit direct te moduleren, worden NIBS-technieken op grote schaal gebruikt bij de behandeling van neurologische ziekten die verstoring of afwijking van de hersenactiviteit met zich meebrengen [33-35].

Zoals we al hebben opgemerkt, kunnen deze technieken worden toegepast in combinatie met andere cognitieve training of met een elektrisch neurofeedbackprotocol om de activiteiten van specifieke hersengebieden te moduleren [36]. Transcraniële magnetische stimulatie (TMS) is een techniek gebaseerd op de verstoring van neurofysiologische activiteit die een stroom induceert door een niet-invasieve magnetische puls over de schedel [37].

TMS kan worden toegepast door verschillende benaderingen te hanteren, zoals het afgeven van enkele pulsen, gepaarde pulsen of meerdere pulsen. Een andere manier om de plasticiteit van de hersenen te stimuleren is via "transcraniële elektrische stimulatie", die verwijst naar transcraniële gelijkstroomstimulatie (tDCS) en transcraniële wisselstroomstimulatie (tACS). ).

Deze twee technieken zijn gebaseerd op hetzelfde principe: stroom vloeit van de ene elektrode naar de andere en induceert elektrofysiologische modulatie in het beoogde hersengebied [38].

Het verschil tussen tDCS en tACS is dat de eerste in de loop van de tijd een stabiele stroom levert en dat de prikkelende of remmende modulatie van de prikkelbaarheidsdrempel van de membraanpotentialen afhangt van welke elektrode (respectievelijk anodaal of kathodaal) zich boven het doelgebied bevindt [39], terwijl de laatstgenoemde zorgt voor een stroom die in de loop van de tijd ritmisch boven en onder nul varieert, met een specifieke amplitude en frequentie die de oscillerende activiteit stimuleert. Tot op heden is er echter weinig bekend over de precieze elektrofysiologische correlaten en het specifieke mechanisme dat ten grondslag ligt aan tACS-effecten.

Twee momenteel aanvaarde hypothesen suggereren dat tACS direct de onderliggende hersenoscillaties meeneemt en/of dat tACS tot synaptische veranderingen leidt via piek-timing-afhankelijke plasticiteitsmechanismen [40].

2. Methoden

Er werd een op EBSCO, Google Scholar en PubMed gebaseerd literatuuronderzoek uitgevoerd naar neuromodulatiestudies gericht op neurodegeneratieve ziekten. Combinaties van trefwoorden die voor navraag werden ingevoerd, waren: "transcraniële magnetische stimulatie" OF "transcraniële gelijkstroomstimulatie" OF "hersenstimulatie" EN "ziekte van Alzheimer" OF "frontotemporale dementie" OF "ziekte van Parkinson".

Het overzicht werd verder uitgebreid door alle relevante artikelen in de referenties van elk artikel te beschouwen. De analyse is primair gericht op methoden met betrekking tot hersenstimulatie, kenmerken van patiënten, aan-/afwezigheid van cognitieve symptomen, onderzoeksontwerp en experimentele protocollen, kwantificering van interessante stimulatieparameters en beeldvormingsgegevens van de hersenen, indien beschikbaar.

We hebben onderzoek op uitsluitend gezonde proefpersonen en/of uitgevoerd op niet-menselijke dieren uitgesloten. Omdat dit gebied van toegepast klinisch onderzoek innovatief is en je dus niet kunt verwachten dat er verschillende grote gerandomiseerde, gecontroleerde klinische onderzoeken zullen worden beoordeeld op hun werkzaamheid, hebben we ook ons overzicht van goed uitgevoerde kleinschalige onderzoeken die de meerderheid van de tot nu toe uitgevoerde onderzoeken vertegenwoordigen.

3. State-of-the-art

3.1. De ziekte van Alzheimer

Gezien de incidentie en prevalentie ervan is AD een van de meest bestudeerde neurodegeneratieve aandoeningen. Er is dus een uitgebreide literatuur beschikbaar die mogelijke therapeutische opties behandelt om de cognitieve stoornissen van patiënten te verminderen.3.1.1.

Transcraniële magnetische stimulatie-TMSSingle-pulse TMS (spTMS) wordt vaak gebruikt om het circuit te onderzoeken of om de plasticiteit en fysiologische respons te begrijpen.

Voor klinische doeleinden is het vooral gebruikt voor de vroege detectie van AD [41], vroege diagnose van dementieën en MCI [42,43] en om de progressie van cognitieve achteruitgang te voorspellen [44,45].

Omdat het echter beperkt is in zijn vermogen om langdurige modulatie van de corticale prikkelbaarheid op te wekken, wordt het niet vaak gebruikt voor therapeutische doeleinden. Repetitive TMS (rTMS) is een protocol waarin treinen van meerdere magnetische pulsen worden afgegeven met specifieke frequenties en tijdsvertragingen om langdurige verstoring van de hersenactiviteit [46].

Theta burst-stimulatie is een specifiek type TMS dat kan worden toegepast met behulp van verschillende (bijvoorbeeld continue of intermitterende) protocollen, en er wordt redelijkerwijs aangenomen dat het neuraal leren vertegenwoordigt in een Hebbiaanse vorm van synaptische plasticiteit op de lange termijn.

Het modulerende effect van dit soort hersenstimulatie hangt af van de spoelvorm, die de diepte van de gestimuleerde locatie beïnvloedt [47], samen met de intensiteit, duur en frequentie waarmee pulsen worden afgegeven [48,49].

Het momenteel meest gebruikte rTMS-protocol voor langdurige modulatie van de cerebrale prikkelbaarheid is het hoogfrequente rTMS (HF-rTMS; voor een overzicht, zie [50]), dat bestaat uit het afgeven van een of meer reeksen stimuli met frequenties groter dan 1 Hz. Het HF-rTMS-protocol vertoonde in de loop van de tijd een grotere werkzaamheid en duur in vergelijking met het laagfrequente (LF;<1 Hz) rTMS [51]. 

Het verschil in effectiviteit dat tussen deze twee soorten rTMS-protocollen wordt waargenomen, zou echter kunnen afhangen van de gestimuleerde hemisfeer, omdat exciterende HF-rTMS en remmende LF-rTMS-activiteit verschillend kunnen worden gebruikt op de twee hersenhelften om te compenseren voor disbalans tussen interhemisferische interacties. mensen met een beperking bij de ziekte van Alzheimer houden verband met geheugenherinnering, probleemoplossing, redeneren en emotionele controle; prefrontale regio’s zijn de belangrijkste doelwitten van NIBS.

Turriziani et al. [52] stimuleerde de rechter dorsolaterale prefrontale cortex (DLPFC) met LF-rTMS gedurende 10 minuten vóór een non-verbale herkenningsgeheugentaak. Ze observeerden verbeterde geheugenprestaties na de echte stimulatie op de rechter DLPFC vergeleken met de rechter schijnstimulatie. Daarentegen is er geen verbetering waargenomen in de stimulatie van de linker DLPFC.

In een tweede crossover-experiment stimuleerden ze de juiste DLPFC vijf dagen per week gedurende twee weken en ontdekten dat de verbeteringen ten minste vier weken na het einde van de behandeling aanhielden. Een recente systematische review [53] toonde de effecten aan van langdurige toediening van HF-rTMS voor de behandeling van verschillende neurologische en psychiatrische stoornissen, waaronder AD.

Twee onderzoeken onderzochten het klinische effect van HF-rTMS bij 20 Hz via de DLPFC, waarbij alleen de linkerhersenhelft werd gestimuleerd gedurende 20 sessies [54] of de linker en rechter DLPFC gedurende 13 sessies [55].

In het eerste geval is er na de training verbetering op gedragsniveau waargenomen op de Behavioral Pathologies in Alzheimer's Disease Rating Scale (BEHAVE-AD), evenals verbetering in cognitieve functies beoordeeld met de Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale (ADAS-Cog). [54]. In het tweede geval observeerden ze geen significante verbeteringen aan het einde van de vier weken training, maar wel verbeteringen in de Montreal Cognitive Assessment (MoCA)-scores gedurende week twee en drie [55].

De meeste onderzoeken zijn uitgevoerd met behulp van een achtvormige spoel, die alleen het oppervlakkige deel van de hersenschors kan stimuleren, terwijl andere spoelen hersengebieden kunnen stimuleren die dieper gelegen zijn met een factor drie [56].

Dit soort diepe stimulatie wordt diepe TMS (dTMS) genoemd. Avirame et al. [57] gebruikten dTMS bij 10 Hz om diepe prefrontale bilaterale hubregio's te stimuleren in 20 sessies bij patiënten met matige tot ernstige AD.

De cognitieve beoordeling is vóór en na de behandeling uitgevoerd met behulp van een geautomatiseerde cognitieve test (Minsdtreams; NeuroTrax Corp., Bellaire, TX, VS) en het Addenbrooke CognitiveExamination (ACE).

Pre- en post-vergelijkingen lieten in beide beoordelingen verbeteringen zien die bijna de drempel bereikten, maar alleen bij patiënten die lagere scores behaalden op ACE (<50) showed significant improvements at the end of the training. 

Bovendien waren veranderingen in ACE-scores negatief gecorreleerd met baseline-scores, wat suggereert dat bilaterale dTMS-interventie bijzonder waardevol zou kunnen zijn bij patiënten met ernstige beperkingen.

For more information:1950477648nn@gmail.com