Gebruik van angiotensine-converterende enzymremmer en angiotensinereceptorblokker geassocieerd met verminderde sterfte en andere ziekteresultaten bij Amerikaanse veteranen met COVID-19

Voor verdere informatie contacteer:tina.xiang@wecistanche.com

Abstract

DoelstellingOm de associatie tussenangiotensine-converterend enzymremmers(ACEI's) of angiotensine I-receptorblokkers (ARB's) gebruik en coronavirusziekte 2019 (COVID-19) ernst en resultaten bij Amerikaanse veteranen.

Patienten en methodesWe hebben retrospectief 27.556 volwassen Amerikaanse veteranen onderzocht die positief testten op:Covid-19-19tussen maart en november 2020. Logistieke regressie en Cox proportionele gevarenmodellen met behulp van propensity score (PS) voor gewicht, aanpassing en matching werden gebruikt om de kans op een gebeurtenis te onderzoeken binnen 60 dagen na een COVID-19-positieve casusdatum en tijd tot overlijden, respectievelijk, volgens ACEI- en/of ARB-voorschrift binnen 6 maanden voorafgaand aan de COVID-19-positieve casusdatum.

ResultatenHet overlappende PS-gewogen logistische regressiemodel toonde een lagere kans op opname op een intensive care-afdeling (ICU) (odds ratio [OR]95 procent BI 0.77,0.61-0.98) en overlijden binnen 60 dagen(0,87,0.{{10}},97) met een ACEI- of ARB-recept. Veteranen met een ARB-only recept hadden ook een lagere kans op IC-opname ({{20}}.64,0.44-0.92). Het overlappende PS-gewogen model liet op vergelijkbare wijze een lager risico op tijd tot sterfte door alle oorzaken zien bij veteranen met een ACEI- of ARB-recept (HR [95 procent CI]:0.87,0.79-0.97 )en een ARB only recept (0.78,0.67-0.91). Veteranen met een ACEI-recept hadden een grotere kans om een ​​septische gebeurtenis te ervaren binnen 60 dagen na de COVID-19-positieve casusdatum (1.22,1.02-1.46).

ConclusieIn deze studie van een nationaal cohort van Amerikaanse veteranen ontdekten we dat het gebruik van een ACEI/ARB bij patiënten met COVID-19 niet geassocieerd was met verhoogde mortaliteit en andere slechtere uitkomsten. Toekomstige studies moeten de onderliggende paden onderzoeken en de relatie tussen het voorschrijven van ACEI en sepsis verder bevestigen.

Klik hier voor meer informatie

1. Inleiding

De coronavirusziekte 2019(Covid-19-19)pandemie, veroorzaakt door het ernstige acute respiratoire syndroom corona-virus 2(SARS-CoV-2), heeft geleid tot een ongekende wereldwijde volksgezondheids- en economische crisis[1,2]. Angiotensine-converterende enzymremmers (ACEI's) en angiotensine II-receptorblokkers (ARB's) zijn veel voorgeschreven medicijnen die vaak worden gebruikt om systolisch hartfalen, ischemische hartziekte, hypertensie en proteïnurie bij diabetes en chronischenierziekte(CKD). Onlangs is er veel discussie geweest over het gebruik van ACEI's en ARB's bij patiënten met COVID-19, voortkomend uit in-vitro-onderzoeken die aantonen dat ACEI's en ARB's de expressie van ACE opreguleren-2[{{3 }}], de receptor waardoor SARS-CoV-2 de gastheercellen [10] binnenkomt in sommige weefsels zoals hart en lever en in de niervasculatuur [3-8]. Op basis van deze onderzoeken kan worden gerationaliseerd dat gebruikers van ACEI/ARB mogelijk een verhoogd risico hebben op SARS-CoV-2-infectie en/of de ernst van COVID-19 [3,5, 11,12]. Recente studies bij ratten en mensen bevestigden echter niet de opregulatie van ACE-2 door ACEI/ARB[13-15]. Verder is het niet duidelijk of het gebruik van ACEI/ARB geassocieerd is met een verhoogd risico op COVID-19. Terwijl een onderzoek onder hypertensiepatiënten van een geïntegreerd gezondheidszorgsysteem in de VS geen verband vond tussen ACEI of ARB en een verhoogde kans op een COVID-19-infectie [16], vond een ander onderzoek dat het gebruik van ACEI/ARB verband hield met een verhoogd COVID-19. {20}} positiviteit of ernstige ziekte bij patiënten van openbare ziekenhuizen of poliklinieken in Hong Kong, zelfs na correctie voor verstorende variabelen[17].

Recente observationele en klinische onderzoeken hebben tegenstrijdige gegevens aangetoond over de rol van ACEI/ARB bij SARS-CoV-2-infectie of ernst en uitkomsten van COVID-19, maar de meeste hebben geen slechtere resultaten laten zien [{{3} }].ACE-2, het enzym dat angiotensine I omzet in angiotensine II, wordt tot expressie gebracht nabij het oppervlak van menselijke epitheelcellen door het hele lichaam, inclusief de longen [24].ACE-2 kan ook de omzetting van angiotensine II in angiotensine 1-7 [25], resulterend in vasodilatatie enontstekingsremmend, antioxiderende en anti-apoptotische effecten [26].ACEI's blokkeren de vorming van angiotensine I, terwijl ARB's de werking van angiotensine II op zijn receptor remmen [5,27,28].

Er is geen sterk bewijs van klasse 1 dat de voortzetting of stopzetting van deze medicijnen ondersteunt, hoewel meerdere professionele verenigingen, waaronder de American Heart Association (AHA), American College of Cardiology (ACC), Heart Failure Society of America (HFSA) en European Society of Cardiology (ESC) hebben de voortzetting van deze middelen ondersteund bij patiënten die al op deze middelen zijn geplaatst [29]. Evenzo stelt het NIH COVID-19 Treatment Guidelines Panel dat patiënten met een ACEI of ARB voor hart- en vaatziekten (of andere niet-COVID-19-indicaties) deze geneesmiddelen moeten voortzetten tijdens acute behandeling van COVID{{5} } tenzij klinisch geïndiceerd (bijv. hemodynamische instabiliteit)[30]. Deze beslissing is gebaseerd op kleinere studies of in studies van subpopulatiecohorten.

Associaties tussen ACEI/ARB en klinische uitkomsten bij COVID-19-patiënten zijn niet onderzocht in een groot cohort met diverse demografische achtergronden en comorbiditeiten. In deze studie probeerden we met behulp van een groot cohort veteranen van het Department of Veterans Affairs(VA)COVID-19 Shared Data Resource, die alomtegenwoordig ACEI/ARB's gebruiken als onderdeel van hun ziektebeheer, de effecten van ACEI en ARB over de ernst en uitkomst van COVID-19.

2 methoden:

Deze studie werd beoordeeld door de Institutional Review Boards (IRB) van het VA Long Beach Healthcare System en werd als vrijgesteld van de vereiste schriftelijke toestemming beschouwd, aangezien alle analyses werden uitgevoerd met behulp van reeds bestaande, niet-geïdentificeerde gegevens. Dit werk werd ondersteund met behulp van middelen en faciliteiten van het Department of Veterans Affairs (VA) Informatics and Computing Infrastructure (VINCI), VA HSR RES 13-457. Dit onderzoek is in overeenstemming met de principes die zijn uiteengezet in de verklaring van Helsinki.

2.1 Studiepopulatie en gegevensbron

We onderzochten retrospectief een cohort bestaande uit 27.556 volwassen veteranen, ouder dan of gelijk aan 18 jaar, met een bevestigd positief testresultaat voorCovid-19-19tussen 1 maart en 3 november 2020. Een SARS-CoV-2 kwantitatieve RT-PCR-test, uniform uitgevoerd in alle VA-faciliteiten, werd gebruikt om het positieve COVID-19-testresultaat te bepalen. De datum van de index was de datum waarop het SARS-CoV-2 RT-PCR-resultaat positief was. Veteranen werden gestratificeerd op basis van ACEI- of ARB-medicatiegebruik binnen 6 maanden voorafgaand aan hun COVID-19-positieve casusdatum. Informatie over ACEI- en ARB-medicatiegebruik werd verkregen met behulp van VA-klassecodes, medicijnbeschrijvingen en merknamen uit de VA-apotheekgegevensbronnen. In totaal bleken 7207 patiënten een ACEI- of ARB-recept te hebben (2678 patiënten uitsluitend op ACE en 4473 patiënten uitsluitend op ARB, en 56 op beide) en 20.349 veteranen hadden geen ACEI- of ARB-recept binnen 6 maanden voorafgaand aan hun geval datum. Deze laatste niet-blootgestelde groep werd gebruikt als referentie voor alle analyses. Informatie over de body mass index (BMI), geregistreerd binnen 2 jaar voorafgaand aan de indexdatum, resultaten binnen 60 dagen na een positieve COVID-19 casusdatum en medicijnen die zijn voorgeschreven na de COVID-19-positieve casusgegevens werden verkregen van de VA COVID-19 Shared Data Resource. Informatie over de datum van overlijden en censuur tot 30 november 2020 is verkregen uit de VA mini vitale status dataset voor tijd tot overlijden modellen.

2.2 Statistische methoden

Basislijnkenmerken werden gestratificeerd volgens ACEI- of ARB-gebruik. Kenmerken werden gerapporteerd als gemiddelde ± standaarddeviatie (SD) voor continue variabelen of verhoudingen N (procent) voor categorische variabelen. De twee groepen werden vergeleken met behulp van een at-test of een chi-kwadraattest, afhankelijk van het type variabele en de verdeling.

Een logistisch regressiemodel werd gebruikt om de relatie tussen ACEI of ARB, alleen ACEI en alleen ARB versus geen ACEI/ARB-gebruik te onderzoeken met als uitkomsten mechanische beademing, ziekenhuisopname, opname op de intensive care (IC), acuut respiratoir falen, acuut myocardinfarct (MD), acuut nierletsel (AKD), longontsteking, sepsis en overlijden binnen 60 dagen na de COVID-19-positieve casusdatum (alleen ACI en alleen ARB-analyses hebben elk de 56 patiënten uitgesloten die beide medicijnen gebruikten ). Een Kaplan-Meier met log-rank-test en Cox-regressiemodel voor proportionele gevaren werd gebruikt om de relatie te onderzoeken tussen ACEI of ARB, alleen ACEI en alleen ARB versus geen ACE- of ARB-gebruik met als uitkomst de tijd tot overlijden. De follow-uptijd werd berekend vanaf de COVID-19-positieve casusdatum tot de datum van overlijden, verlies voor follow-up of de einddatum van de onderzoeksperiode van 30 november 2020. Proportionaliteitsaannames voor de Cox proportionele gevaren regressie werd gecontroleerd met behulp van Kaplan-Meier-overlevingscurven (aanvullende figuur 1) en negatieve log-log plots. Voor zowel de logistische als de Cox proportionele risicoregressie is een niet-aangepast model gecreëerd, evenals een aangepast model dat de covariaten van de week en het VA-station van de COVID-19 casusdatum, leeftijd, geslacht, ras, etniciteit, rookstatus, comorbide MI, congestief hartfalen (CHF), perifere arteriële ziekte (PAD), cardiovasculaire ziekte, cerebrovasculaire ziekte, chronische obstructieve longziekte (COPD), AKI, CKD, leverziekte, diabetes, hypertensie, kanker , AIDS en Charlson Comorbidity Index (CCD) [31]. Bijkomende factoren waren onder meer BMI op de casusdatum; medicijnen die binnen 2 jaar voorafgaand aan de casusdatum zijn voorgeschreven, waaronder metformine, calciumkanaalblokkers (CCB), statines, bètablokkers; en ten slotte medicijnen die na de datum van de casus zijn voorgeschreven, waaronder azithromycine, remdesivir, hydroxychloroquine en dexamethason.

Om de mogelijkheid van bias en confounding door indicatie aan te pakken, werd een propensity score (PS)-analyse uitgevoerd. De voorwaardelijke kans op het nemen van een ACEI of ARB, alleen een ACEI of alleen een ARB werd geschat met behulp van een multivariate logistisch regressiemodel, dat alle variabelen omvatte die werden gebruikt voor modelaanpassing zoals eerder vermeld, en er werd een PS berekend. De PS-analyse omvatte drie modellen: de eerste waarbij veteranen werden gematcht {{0}}aan-1 op hun geschatte PS, de tweede waarbij de PS werd opgenomen als een variabele in modelaanpassing, en de derde methode van overlap PS-weging waarbij elke veteraan gelijk is aan de kans om in de tegenovergestelde blootstellingsgroep te zitten [32,33]. Veteranen werden gematcht met behulp van een één-op-één hebzuchtige matching-methode met een schuifmaatbreedte van 0.2 SD's zonder vervanging. Onder het PS-gematchte cohort werden voor elke variabele gestandaardiseerde verschillen voor de gematchte ACEI- of ARB-gebruiks- en niet-gebruiksgroepen berekend om het succes van de matching te vergelijken. We beschouwden een gestandaardiseerd verschil van meer dan 0,2 als statistisch significant. Drie verschillende logistische regressiemodellen en Cox proportionele gevarenregressiemodellen werden vervolgens herhaald in het PS-gematchte cohort, met de PS als een aanpassingsvariabele, en gewogen door de overlap PS.

Er werd ook een subgroepanalyse uitgevoerd waarin veteranen werden verdeeld in groepen op basis van het al dan niet hebben van comorbide hypertensie. Van de hypertensieve groep werd een derde subgroep gecreëerd voor mensen met hypertensie maar zonder diabetes, CKD of congestief hartfalen. Van deze drie subgroepen werd een overlappend PS-gewogen logistisch regressiemodel uitgevoerd waarin de odds van de verschillende uitkomsten binnen 60 dagen na de casusdatum werden vergeleken, waarbij ACEI- of ARB-gebruik werd vergeleken met geen ACEI/ARB-gebruik. Effectmodificatie van hypertensie op de associatie van ACEI- of ARB-gebruik met de kans op een gebeurtenis werd onderzocht in subgroepanalyse en met behulp van een Wald's-test voor interactie.

Er werd ook een aanvullende subgroepanalyse uitgevoerd waarin zwarte versus niet-zwarte veteranen werden vergeleken. Het overlappende PS-gewogen logistische regressiemodel werd herhaald onder deze twee subgroepen. Effectmodificatie van ras op de relatie van ACEI- of ARB-gebruik met de kans op een evenement werd onderzocht met behulp van Wald's test voor interactie. Informatie over BMI ontbrak bij ongeveer 3 procent van de veteranen en werd door middel van imputatie afgehandeld. De informatie voor alle andere variabelen was volledig. Alle analyses zijn uitgevoerd met SAS Enterprise Guide, versie 7.1 (SAS Institute Inc., Cary, NC).

3. Resultaten

3.1 Demografie en comorbiditeiten

Van de 27.556 COVID-19-positieve veteranen was de gemiddelde ± SD-leeftijd van alle veteranen 63 ± 16 jaar, 12 procent was vrouw, 62 procent was blank, 26 procent zwart en 10 procent Spaans. Van alle COVID-19-positieve veteranen waren de comorbiditeiten met de hoogste prevalentie hypertensie (62 procent), diabetes (37 procent) en hart- en vaatziekten (33 procent). Van de 20.349 veteranen zonder ACEI- of ARB-recept was de gemiddelde ± SD-leeftijd 61 ± 18 jaar, 14 procent was vrouw, 61 procent was blank, 25 procent was zwart en 10 procent Spaans, 51 procent hypertensief, 28 procent diabetes, en 28 procent had hart- en vaatziekten. Vergeleken met veteranen zonder ACEI/ARB waren degenen met een ACEI/ARB ouder, minder vaak vrouwelijk of Spaans, vaker blank of zwart, en hadden meer kans op bijna alle comorbiditeiten met uitzondering van aids (tabel 1 ). Basislijnkenmerken in het één-op-één PS-gematchte cohort zijn samengevat in aanvullende tabel 1.

3.2 Kans op resultaten 60 dagen na COVID-19-Positieve casusdatum voor ACEI/ARBUse versus niet-gebruik

In het niet-gecorrigeerde logistische regressiemodel hadden veteranen met ACE- of ARB-gebruik een grotere kans op een gebeurtenis voor mechanische beademing, ziekenhuisopname, acuut respiratoir falen, acuut MI, AKI, pneumonie, sepsis en overlijden binnen 60 dagen na positief testen op COVID-19(Tabel 2). Associaties werden echter afgezwakt tot nul voor alle uitkomsten, met uitzondering van overlijden in modellen die rekening houden met covariaten (aangepast, PS aangepast, PS gematcht en overlap PS gewogen). Het overlappende PS-model toonde aan dat ACEI of ARBuse 13 procent lagere kans op overlijden had binnen 60 dagen na COVID-19 casusdatum (OR [95 procent BI 0,87,{{19} }.79-0.97],p=0.0131). In het PS-aangepast, PS-gematcht en het overlappende PS-gewogen model, werd ACEI- of ARB-gebruik ook geassocieerd met een lagere kans om op de ICU te liggen binnen 60 dagen na de casusdatum van COVID-19 (OF [95 procent CI 0,77,0.61-0,98,p=0,0309] voor het overlappende PS-gewogen model).

Bij het vergelijken van alleen ACEI versus geen ACEI-gebruik, was er in het overlappende PS-gewogen model een significant hogere kans op een septische gebeurtenis 60 dagen na de COVID-19-positieve casusdatum voor ACEI-gebruikers (OR [95 procent CI 1,22 , 1.02-1.46], p=0.0283) en de resultaten waren nul voor alle andere uitkomsten (Tabel 3).

Bij het vergelijken van alleen ARB versus geen ARB-gebruik, in het overlappende PS-model, toonden de resultaten een lagere kans op ICU-gebeurtenis of overlijden binnen 60 dagen na de COVID-19-gevaldatum voor ARB-gebruikers versus niet-gebruikers (OF [95 procent CI 0.64, 0.44-0.92],p=0.0153 en 0.78,0.{{ 14}}.91,p=0.0022 voor respectievelijk ICU-event en overlijden). ICU was ook significant in de PS één-op-één-gematchte analyse (Tabel 4).

Van de 27.556 COVID-19-positieve veteranen, 17.188 (62 procent werd gediagnosticeerd met hypertensie, waarvan 10,335 (60 procent) geen ACEI- of ARB-recept had en 6853 (40 procent) had binnen 6 maanden voorafgaand aan de datum van de casus wel een ACEI- of ARB-recept gekregen. Daarom werd een subgroepanalyse uitgevoerd waarin het gebruik van ACEI of ARB werd vergeleken met niet-gebruik onder degenen met comorbide hypertensie en degenen die zonder hypertensie (aanvullende tabel 2). Van de hypertensieve groep werd een extra subgroep geanalyseerd waarbij werd gekeken naar degenen die hypertensief waren zonder diabetes, hartfalen of CKD. Het overlap PS-gewogen logistische regressiemodel toonde aan dat hypertensieve veteranen met ACEI of ARB een lagere kans hadden op een IC-bezoek of overlijden binnen 60 dagen na hun casusdatum (OR [95 procent CI0.70.0.55-0.89],p=0.0041, en 0,82,0.74-0,92,p=0,0005 voor respectievelijk ICU en overlijden) (aanvullende tabel 2). Daarentegen hadden niet-hypertensieve veteranen met ACEI of ARBuse grotere kans op een ziekenhuisopname, IC-bezoek, acuut respiratoir falen, AKI, longontsteking, sepsis of overlijden 60 dagen na hun COVID-19-positieve casusdatum. Voor degenen die ACEI- of ARB-medicatie gebruikten met hypertensie maar zonder diabetes of hartfalen, waren de resultaten voor geen enkele uitkomst significant. Wald's tests voor interactie tussen de blootstellingsgroepen en hypertensie waren significant voor de uitkomsten van ziekenhuisopname, IC-bezoek, acuut respiratoir falen, AKI, longontsteking, sepsis en overlijden binnen 60 dagen, wat aangeeft dat de effecten van ACEI- of ARB-gebruik op de kans hierop uitkomsten variëren tussen die met hypertensie versus die zonder (aanvullende tabel 2).

Er werd een aanvullende subgroepanalyse uitgevoerd waarin het gebruik van ACEI of ARB onder zwarte en niet-zwarte veteranen werd vergeleken. Onder niet-zwarte veteranen vertoonde het overlappende PS-gewogen logistische regressiemodel een lagere kans op overlijden binnen 60 dagen na de COVID-19-positieve casusdatum (OR [95 procent CI 0.82 ,0.72-0.92],p=0.0012) (aanvullende tabel 3). Voor zwarte veteranen waren alle verenigingen nul. A Wald's tests voor interactie tussen ACEI- of ARB-gebruik en zwarte versus niet-zwarte groepen waren significant voor overlijden binnen 60 dagen na de positieve casusdatum (p =0.0276) (aanvullende tabel 3).

3.3 Sterfterisico post-COVID-19-positieve casusdatum voor gebruik van ACEl of ARB versus niet-gebruik

Kaplan-Meier (aanvullende figuur 1) en log-rank-analyse met behulp van de overlappende PS-gewichten toonden een significant verschil tussen blootstellingsgroepen (p =0.{{10}}027 ). In Cox-modellen met proportionele risico's die de tijd tot overlijden onderzoeken, liet het niet-gecorrigeerde model een nulverband zien tussen het gebruik van ACEI/ARB en het risico op sterfte door alle oorzaken, dat consistent bleef na correctie voor covariaten. Na één-op-één PS-matching hadden degenen met ACEI- of ARB-gebruik een lager risico op sterfte na de diagnose COVID-19 (HR [95 procent CI {{20}}.82({{ 28}}.74-0,91],p=0.0002), die significant bleef na correctie voor de PS(HR[95 procent CI0.87,0.79-0.96],p=0.0075) en na overlap PS-weging (HR [95 procent CI 0.87, 0.{{29} }.96],p=0.0051). Bij het vergelijken van de tijd tot overlijden onder ACEI-gebruikers versus niet-gebruikers, werd alleen een significante vermindering van het sterfterisico gezien in het PS één-op-één gematcht model (HR [ 95 procent BI 0,83,0.73-0,94],p=00,0031. Een significante afname van het sterfterisico werd gezien bij ARB-gebruikers versus niet-gebruikers in het aangepaste model, de PS one- op één gematcht model, het model met covariabele aanpassing voor de PS, en ook in het overlappende PS-gewogen model (HR [95 procent CI 0,78,0.68-0.91],p=0.001 )(Tabel5).

4. Discussie

Ondanks talrijke recente retrospectieve onderzoeken die het verband tussen ACEI/ARB-therapie en de uitkomsten van patiënten met een SARS-CoV2-infectie [1,20,34-39] onderzochten, is het gebruik van deze farmacologische middelen bij patiënten met een risico op SARS-CoV{ {6}} complicaties blijven controversieel. Uit ons onderzoek onder 27.556 veteranen bleek dat ACEI/ARB-therapie niet geassocieerd was met een grotere kans op de meeste nadelige uitkomsten bij patiënten met COVID-19; in feite liet ons PS-gematchte model een verminderd risico op sterfte zien bij gebruik van ACEI/ARB. Het gebruik van een ACEI was echter geassocieerd met een verhoogde kans op sepsis bij COVID-19-patiënten.

Onze bevindingen komen overeen met eerdere rapporten, waarin ook werd gewezen op het verminderde risico op complicaties en mortaliteit bij patiënten met COVID-19 die worden behandeld met ACEI/ARB [20-23,40-43]. Een multicenter onderzoek bij 1128 volwassen patiënten met hypertensie bij wie COVID 19 werd gediagnosticeerd, wees uit dat het gebruik van ACEI's/ARB's gepaard gaat met een lager risico op mortaliteit door alle oorzaken in vergelijking met niet-gebruikers [20]. Sommige meta-analyses hebben aangetoond dat het gebruik van ACEI/ARB gepaard gaat met een verminderde ernst van de ziekte en sterfte van COVID-19 [21-23, 40]. Een meta-analyse met willekeurige effecten van 26 onderzoeken met 8104 ACEI/ARB-gebruikers en 8203 patiënten die geen ACEI's/ARB's gebruikten, toonde bijvoorbeeld aan dat behandeling met ACEI/ARB gepaard ging met een significant lager risico op mortaliteit bij hypertensieve COVID.{{18 }} patiënten [41].

Hoewel de bovenstaande onderzoeken een afname van de mortaliteit bij COVID-19-patiënten met ACEI/ARB-gebruik aantoonden, vonden andere onderzoeken geen verband tussen deze variabelen [35,37,44,45]. Khera et al toonden aan dat het gebruik van ACEI/ARB niet geassocieerd was met een verhoogd risico op ziekenhuisopname of klinische mortaliteit in een PS-gematchte poliklinische cohort van 2263 patiënten met een voorgeschiedenis van hypertensie en een positieve SARS-CoV-2-test, en een intramuraal cohort van 7933 in het ziekenhuis opgenomen COVID-19-patiënten [44]. Bovendien suggereerde een single-center case study van 1178 COVID-19 gehospitaliseerde patiënten in Wuhan, China, dat het gebruik van ACEI/ARB bij 115 van de 362 patiënten met hypertensie niet geassocieerd was met de ernst of mortaliteit van COVID-19 [37]. De discrepantie tussen onze bevindingen en deze rapporten kan te wijten zijn aan hun relatief kleine steekproefomvang en het kleine aantal patiënten dat ACEI's/ARB's gebruikt. Ons grote studiecohort van veteranen omvatte ~60 procent patiënten met hypertensie en 26 procent ACEI/ARB-gebruikers. Deze studie toonde in het PS-gewogen logistische regressiemodel aan dat het gebruik van ACEI/ARB de kans op een ICU-event en mortaliteit verminderde.

Ons studiecohort bestond uit 26 procent zwarte patiënten met een hogere incidentie van COVID-19 en een gerelateerd sterftecijfer in vergelijking met andere etnische groepen [46,47]. We ontdekten dat het gebruik van ACEI/ARB het sterftecijfer verlaagde bij niet-zwarte veteranen met COVID-19, maar niet bij hun zwarte tegenhangers. Zwarten lopen een verhoogd risico op hypertensie, hart- en vaatziekten, diabetes en nieraandoeningen en verschillen in reacties op therapie[48-57]. De hogere ernst van comorbiditeiten en de verminderde respons op ACEI's/ARB's in deze populatie kunnen de verschillen in mortaliteitsrisico met ACEI/ARBuse tussen zwarte en niet-zwarte patiënten verklaren. Toekomstig onderzoek zal echter nodig zijn om deze bevindingen verder te onderzoeken.

De gemiddelde leeftijd van SARS-CoV-2-positieve ACEI/ARB-gebruikers in ons onderzoek was 68 jaar. Veel van deze patiënten hadden andere comorbiditeiten zoals hypertensie (62 procent), diabetes (37 procent), hart- en vaatziekten (33 procent) en chronische long- (16 procent) en nierziekten (15 procent), waarvan is aangetoond dat ze verhoogt het risico op COVID-19-gerelateerde complicaties en mortaliteit [46,58-63]. Ons onderzoek toont echter aan dat het gebruik van ACEI/ARB bij COVID-19-patiënten geen nadelige invloed heeft op de uitkomst van de ziekte en in feite kan bijdragen aan een verminderde COVID-19-gerelateerde mortaliteit bij niet-zwarten. Deze bevindingen kunnen belangrijke directe implicaties hebben voor oudere patiënten en mensen met chronische comorbiditeiten in de algemene Amerikaanse bevolking.

Een interessante observatie van ons onderzoek was dat ACEIuse werd geassocieerd met een verhoogde kans op sepsis bij COVID-19-patiënten. Deze bevindingen waren in overeenstemming met een recente studie van 2700 patiënten die tussen januari 2008 en december 2015 op de intensive care waren opgenomen in Zweden, waarin een verband werd gevonden tussen ACEI/ARBuse en sepsis [64]. We hebben geen verband gevonden tussen alleen ARB-gebruik en sepsis. Eerdere studies bij COPD- en hypertensieve patiënten toonden aan dat ACEI-gebruikers een hoger risico op sepsis hadden dan ARB-gebruikers [65,66]. Aangezien is aangetoond dat ARB's de ontsteking verbeteren, kunnen ze daarom het risico op sepsis verminderen [67-70]. In tegenstelling tot ACEI's spelen ARB's een dubbele rol bij het reguleren van ontstekingen (Fig.2); ARB's remmen de vasoconstrictie en pro-inflammatoire effecten van angiotensine II door AT, receptoractivering te blokkeren, en aan de andere kant mediëren ze vasodilatatie en anti-inflammatoire effecten door activering van de AT, receptoren en Mas-receptoren [25,71, 72] . In het laatste scenario veroorzaken ARB's een terugkoppelingstoename in angiotensine II dat ofwel direct aan AT-receptoren kan binden of door ACE2 kan worden omgezet in angiotensine (1-7) dat kan binden aan de Mas-receptor en vasodilatatie en anti- ontstekingseffecten [25,71, 72]. Verdere studies zijn nodig om de onderliggende mechanismen voor deze bevindingen te bevestigen en te onderzoeken.

ACEI's/ARB's worden veel gebruikt bij de behandeling van hypertensie, hart- en vaatziekten en diabetische nefropathie. Op basis van eerdere onderzoeken die opregulatie van ACE2 in de vasculatuur van knaagdieren hebben aangetoond door behandeling met supra-farmacologische doses van ACEI's/ARB's [3-8], werd gepostuleerd dat het gebruik van ACEI/ARB het risico op COVID kan verhogen{{3 }} ernst bij patiënten. In enkele recentere onderzoeken in menselijke en diermodellen werd echter geen ACE2-upregulatie met ACEI/ARB's gevonden[13-15]. Ramchand et al., terwijl ze de rol van circulerende ACE2-niveaus en belangrijke ongunstige cardiovasculaire gebeurtenissen bij patiënten met coronaire hartziekte onderzochten, vonden dat het gebruik van ACEI/ARB de circulerende ACE2-niveaus niet verhoogde [13]. Burrell et al. onderzochten ACE2-expressie na MI bij ratten en toonden aan dat een ACEI'ramipril' geen effect had op cardiale ACE2-mRNA-expressie [14]. Een recente studie in een muismodel toonde aan dat de ACEI 'captopril en de ARB' telmisartan ACE2 niet verhogen in long- of nierepitheel die doelwitplaatsen zijn voor SARS-CoV-2-infectie [15]. Deze onderzoeken ondersteunen onze bevindingen dat het gebruik van ACEI/ARB's het risico op nadelige uitkomsten niet verhoogt. Bovendien suggereerde een recente studie in experimentele modellen van acuut longletsel, waaronder een model van SARS-CoV-2-infectie, dat ARB's COVID-19-complicaties kunnen verminderen door Ang II-gemedieerd acuut longletsel te verminderen via blokkering. AT1R [73]. Dit zijn enkele potentiële mechanismen die ten grondslag kunnen liggen aan het verminderde COVID-19-sterftecijfer dat we in onze analyses hebben waargenomen bij ACEI/ARB-gebruikers. Bovendien kunnen statines, met hun cholesterolverlagende effecten, ontstekingsremmende, immunomodulerende en antivirale eigenschappen op zichzelf of in combinatie met ACEI/ARB de COVID-19 mortaliteit [74-77] moduleren.

De sterke punten van deze studie zijn de grote steekproefomvang, het gebruik van VA Observational Medical Outcomes Partnership-gegevens en robuuste bevindingen over meerdere statistische modellen. Eerdere onderzoeken naar de associatie van ACEI/ARB-gebruik met COVID-19resultaten werden beperkt door een aanzienlijk kleinere cohortgrootte. Deze studie had een grote steekproefomvang van 27.556 patiënten en omvatte uitgebreide correctie voor verstorende factoren. De VA-patiëntenpopulatie, die een aanzienlijk deel van oudere patiënten met meerdere comorbiditeiten omvat, is ook geschikt om de impact van ACEI/ARB in de meest kwetsbare hoogrisicogroepen voor COVID te onderzoeken-19. De auteurs willen echter ook wijzen op een aantal beperkingen van deze studie. Ondanks uitgebreide correctie voor variabelen in deze observationele cohortstudie, kunnen we resterende confounding niet uitsluiten en ook geen causale conclusies trekken. We konden niet corrigeren voor andere mogelijke confounders, waaronder markers van COVID-19 ziekte-ernst zoals inflammatoire cytokines. Onze bron voor blootstellings- en uitkomstgegevens waren administratieve elektronische medische dossiers, en er blijft een mogelijke verkeerde classificatie van blootstelling of uitkomst. Ten slotte zijn onze resultaten mogelijk niet generaliseerbaar naar de algemene populatie, aangezien ons cohort bestond uit VA-patiënten die voornamelijk oudere mannen zijn.

conclusie 5

Onze studie suggereert verder dat ACEI's en ARB's krachtige dubbele effecten hebben, niet alleen bij de preventie en behandeling van hart- en vaatziekten, maar ook als ontstekingsremmende en immunomodulerende middelen [78]. Onze bevindingen zijn in overeenstemming met de aanbevelingen van meerdere beroepsverenigingen en de NIH COVID-19-behandelingsrichtlijnen die de voortzetting van ACEI en ARB's ondersteunen bij patiënten die momenteel dergelijke middelen krijgen voorgeschreven, aangezien patiënten met hart- en vaatziekten een verhoogd risico lopen van ernstige COVID-19 [79]. Klinische proeven zullen ook belangrijk zijn bij het onderzoeken van de impact van ACEI/ARB-gebruik op klinische resultaten bij COVID-patiënten. Het effect van de novo ACEI/ARB-gebruik bij COVID-19-patiënten verdient ook nader onderzoek.

Referenties

1. Nicola M, Alsaf Z, Sohrabi C, Kerwan A, Al-Jabir A, Iosifdis C et al. De sociaaleconomische gevolgen van het coronavirus en
2.COVID-19 Pandemie: een recensie. Int J Surg. 2020;78:185-193.Guo J, Huang Z, Lin L, Lv J. Coronavirusziekte 2019 (COVID-19) en hart- en vaatziekten: een standpunt over de potentiële invloed van angiotensine-converterende enzymremmers/angiotensinereceptor Blokkers bij aanvang en ernst van ernstig acuut ademhalingssyndroom Coronavirus 2-infectie. J Am Hart Assoc. 2020;9:e016219.
3. Ishiyama Y, Gallagher PE, Averill DB, Tallant EA, Brosnihan KB, Ferrario CM. Opregulatie van angiotensine-converterend enzym 2 na een myocardinfarct door blokkering van angiotensine II-receptoren. Hypertensie. 2004;43:970-6.
4. Soler MJ, Ye M, Wysocki J, William J, Lloveras J, Batlle D. Lokalisatie van ACE2 in het niervaatstelsel: amplificatie door angiotensine II type 1-receptorblokkade met behulp van telmisartan. Am J Physiol Renal Physiol. 2009;296:F398-405.
5. Ferrario CM, Jessup J, Chappell MC, Averill DB, Brosnihan KB, Tallant EA, et al. Effect van remming van angiotensine-converterend enzym en angiotensine II-receptorblokkers op cardiaal angiotensine-converterend enzym 2. Circulatie. 2005;111:2605-10.
6. Ferrario CM, Ahmad S, Groban L. Mechanismen waarmee angiotensine-receptorblokkers de ACE2-niveaus verhogen. Nat Rev Cardiol. 2020;17:378.
7. Patel VB, Clarke N, Wang Z, Fan D, Parajuli N, Basu R, et al. Door angiotensine II geïnduceerde proteolytische splitsing van myocardiaal ACE2 wordt gemedieerd door TACE/ADAM-17: een positief feedbackmechanisme in het RAS. J Mol Cell Cardiol. 2014; 66: 167-76.
8. Huang ML, Li X, Meng Y, Xiao B, Ma Q, Ying SS, et al. Opregulatie van angiotensine-converting enzyme (ACE) 2 bij leverfibrose door ACE-remmers. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2010;37:e1-6.
9. Pinto BGG, Oliveira AER, Singh Y, Jimenez L, Goncalves ANA, Ogava RLT, et al. ACE2-expressie is verhoogd in de longen van patiënten met comorbiditeiten geassocieerd met ernstige COVID-19. J Infecteren Dis. 2020;222:556-63.
10. Hofmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S, et al. SARS-CoV-2 celinvoer is afhankelijk van ACE2 en TMPRSS2 en wordt geblokkeerd door een klinisch bewezen proteaseremmer. Cel. 2020;181:271-280.e278.