Adaptieve immuunrespons op SARS-CoV-2.

Neem voor meer informatie contact op metdavid.wan@wecistanche.com

Sinds januari 2020 heeft Elsevier een informatiecentrum voor COVID-19 opgericht met gratis informatie in het Engels en Mandarijn over de romancoronavirusCOVID- 19. Het informatiecentrum voor COVID-19 wordt gehost op Elsevier Connect, de openbare nieuws- en informatiewebsite van het bedrijf. Elsevier verleent hierbij toestemming om al haarCovid-19-19-gerelateerd onderzoek dat beschikbaar is in het COVID-19-bronnencentrum - inclusief deze onderzoeksinhoud - onmiddellijk beschikbaar in PubMed Central en andere door de overheid gefinancierde repositories, zoals de WHO COVID-database met rechten voor onbeperkt hergebruik van onderzoek en analyses in in welke vorm of op welke manier dan ook met bronvermelding. Deze machtigingen worden gratis verleend door Elsevier zolang het COVID-19 resource center actief blijft.

Artikel geschiedenis: Ontvangen 13 December 2020, Beoordeeld 7 Februari 2021, Geaccepteerd 10 Februari 2021, Verkrijgbaar online 18 Februari 2021 

Trefwoorden: SARS-CoV-2, Antilichaam,T cellen,Immuniteit,Epitopen, neutralisatie

Klik hier voor meer informatie over Cistanche

abstract:Deze opnieuw bekijken focust Aan aangepaste immuun reacties tegen SARS-CoV-2, de coronavirus Dat oorzakenCOVID-19. A groot overeenkomst van werk heeft geweest volbracht in a erg kortperiode tot beschrijven adaptief immuunsysteem reacties en tot vaststellen hun rollen in bepalend de Cursus van infectie. Net zo met ander virale infecties, SARS-CoV-2 lokt uit beide antilichaam en T-cel reacties. Terwijl antilichaam reacties zijn waarschijnlijk effectief in voorkomen infectie en kunnen deelnemen in controlerend infectie een keer gevestigd, het is minder helder of of niet zij Speel a rol in pathogenese. T cellen zijn aannemelijk betrokken in controlerend vastgestelde infectie, maar a ziekmakend rol is ook mogelijk. Langere termijn evaluatie is nodig tot bepalen de duurzaamheid van beschermend immuun reacties.

1. Inleiding

Deze beoordeling zal zich voornamelijk richten op adaptieve immuniteit tegen:SARS-CoV-2en zal de mogelijke rol van T-cellen en antilichamen in pathogenese en herstel van infectie behandelen.

1. 1. T-celreacties tegen SARS-CoV-2.1. 1. 1. Lymfopenie tijdens COVID- 19

COVID-19 wordt vaak gekenmerkt door lymfopenie, vooral in ernstigere gevallen, met een afname van zowel CD8-plus- als CD4-plus-T-cellen [1-5]. Een grotere uitputting van CD8 plus T-cellen kan de CD4:CD8-verhouding verhogen [5-7]. Bovendien zijn functionele beperkingen en verhoogde expressie van activatie- en/of uitputtingsmarkers opgemerkt [8-12]. Lymfopenie verdwijnt uiteindelijk met herstel van infectie [13].

1. 1.2. T cellen en COVID- 19 pathogenese

Of de T-cel antwoord is geassocieerd met ziekte pathogenese, herstel van infectie, of beide stoffelijk overschot onduidelijk. Meer-over, studies hebben geconcentreerd Aan verschillend aspecten van de T-celreactie van patiënten Bij verschillend keer gedurende infectie,   weergave a   gebrek van groot-afbeelding helderheid.  De  T-celreactie in kritisch patiënten was gevonden tot vaak zijn robuust en vergelijkbaar of superieur tot Dat van niet-kritisch patiënten [14]. In toevoeging,virus opruiming en overleving waren niet geassocieerd met T-cel kinetiek of grootte van antwoord [14]. Suggestief van a ziekmakend rol voor T cellen, hoger CD4 plusen CD8 plusT-cel reacties, beide in termen van breedte en grootte, waren opgemerkt in erge, ernstige gevallen wanneer vergeleken tot mild gevallen [15]. Echter, a hoger proportie van de T-celreacties tot SARS-CoV-2 structureel eiwitten waren bijgedragen door CD8 plusT cellen in mild gevallen vergeleken tot erge, ernstige gevallen, wijzend op dat de CD8 plusT-cel antwoord macht zijn beneficiaal, terwijl de CD4 plusT-cel antwoord macht Speel a rol in pathogenese [15]. Op de andere kant, Oja, et al., gevonden Dat kritisch ziek ICU patiënten had a verminderd CD4 plusT-cel antwoord in termen van nummers en kwaliteit zoals gemeten door de cytokine profile [2]. Een ander groep het aanpakken van de rol van T cellen gevonden Dat in herstellend patiënten >21 dagen na het begin, daar waren hoger interferon c (IFN-c) reacties tot nucleo-capside (N) of piek (S) eiwitten in mild vergeleken met erge, ernstige gevallen[16].  anderen gevonden meer robuust T-cel activering,  bijzonder op cd8 plusT cellen, in vrouw patiënten vergeleken tot mannelijk patiënten en gevonden Dat T-cel activering negatief gecorreleerd met leeftijd en, bij mannen enkel en alleen,  was geassocieerd met slechter ziekte resultaten  [17].Echter, Modebacher, et al. gemeld Dat SARS-CoV-2-specific CD4 plusen CD8 plusT-cel reacties waren geassocieerd met milder ziekte, maar Dat ontregeling van gecoördineerd T-cel reacties in individuen >65 jaar van leeftijd kon bijdrage leveren tot slechter resultaten [18].

Gebruik makend van transcriptoom analyse van bloed lymfocyten,  het werd gemeld Dat  SARS-CoV-2-reactief  CD8 plusT  cellen met een  ''ex-uitgeput" profile waren is gestegen in frequentie en weergegeven lagere cytotoxiciteit en inflliefdesverdriet Kenmerken in mild vergeleken met erge, ernstige gevallen [19]. De cellen in de niet-uitgeput subgroep van patiënten met erge, ernstige ziekte waren verrijkt voor transcripties gekoppeld tot co-stimulatie, pro-overleving NFkB signalering, en anti-apoptotisch paden, suggereren robuust CD8 plusT geheugen reacties in de erger patiënten. Deze verder suggereert Dat de grootte en kwaliteit van de CD8 plusT-cel antwoord kunnen zijn belangrijk in beperkend overtollig weefsel schade. De studie ook gemeld substantieel verschillen op cd8 plusT cellen reactief tot coronavirussen vergeleken met die reactief tot influenza of RSV [19].

Bij de zakdoek niveau in de afwezigheid van infectie, inwoner CD8 plus T-cel nummers gecorreleerd omgekeerd met ACE2 mRNA indelong [20].Gedurende infectie,  CD8 plusT  cellen waren meer overvloedig in  BAL  op zijn zachtst gezegd of matig aangetast vergeleken tot erge, ernstige gevallen [20]. evenzo, gematigd gevallen waren getoond tot hebben hoger niveaus van CD8 plusT-cellen dan erge, ernstige gevallen, en de CD8 plusT cellen waren meer klonaal uitgebreid in de gematigd gevallen [21]. Deze observaties suggereert dat lokaal  CD8 plusT  cellen kon zijn spelen a  beneficiaal rol in COVID-19 infectie. In toevoeging, deze findings stel voor Dat individuen met hoger ACE2 uitdrukking en zijn geassocieerd laag CD8 plus T-cel nummers in de longen pre-infectie kunnen zijn bijzonder gevoelig tot erge, ernstige infectie. Een analyse van rhesus makaken experimenteel besmet met SARS-CoV-2 gevonden Dat beide E1 en E2cellen in long zakdoek is gestegen gedurende de laat fase van infectie,en de auteurs toegeschreven aan long pathogenese tot deze lokaal T-celreactie. Echter, ook al dieren met erge, ernstige longontsteking gedemonstreerd snel verbetering [22].

Met bijzonder groet tot CD4 plusT cellen en pathogenese, Laing,et al. gevonden ernstig uitgeput cd T cellen net zo goed net zo CD4 plusE17 cellen en E1 cellen, bijzonder in erge, ernstige patiënten [23]. In toevoeging, CD4 plus T cellen, Leuk vinden CD8 plusT cellen, had verminderd antiviraal cytokine productie[11]. Hoger CD4 plusT-cel activering macht zijn geassocieerd met slechteroutcomes  [6],  whereas higher  IFN-c-producing ells have been associated with better outcomes [1,24]. Patients who died were more likely to show no response. Patient age and comorbidity cor- related to the frequency of interleukin-2-secreting CD4+ T cells but lower IFN-c-secreting cells [25]. In patients with a mild infection, CD4+ SARS-CoV-2-specific cells were Th1 and predominantly central memory (Tcm) with robust helper function and persisted for >2 maanden [26]. Ten slotte werd ernstige COVID-19-ziekte in één onderzoek gekenmerkt door een onverwacht robuuste Th2-gemedieerde immuunrespons [27].

Verschillende onderzoeken hebben T-cellen, met name circulerende T-folliculaire helpercellen (Tfh) in verband gebracht met SARS-CoV-2-specifieke antilichaamniveaus [15,28-30]. Gong, et al. ontdekte dat ernstiger getroffen individuen een hogere frequentie van T-effector-geheugencellen (Tem) en Tfh-em-cellen hadden, maar een lagere frequentie van Tcm, circulerende Tfh-cm en Tnaive-cellen [28]. Circulerende Tfh-em-cellen correleerden met lagere O2-waarden in het bloed, wat de hogere verhouding van klasse-geschakelde antilichamen in ernstigere gevallen van COVID-19 zou kunnen verklaren [28]. SARS-CoV-2-reactieve cytotoxische Tfh-cellen, die B-cellen kunnen doden, correleerden echter negatief met antilichaamniveaus [29]. In een ander onderzoek werd een laag aandeel circulerende CCR6 plus CXCR3- Tfh-cellen geassocieerd met plasma-neutraliserende antilichaamactiviteit [30]. Het is belangrijk op te merken dat longitudinale gegevens, waar ze worden gerapporteerd, vaak gebaseerd zijn op kleine steekproeven maten [11,31]. Bovendien is de tijd vanaf infectie onbekend en is de datum waarop de symptomen beginnen nogal variabel tussen proefpersonen. Daarom moet voorzichtigheid worden betracht bij het interpreteren van resultaten die kenmerken van T-cellen en pathogenese correleren, en in het algemeen blijft het onduidelijk of T-cellen nuttig, schadelijk of beide zijn (afhankelijk van het individu). In ieder geval lijken er verschillende patronen te zijn van CD8 plus T-celreacties bij COVID-19-patiënten, en de uitkomsten kunnen afhangen van T-cel of algehele immuuncoördinatie [6,18].

1.2. T-cel beschermende immuniteit en antigeenspecificiteit

SARS-CoV-2-specifieke CD8 plus T-cellen worden binnen 1 week na infectie geïnduceerd en zijn aanwezig in 70-100 procent van de geïnfecteerde personen [7,14,15,18,32-34]. Een studie toonde aan dat CD4 plus T-celresponsen gericht waren tegen matrix (M), N en S-eiwitten, met een vergelijkbare omvang, proliferatie en proportie van reagerende patiënten, hoewel het minder waarschijnlijk was dat anti-N-cellen IFN-c, IFN produceerden. -b en TNF-a [25]. Andere onderzoekers ontdekten dat SARS-CoV-2-specifieke CD4 plus T-cellen meestal Tcm-cellen waren en CXCR5 tot expressie brachten, een marker van circulerende Tfh-cellen [26]. Van CD8 plus T-cellen werd gemeld dat ze voornamelijk RA45 plus effector-geheugencellen [Temra] waren [26]. Bovendien werden CD8 plus T-celreacties aangedreven door enkele immunodominante, HLA-beperkte epitopen. T-cellen piekten 1-2 weken na infectie en bleven enkele maanden detecteerbaar [35]. Belangrijk is dat T-celgeheugen waarschijnlijk voorkomt, aangezien CD4 plus en CD8 plus T-cellen werden gevonden bij respectievelijk 100 en 70 procent van de patiënten die herstelden [32]. M, S en N waren elk goed voor 11-27 procent van de totale CD4 plus-responsen, waarbij ook nsp3, nsp4, orf3a en orf8 een bijdrage leverden. S en M en verschillende andere orf-eiwitten werden herkend door CD8 plus T-cellen. Evenzo werden hoge detectiepercentages van SARS-CoV-2-specifieke T-cellen gevonden door Karen, et al. [34], wederom voornamelijk op interne en niet-structurele virale eiwitten. CD4 plus T-celreacties op S correleerden met de grootte van IgG- en IgA-antilichaamtiters [32]. Uit dezelfde studie bleek dat 40-60 procent van de niet-blootgestelde proefpersonen reactieve CD4 plus T-cellen had, voornamelijk tegen nsp14, nsp4, nsp6 en S. Interessant is dat er marginale of geen reactiviteit tegen N of M werd gedetecteerd [32]. Ook Braun et al. ontdekte dat 35 procent van de niet-blootgestelde personen CD4-plus T-cellen had die reactief waren tegen SARS-CoV-2 S-eiwit [36]. S-reactieve T-cellen bij niet-blootgestelde personen reageerden voornamelijk op C-terminale S-epitopen, die een grotere mate van homologie vertonen met de menselijke CoV's die verkoudheid veroorzaken. Overeenkomend methet idee dat gewone verkoudheid-CoV's T-cellen induceren die kruisreactief zijn met SARS-CoV-2, T-cellijnen gegenereerd uit S-reactieve T-cellen reageren op het C-uiteinde van de gewone verkoudheid CoV's 229E en OC42 S [36 ]. Bovendien vertonen langdurige geheugen-T-cellen die reactief zijn tegen N van SARS-CoV-1 een robuuste kruisreactiviteit op N van SARS-CoV-2 [33]. In die studie hadden personen die noch SARS noch COVID hadden-19 T-cellen die reactief waren met SARS-CoV-2 nsp7 en nsp13, mogelijk als gevolg van dierlijke CoV's [33].

Vergelijkbare bevindingen van een reeks reeds bestaande geheugen CD4 plus T-cellen, vooral tegen S werden waargenomen door Mateus, et al. [37]. In een ander onderzoek bleek een nog groter aantal niet-blootgestelde personen (81 procent) SARS-CoV-2-reactieve T-celreacties te hebben die reactief waren op epitopen gepresenteerd door MHC klasse I en II [38] na een {{8 }}dag stimulatie. Reactiviteit tegenSARS-CoV-2epitopen in orf1 en orf8 werden in het bijzonder opgemerkt. Bij uitlijning hadden deze epitopen overeenkomsten met gewone verkoudheid CoV's. Deze studie meldde ook dat 56 procent van de antilichaamnegatieve patiënten met de diagnose COVID-19 toch T-responsen had (opnieuw, na 12 dagen stimulatie met antigeen), en vergelijkbaar met hierboven, een correlatie tussen HLA DR-beperkte T-celreacties en antilichaam werden genoteerd. De diversiteit van T-celreacties, in termen van herkenningssnelheid van epitopen, was verminderd bij patiënten met ernstigere symptomen. SARS-CoV-2-specifieke T-cellen zijn gedocumenteerd bij herstelde patiënten zonder antilichaamreacties. Van 13 geïnfecteerde patiënten die geen detecteerbaar IgG hadden door ELISA tegen S1 na een mediane tijd van 60 dagen, had 78 procent SARS-CoV-2-specifieke T-celreacties [39]. Schulien, et al. toonde SARS-CoV-2-specifieke CD8 plus T-cellen aan bij acht herstellende individuen die negatief waren voor S en N IgG [40]. Vergelijkbare bevindingen van T-celreacties in de afwezigheid van circulerende antilichamen werden gerapporteerd door Sekine, et al. [12]. SARS-CoV-2-specifieke perifere Tfh-cellen (vooral tegen S) bleken te correleren met antilichaamneutralisatie [41]. Van bijzonder belang voor de ontwikkeling van vaccins en het begrijpen van pathogenese is het bepalen of de aanwezigheid van kruisreagerende T-cellen, vermoedelijk gegenereerd door andere coronvirussen, een rol spelen in de uitkomst van SARS-CoV-2-infectie.

2. Antilichaamreacties tegen SARS-CoV-2

Antilichaamreacties op pathogenen kunnen worden gemeten met behulp van testen die het vermogen van een antilichaam om aan zijn verwante antigeen te binden bepalen of door functionele testen, zoals die testen die neutraliserende activiteit meten. IgG-, IgM- en IgA-bindingsassays tegen S (of verschillende segmenten van S) of N kunnen worden gemeten met behulp van ELISA, chemiluminescentie-immunoassays en verschillende andere platforms [42-47]. Neutraliserende tests hebben gebruik gemaakt van infectieus SARS-CoV-2, waarvoor bioveiligheidsniveau 3 (BSL3) of van SARS-CoV-2 S-eiwit is gepseudotypeerd met retrovirussen of vesiculair stomatitisvirus (VSV) [48, 49]. Infectieuze virusneutraliserende assays, pseudo-getypeerde virusneutraliserende assays en bindingsassays zijn over het algemeen met elkaar gecorreleerd [43,50-53]. Andere soorten functionele testen, zoals die welke afhankelijk zijn van interacties tussen het Fc-segment van antilichaam en Fc-receptoren op natuurlijke killercellen of macrofagen, zijn ook gebruikt om SARS-CoV-2-antilichaamreacties te bestuderen [54, 55].

2. 1. Antilichaamkinetiek

Anti-S- en anti-N-bindende IgM-, IgA- en IgG-antilichamen worden tussen 7 en 12 dagen na het begin van de symptomen detecteerbaar bij ongeveer 50 procent van de COVID-19-patiënten [47,56-58]. Terwijl de meeste virale infecties meetbaar IgM opwekken vóór IgG, gaat bij sommige patiënten met COVID-19 IgG vooraf aan IgM [47,57]. Interessant is dat deze omkering van de gebruikelijke volgorde van IgM voorafgaand aan IgG ook is waargenomen bij infecties veroorzaakt door SARS-CoV-1 [59,60].IgM- en IgA-antilichaamniveaus pieken ongeveer 2-3 weken na het begin van de symptomen en zijn tegen die tijd aanwezig bij de meeste geïnfecteerde personen [32,57,61]. IgM daalt bij de meeste patiënten met ongeveer 4-5 weken tot lage of niet-detecteerbare niveaus [62]. IgG-antilichaam wordt gemeten bij 50 procent van de patiënten na ongeveer 10 dagen en piekt ongeveer 21 dagen na het begin van de symptomen [58]. Bijna alle geïnfecteerde patiënten ontwikkelen een IgG-respons [32,57,61]. Na deze piek nemen de niveaus langzaam af, maar blijven ze bij de meeste individuen aanwezig gedurende een periode van 5-7 maanden [63]. Interessant is dat anti-N IgG-titers sneller afnemen dan antilichamen die zijn gericht tegen het receptorbindende domein (RBD) of S2 [63].

Neutraliserende antilichamen ontwikkelen zich langs een vergelijkbare tijdlijn, met een piek van ongeveer 14-21 dagen [58], en zijn meetbaar bij bijna alle geïnfecteerde personen [64]. Neutraliserende antilichamen nemen ook af met 8-12 weken, maar zijn nog steeds meetbaar bij de meerderheid van de patiënten na 5-7 maanden (zie hieronder voor verdere bespreking) [63,65]. Hoewel de langdurige neutraliserende antilichamen ongetwijfeld IgG-, plasma- of serum-IgM zijn en, minder krachtig, IgA1-anti-S-antilichamen kunnen ook het virus neutraliseren [66]. Opgemerkt moet worden dat personen met lage titers of zelfs niet-detecteerbare niveaus van neutraliserende antilichamen nog steeds kunnen worden beschermd tegen daaropvolgende infectie, aangezien geheugen-B-cellen aanwezig zijn in herstelde patiënten [67,68]. De geheugen B-cellen blijven gedurende zes maanden somatische hypermutatie ondergaan, mogelijk als gevolg van de persistentie van antigenen in de darm [68]. Met name hebben verschillende onderzoeken aangetoond dat ernstiger zieke patiënten hogere niveaus van antilichamen, vooral IgG, tegen S of N genereren dan patiënten met mildere infecties [56,69-72]. IgG-aviditeit voor de RBD, S en N, die in de loop van de tijd toeneemt, bleek ook hoger te zijn bij ernstiger getroffen personen [73,74]. Een vergelijkbare relatie tussen antilichaamniveaus en ernst is ook vastgesteld voor infecties met andere virussen, waaronder SARS-CoV-1 en MERS-CoV [75,76]. De waarschijnlijke verklaring hiervoor is dat een grotere blootstelling aan antigeen, geassocieerd met hogere of meer aanhoudende virale ladingen, een grotere antilichaamrespons uitlokt. Het is echter ook mogelijk dat antilichaamreacties betrokken zijn bij de pathogenese van COVID-19 (zie hieronder). Antilichaamreacties bij kinderen lijken te verschillen van die bij volwassenen. In een onderzoek waarin volwassenen met een milde infectie werden vergeleken, volwassenen met ernstige infectie, kinderen die in het ziekenhuis waren opgenomen met multisystemisch inflammatoir syndroom (MIS-C) en kinderen met COVID-19 maar geen MIS-C (van wie ongeveer de helft asymptomatisch was) ), werden hogere anti-S IgG-, IgM- en IgA-responsen opgemerkt bij volwassenen met een ernstige infectie dan bij alle andere groepen [77]. Anti-S-antilichaamtiters verschilden niet tussen de twee pediatrische cohorten en de volwassenen met een milde infectie. Daarentegen waren de anti-N IgG-responsen significant lager in beide pediatrische cohorten in vergelijking met de twee volwassen cohorten. Deze resultaten suggereren dat de anti-N-respons afhankelijk is van de leeftijd, maar niet van de ernst van de ziekte. De auteurs zagen ook een bescheiden negatieve correlatie tussen leeftijd en anti-S IgG bij de niet-MISC-C pediatrische patiënten en een positieve correlatie tussen leeftijd en anti- -N IgG-titers bij volwassenen met een milde infectie [77]. Neutraliserende antilichaamresponsen waren lager bij beide pediatrische groepen in vergelijking met de twee volwassen groepen. Terwijl er een significante afname was in neutraliserende activiteit met de leeftijd van de patiënt in de pediatrische niet-MIS-C-groep, was er geen correlatie tussen neu-realiserende activiteit en de leeftijd van de patiënt in beide volwassen groepen [77]. Over het algemeen duiden deze resultaten op verschillende immuunresponsen, evenals infectieverloop, bij kinderen en volwassenen.

2.2. Beschermende antilichaamreacties

Het is van belang voor de ontwikkeling van vaccins, evenals voor immunoprofylaxe en immunotherapie, om zowel de epitoopspecificiteit als de functionele activiteit van beschermende antilichaamresponsen te begrijpen. Op basis van diermodellen, met name muizen, hamsters en niet-menselijke primaten, is het duidelijk dat neutraliserende monoklonaleantilichamen (mAbs) gericht tegen S of het RBD van S kunnen SARS-CoV-2-infectie moduleren. Hassan et al. aangetoond bij muizen die zijn getransduceerd met adenovirus dat codeert voor humaan ACE2 (hACE2) dat de infusie van een chimeer neutraliserend mAb één dag voor intranasale challenge met SARS-CoV-2 de virale last in de long zou kunnen verminderen en ontsteking en gewichtsverlies zou kunnen verminderen [78] . Een andere studie toonde vergelijkbare beschermende activiteit aan van menselijke mAbs in hACE2-transgene muizen die werden uitgedaagd met SARS-CoV-2 en in wild-type BALB/C-muizen die werden uitgedaagd met een aan muis aangepaste stam van SARS-CoV{{ 13}} [79]. Dezelfde mAbs die drie dagen vóór de challenge bij resusapen werden gegeven, resulteerden in geen detecteerbaar virus in neusuitstrijkjes of bronchoalveolaire lavagevloeistof [79]. Profylactisch gebruik van een neutraliserend humaan mAb is ook effectief gebleken bij het verminderen van de virale belasting van longweefsel en gewichtsverlies bij hamsters [80]. Minder effect werd waargenomen wanneer mAb twee uur na de virusuitdaging werd gegeven. Een ander onderzoek bij hamsters met een ander mAb toonde ook in vivo bescherming aan met verminderde longvirusbelasting en minder gewichtsverlies [81]. Sommige neutraliserende mAb's hebben ook in vitro Fc-receptor-gemedieerde activiteit [55,82]. Voor zover wij weten, is er echter geen direct bewijs dat niet-neutraliserende antilichamen die kunnen leiden tot antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit (ADCC) of andere Fc-receptor-gemedieerde antilichaamactiviteiten infectie kunnen voorkomen of moduleren. Bij mensen wordt herstellend plasma verkregen van personen die hersteld zijn van COVID-19 geëvalueerd voor zowel pre-preventie als behandeling van vastgestelde infectie. Wat de behandeling betreft, zijn er signalen uit gegevens die buiten gerandomiseerde onderzoeken zijn verkregen dat wanneer vroeg, herstellend plasma wordt gegeven enig effect heeft op het verloop van infectie. Dergelijk plasma kan beter werken als het eerder wordt gegeven, en er kan een correlatie zijn tussen de werkzaamheid en de neutraliserende activiteit van het plasma [83]. Een groot, open-label gerandomiseerd klinisch onderzoek uitgevoerd in India ondersteunde echter niet de werkzaamheid van herstellend plasma bij gehospitaliseerde patiënten met matige COVID-19 [84]. Andere grote lopende gerandomiseerde onderzoeken evalueren het gebruik van herstellend plasma bij preventie en behandeling. mAbs met neutraliserende activiteit worden ook geëvalueerd voor de behandeling van milde en ernstige COVID-19 in gerandomiseerde klinische onderzoeken. Resultaten van een van de lopende onderzoeken zijn gepubliceerd en toonden een afname van de virale belasting en ziekenhuisopnames bij proefpersonen die het mAb kregen [85].

In afwachting van meer definitieve informatie over de rol van neutraliserende antilichamen bij de bescherming van mensen tegen COVID-19, is het geruststellend dat personen met eerdere neutraliserende antilichamen die op een vissersvaartuig werden blootgesteld aan SARS-CoV-2 niet opnieuw werden -geïnfecteerd [86]. Bovendien bleek één patiënt met herinfectie geen neutraliserende respons op de primaire infectie te hebben, wat de mogelijkheid suggereert dat een dergelijke niet-reactiviteit de herinfectie mogelijk heeft gemaakt [87]. Ten slotte hadden in een gezin van twee ouders met PCR-bevestigde symptomatische SARS-CoV-2-infectie, alle drie hun asymptomatische, herhaaldelijk PCR-negatieve kinderen speeksel-anti-CoV-2-antilichamen (voornamelijk IgA) [ 88]. Dit suggereert dat kinderen een immuunrespons kunnen ontwikkelen die de vestiging van SARS-CoV-2 [88] verhindert. Gezien de veelbelovende diergegevens zullen vaccins die voldoende neutraliserende antilichamen kunnen opwekken waarschijnlijk de resultaten na SARS-CoV-2-infectie op zijn minst verbeteren.

2.3. Neutraliserende antilichaamepitopen

Gezien het voordeel van passieve infusie van neutraliserende mAbs in diermodellen, is het belangrijk om de epitopen die aan dergelijke mAbs binden te karakteriseren. Er is gedocumenteerd dat verschillende epitopen binnen S binden aan neutraliserende antilichamen. Remming van binding door het RBD aan hACE2 is het mechanisme waarmee de meeste neutraliserende antilichamen SARS-CoV remmen-2 [55,89]. Echter, het neutraliseren van epiTopes die ACE2 niet blokkeren of die binden buiten het RBD zijn geïdentificeerd [90-94]. Vermoedelijk remmen sommige van deze antilichamen sterisch RBD-hACE2-interacties of mediëren conformationele veranderingen die binding beperken. mAbs kunnen ook virussen neutraliseren door fusie te remmen, een proces dat wordt gemedieerd door het S2-gebied van het spike-eiwit. Hoewel neutraliserende activiteit optreedt met antilichamen van verschillende kiembaangenen, is er een sterke voorkeur voor drie Ig zware verandering variabele genen [89].

2.4. Antilichaamafhankelijke versterking van infectie (ADE)

ADE verwijst naar het fenomeen waarbij antilichamen de virale replicatie verhogen, vaak via Fc- of complementreceptoren, en is in vitro beschreven voor veel virussen [95]. In vivo kan ADE verantwoordelijk zijn voor de meeste gevallen van ernstige dengue-virusinfecties [96,97]. Daarnaast is ADE betrokken bij de pathogenese van het coronavirus feliene infectieuze peritonitisvirus [98,99]. In vitro en sommige in vivo gegevens wijzen op een mogelijke rol van ADE bij MERS en SARS [100-102]. Met betrekking tot COVID-19 is ADE naar voren gebracht als een zorg voor vaccins en een voorgestelde behandeling met herstellend plasma of mAb, en als een mogelijke bijdrage aan pathogenese. Tot op heden zijn er echter geen meldingen geweest van slechtere resultaten bij vaccinontvangers, en noch klinische onderzoeken, noch het uitgebreide gebruik van herstellend plasma of mAbs hebben bijwerkingen gerelateerd aan ADE aan het licht gebracht. Afgezien van één onderzoek bij hamsters waarbij behandeling met antilichamen lijkt te hebben geleid tot een niet-statistisch significant groter gewichtsverlies dan bij onbehandelde dieren, is er momenteel geen in vivo bewijs dat ADE optreedt in de setting van SARS-CoV-2-infectie [81]. Naast de bezorgdheid over vaccins of het therapeutisch gebruik van antilichamen, heeft de de novo antilichaamrespons het potentieel om ADE te mediëren of op een andere manier bij te dragen aan pathogenese. Dit zou in overeenstemming zijn met het feit dat ernstige manifestaties van COVID-19 vaak optreden na de eerste week van ziekte, op een moment dat antistoffen waarneembaar worden en wanneer de virale belasting afneemt [4,103,104]. Zoals hierboven opgemerkt, is de positieve correlatie tussen antilichaamniveaus en de ernst van de ziekte ook consistent met de rol van pathogenese in de de novo antilichaamrespons tegen SARS-CoV-2. In dit opzicht vond een recent artikel, nog niet peer-reviewed, een verband tussen antilichamen tegen een epitoop in N en de ernst van de ziekte [45]. Ten slotte, hoewel er geen gegevens zijn, kunnen reeds bestaande antilichamen tegen andere CoV's ook de uitkomst van COVID-19 op een schadelijke (of gunstige) manier beïnvloeden.

3. Conclusies

In de korte periode van minder dan een jaar is er veel geleerd over SARS-CoV-2-specifieke adaptieve immuniteit. In veel opzichten lijkt de immuniteit vergelijkbaar met die veroorzaakt door andere virale infecties. In dat opzicht is het waarschijnlijk dat vaccingemedieerde bescherming zal steunen op neutraliserende antilichamen en dat voor een adequate en duurzame respons T-celhulp nodig is. Bovendien zullen T-cellen waarschijnlijk bijdragen aan het beheersen van gevestigde infectie. Kritische vragen blijven echter onbeantwoord. Hoewel neutraliserende antilichamen zeer waarschijnlijk voldoende zijn om infectie te voorkomen of, wanneer ze kort na infectie worden gegeven, het ziekteverloop kunnen wijzigen, blijft hun potentiële rol in pathogenese onduidelijk. Evenzo, al dan nietSARS-CoV-2-specifieke T-cellen infectie kunnen voorkomen of een rol spelen bij pathogenese is niet bekend. Aangezien virussen onder druk van het immuunsysteem evolueren, is het belangrijk waakzaam te zijn voor SARS-CoV-2-stammen die de door infectie of vaccin geïnduceerde humorale of cellulaire immuniteit omzeilen. Er blijven fascinerende onzekerheden over of immuniteit tegen andere coronavirussen bijdraagt ​​​​aan COVID-19 uitkomsten en of blootstelling aan SARS-CoV-2 kan leiden tot een immuunrespons bij afwezigheid van aantoonbare virusreplicatie. Ten slotte is de duurzaamheid van zowel de humorale als de T-cel-immuniteit die na infectie wordt verworven, noodzakelijkerwijs onzeker, gezien de korte periode van ervaring met de ziekteverwekker.