Antiangiogene therapie bij diabetische nefropathie: een tweesnijdend zwaard (recensie)

edmund.chen@wecistanche.com

Abstract. Diabetes en de bijbehorende complicaties worden een ernstige wereldwijde bedreiging en een toenemende last voor de menselijke gezondheid en de gezondheidszorgstelsels. Diabetische nefropathie (DN) is de primaire oorzaak van eindstadiumnierziekte. Het is algemeen bekend dat abnormale angiogenese betrokken is bij de morfologie en pathofysiologie van DN. Factoren die angiogenese bevorderen of remmen, spelen een belangrijke rol bij DN. In de huidige review worden de huidige problemen in verband met vasculaire aandoeningen bij DN belicht en worden de uitdagingen bij de ontwikkeling van behandelingen besproken.

trefwoorden:abnormale angiogenese, bevordert angiogenese, remt angiogenese, anti-angiogene therapie, nierziekte;

InvoeringDiabetische nefropathie (DN) wordt klinisch gedefinieerd als microalbuminurie met of zonder andere microvasculaire laesies of angiopathieën, gevolgd door een geleidelijke toename van de mate van proteïnurie en een afname van de glomerulaire filtratiesnelheid bij een patiënt met langdurige diabetes (1 ). DN is de primaire oorzaak van chronischenierziekte(CKD) die resulteert in progressievenierhypofunctie, waarbij ~50 procent van de patiënten evolueerde naar nierziekte in het eindstadium (ESRD) in de VS (2,3). Studies naar DN geven aan dat 20-30 procent van de patiënten met diabetes type I en II zal evolueren naar CKD en uiteindelijk kan evolueren naar ESRD (4,5). De structurele schade aan de glomerulaire filtratiebarrière, evenals proteïnurie, is het belangrijkste kenmerk van DN, naast ultrastructurele veranderingen, verdikking van het glomerulaire basaalmembraan, mesangiale matrixexpansie, nodulaire glomerulosclerose, arteriolaire hyalinose, versmelting van het voetproces van podocyten en loslating (6). Het optreden van deze verwondingen is te wijten aan de onbalans tussen de destructieve factoren (zoals geavanceerde glycatie-eindproducten, vrije radicalen, immuunagentia en pro-inflammatoire en pro-fibrotische moleculen) en beschermende factoren (zoals anti-inflammatoire middelen, anti- ‑ROS-moleculen en anti‑fibrotische moleculen) in denier(7‑11).

CISTANCHE ZAL NIER/NIIERZIEKTE VERBETEREN

Hoewel glomerulaire mesangiale cellen en podocyten worden beschouwd als de primaire mediatoren van DN, speelt de schade aan het microvasculaire systeem veroorzaakt door diabetes ook een sleutelrol in de pathogenese. Net als bij diabetische retinopathie toonde biopsie bij patiënten met type 1-diabetes verhoogde glomerulaire capillaire dichtheid en een verhoogd aantal glomerulaire efferente arteriolen veroorzaakt door glomerulaire neovascularisatie (12,13). Bovendien neemt de glomerulaire expressie van vasculaire groeifactoren, waaronder angiogenine en vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) toe (12,14,15), wat DN kan veroorzaken door vasculaire lekkage te bevorderen en de transendotheliale elektrische weerstand te verminderen (14,16).

Momenteel is de behandeling van DN voornamelijk gericht op het reguleren van de bloedglucosespiegels en het verlagen van de bloeddruk met behulp van specifieke soorten bloeddrukmedicatie die het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) blokkeren. Het is aangetoond dat RAAS-remmers nierbescherming vertonen bij patiënten met DN, maar het is niet altijd zeker of hun werkzaamheid voldoende is. Evenzo heeft strikte bloedglucosecontrole in grote klinische onderzoeken geleid tot inconsistente voordelen voor patiënten met:nierziekte. Daarom zijn, zodra duidelijk DN optreedt, naast het gebruik van RAAS-remmers om de bloeddruk en bloedglucose onder controle te houden, ook specifieke therapieën voor de onderliggende mechanismen vereist om te voorkomen dat DN zich tot ESRD ontwikkelt. In verschillende dierproeven is aangetoond dat angiogenese een potentieel doelwit is voor de vroege behandeling van DN. VEGF is de primaire mediator van abnormale diabetische glomerulaire angiogenese. Hoewel de gunstige effecten van anti-VEGF-antilichamen zijn bevestigd in dierexperimenten met diabetes, heeft recent fundamenteel en klinisch bewijs gesuggereerd dat het blokkeren van VEGF-signalering kan leiden tot proteïnurie enniertrombotische microangiopathie (17), wat het belang aangeeft van de normale niveaus van VEGF in denier. Daarom zou anti-angiogene behandeling van DN de overmatige angiogene respons van de glomeruli moeten elimineren zonder endotheliale schade te versnellen. Sommige endogene anti-angiogene factoren, zoals tumorkleuring en endostatine, remmen de overmatige activering van endotheelcellen, maar blokkeren niet specifiek de signaaltransductie van VEGF. Bovendien verbetert de nieuwe van endotheel afgeleide anti-angiogene factor vasohibine-1 (VASH1) de stresstolerantie en de overleving van endotheelcellen en remt het overmatige angiogenese. Van deze anti-angiogene factoren is aangetoond dat ze proteïnurie en glomerulaire veranderingen in diabetische muismodellen remmen (18). Daarom kunnen anti-angiogene behandelingen met veelbelovende kandidaat-geneesmiddelen de nierprognose van patiënten met vroege DN verbeteren. In de huidige review worden de vorming en mogelijke oorzaken van abnormale angiogenese in DN samengevat en worden geïntegreerde gerelateerde behandelingsopties besproken, met als doel potentiële nieuwe wegen voor toekomstig onderzoek en klinische behandeling te benadrukken.

Abnormale angiogenese in DNAngiogenese verwijst naar het fysiologische en pathologische proces van neovascularisatie op basis van reeds aanwezige bloedvaten. Het wordt geassocieerd met embryogenese, wondgenezing, tumorgroei en metastase, atherosclerose en menselijke ontstekingsziekten (19). Abnormale angiogenese wordt altijd geassocieerd met de morfologie en pathofysiologie van DN. Aanvankelijk werd gemeld dat de vorming van nieuwe bloedvaten in de glomeruli van patiënten met type I en II diabetes abnormale angiogenese vertegenwoordigde (12,20,21), en abnormale bloedvaten werden ontdekt in het glomerulaire tuftgebied, de glomerulaire vasculaire pool , en het kapsel van Bowman (21,22). Een groot aantal proangiogene en anti-angiogene factoren zijn betrokken bij de regulatie van angiogenese, waaronder VEGF, angiopoëtines, fibroblast groeifactoren (FGF's), transformerende groeifactor-1 (TGF-1 ) en ephrine, onder andere.

CISTANCHE ZAL NIER-/NIERSTORING VERBETEREN

Proangiogene factoren VEGF's. Zoals wordt weergegeven in tabel I, is VEGF of VEGF-A een kritische inductor van angiogenese, en de expressie ervan in de glomerulus is betrokken bij de pathogenese van DN. Er is gesuggereerd dat het door zuurstof gereguleerde eiwit 150 kDa (ORP150) betrokken kan zijn bij de ontwikkeling van proteïnurie door de VEGF-secretie in DN te reguleren, aangezien de ORP150-expressie wordt opgereguleerd bij patiënten met DN (23). Blokkade van VEGF-signalering met de pan-VEGF-receptortyrosinekinaseremmer, SU5416, verbeterde diabetische (type II) albuminurie in een muismodel (24). Toediening van neutraliserende anti-VEGF-antilichamen bij dieren met diabetes type I en II verminderde proteïnurie en glomerulaire hypertrofie (16,25,26). Behandeling met resveratrol, een polyfenol met anti-angiogene activiteit, verminderde de toename in glomerulaire diameter, mesangiumaccumulatie, glomerulaire basaalmembraandikte en nierfibrose in een DN-rattenmodel, door de expressie van pro-angiogene factoren, zoals VEGF (27). Chemerine is een vetcelfactor die een rol speelt bij het reguleren van ontstekingen. Een eerdere studie meldde dat de expressie van chemerine en VEGF geassocieerd was met ontstekingsfactoren ennierfunctiein een DN-ratmodel (28). Intravitreale injecties van VEGF-remmers kunnen leiden tot een chronische achteruitgang vannierfunctie(29). Bovendien kan de activering van door protease geactiveerde receptor 2 (PAR2) diabetici in het algemeen verergerennierziekte, maar PAR2 kan beschermen tegen door VEGF-remmers geïnduceerdenierschade (30).

Het VEGF-A-gen produceert vijf nauw verwante subtypes via alternatieve splicing, en de meest overvloedig tot expressie gebrachte soort is VEGF-A165, dat codeert voor een glycoproteïne met 20 procent homologie met de A- en B-ketens van de van bloedplaatjes afgeleide groeifactor (PDGF) (31 ). De renale VEGF-A-genexpressie is verhoogd in de vroege stadia en blijft hoog in de latere stadia van diabetes bij ratten (32). Er zijn controversiële resultaten met betrekking tot de expressie van VEGF-A in glomeruli van DN. Immunohistochemische analyse van nierbiopten toonde aan dat VEGF-A-expressie in de glomeruli was verhoogd in de vroege stadia van DN (33). De expressie van VEGF-A-mRNA in de glomeruli van patiënten met DN was echter verminderd door oligonucleotide-microarray-analyse (34). De toename van VEGF-A-expressie in het serum van patiënten met diabetes type II is geassocieerd met bloedglucoseregulatie, hoge niveaus van het gevoelige C-reactieve proteïne en proteïnurie, wat suggereert dat VEGF-A een biomarker is van diabetische ontsteking en nefropathie ( 35). Serum VEGF-A-spiegels zijn significant gecorreleerd met hypoxie-induceerbare factor-1 (HIF-1) en insuline-achtige groeifactor-1 (IGF-1), waarvan wordt verondersteld dat deze geassocieerd is met de pathogenese van DN (36). Podocyt-specifieke VEGF-A heterozygote deficiënte muizen vertoonden proteïnurie en glomerulaire endotheliale schade vergelijkbaar met pre-eclampsie, terwijl podocyt-specifieke VEGF-A165 tot overexpressie brengende muizen significante opvallende collapserende glomerulopathie vertoonden (37). VEGF‑A verlaagt de niveaus van remmende complementfactor H in denier,en deze bekende genetische verandering is een kenmerk van erfelijke trombotische microangiopathie, wat suggereert dat VEGF-A betrokken is bij de lokale regulatie van het complementsysteem (38). Onder controle van -1 antitrypsinepromotor, transgene konijnen die VEGF-A165 tot expressie brengen in denieren lever vertoonden ook progressieve proteïnurie en nierdisfunctie, vroege glomerulaire capillaire hyperplasie en podocythypertrofie, late glomerulaire sclerose en glomerulaire villuscollaps (39).

Eremina et al (40) ontdekten dat wanneer het VEGF-A-gen voorwaardelijk werd verwijderd uit de podocyten van volwassen muizen, een toename van proteïnurie, trombus en capillaire ringocclusie in haarvaten en zwelling van endotheelcellen werd waargenomen, wat vergelijkbaar is met renale trombotische microangiopathie (40). Aan de andere kant leidt overexpressie van VEGF-A in podocyten van volwassen transgene muizen tot proteïnurie, glomerulaire vergroting, glomerulaire basaalmembraanverdikking, mesangiale expansie en verdwijning van podocyten (41). Bovendien leidt overexpressie van mutant VEGF-A, dat selectief VEGFR-2 stimuleert, tot mesangiale matrixexpansie en endotheelcelproliferatie (42). In een casusgecontroleerde studie werd aangetoond dat serum VEGF-A meer de voorkeur had dan dat in plasma als marker die de diabetescontrole weerspiegelt bij patiënten met type II diabetes, aangezien een groot deel van VEGF-A afkomstig is van bloedplaatjes (35).Nierletselwerd gedeeltelijk voorkomen met behulp van DAVIT, een natuurlijk extract van Vaccinium myrtillus (bosbes) en Hippophae Rhamnoides (duindoorn), vanwege de wijziging van VEGF-A-splitsing in type II DN, met name met delphinidine (43).

VEGF is een heparinebindende groeifactor die specifiek is voor vasculaire endotheelcellen om angiogenese in vivo te bevorderen (44). VEGF‑A verhoogt de vasculaire permeabiliteit en monocytchemotaxis (45,46). VEGF‑A bindt aan de tyrosinekinasereceptor VEGFR‑1 (Flt‑1) en VEGFR‑2 (KDR/Flk‑1) en activeert ze (47). Het angiogene signaal komt voornamelijk van VEGF-A-binding aan VEGFR-2, terwijl VEGFR-1 kan worden gebruikt als een negatieve regulator van VEGF-A, tenminste onder bepaalde omstandigheden, zoals embryogenese (1). Bovendien remt de activering van VEGFR-2 de apoptose van endotheelcellen via een PI3K Akt-route (48). Het synergetische effect van hyperglykemie en verhoogde VEGF-A-spiegels bij diabetische glomerulopathie kan worden verklaard door de unieke hypothese van 'VEGF-endotheliaal stikstofmonoxide (NO) ontkoppeling' (49,50). VEGF-B wordt voornamelijk tot expressie gebracht in renale medullaire tubulaire cellen, maar niet in glomeruli, en zijn receptor, VEGFR-1, wordt tot expressie gebracht in endotheelcellen (51). Remming van VEGF-B kan histologische veranderingen en nierdisfunctie bij diabetische muizen voorkomen, en in het bijzonder de lipotoxiciteit van podocyten blokkeren en de insulineresistentie verbeteren (52).

CISTANCHE ZAL DE NIER/RENALE INFECTIE VERBETEREN

Angiopoëtinen (Angs). Angs zijn een familie van vasculaire groeifactoren die vasculaire hermodellering, rijping en stabiliteit reguleren. De Angs-familie omvat Ang1, Ang2 en Ang4 (humaan homoloog gen van muis Ang3), en ze interageren met tyrosinekinasereceptoren (Tie1 en Tie2). Ang‑Tie-signalering is betrokken bij verschillende processen van vasculaire ontwikkeling en hermodellering bij verschillende ziekten. Angiotensine-converting enzyme (ACE) reguleert ook de vasculaire reactiviteit door de productie van stikstofmonoxide (NO) te reguleren (53,54). Bij muizen met diabetes type 1 die door streptozotocine (STZ) worden geïnduceerd, omvat de verandering van het milieu van vasculaire groeifactoren een afname van de Ang1-spiegels, een toename van de VEGF-A-spiegels, een afname van de oplosbare VEGFR1-expressie en een toename van de fosforylering van VEGFR2 (55) . Deze verandering gaat gepaard met significante proteïnurie, renale hypertrofie, hyperfiltratie, ultrastructurele veranderingen van glomeruli en abnormale angiogenese (55). Podocyt-specifieke induceerbare depletie van Ang1 kan proteïnurie met 70 procent verminderen en de proliferatie van glomerulaire endotheelcellen veroorzaakt door diabetes voorkomen (55). Ang2-spiegels zijn significant verhoogd in STZ-geïnjecteerde rattenmodellen en bij diabetespatiënten (56). Kraakbeenoligomeermatrixeiwit (COMP)-Ang1, een synthetische oplosbare, stabiele en krachtige Ang1-variant, kan de Tie2-receptor en Akt fosforyleren en angiogenese in vitro en in vivo bevorderen (57). Lee et al (58) ontdekten dat afgifte van COMP-Ang1 in een type 2-diabetesmodel de mesangiale dilatatie, verdikking van het basaalmembraan en proteïnurie verminderde en hyperglykemie significant verbeterde (58). Ang1-herlevering verhoogde ser1177-fosforylering van endotheelstikstofmonoxidesynthase om NO-niveaus te handhaven, en dus de integriteit van haarvaten en endotheelcellen (59,60). De overexpressie van podocyt-specifiek Ang1 draagt ​​bij aan de stabiliteit van haarvaten, parallel aan de verminderde proliferatie van glomerulaire endotheelcellen in DN (55,61).

FGF's.Er werd gesuggereerd dat FGF‑1 in vivo een gunstige ontstekingsremmende en nierbeschermende werking heeft. Recombinant FGF1 remde significant de nierontsteking, glomerulaire en tubulaire schade en nierinsufficiëntie bij type I en II diabetische muizen (62). FGF1 kan de hyperglykemie corrigeren bij type II, maar niet bij type I diabetische muizen (62,63). De toediening van FGF21 kan lipidenaccumulatie in de nieren, oxidatieve stress, ontsteking en fibrose bij muizen voorkomen na behandeling met overmatige vetzuren of STZ (64). Het circulaire RNA, CIRC_0080425, verhoogde de expressie van FGF11 aanzienlijk, door competitieve binding met miR‑24‑3p, waardoor DN indirect werd bevorderd (65). FGF21 reguleert het EMT-proces dat wordt gemedieerd door TGF‑-MDM2/Smad2/3-signalering negatief door de Akt/MDM2/p53-signaleringsroute te activeren, om nierfibrose in DN te voorkomen (66). Omgekeerd zijn in DN de serum-FGF21-spiegels geassocieerd met de ernst van proteïnurie en het snelle verlies van glomerulaire filtratiesnelheid, wat een biomarker kan zijn voor een slechte prognose (67). Serum FGF21-spiegels zijn nauw geassocieerd met het optreden van nefropathie bij type II diabetespatiënten en is een onafhankelijke voorspeller van functioneel nierverlies (68). FGF21 wordt tot expressie gebracht in glomerulaire mesangiale cellen en in renale tubulaire epitheelcellen van diabetische muizen (69), en het blokkeren van de expressie van FGF21 kan fibrogenese in mesangiale cellen verergeren door hoge glucose (70).

Met diabetes geassocieerde factoren kunnen de plasma-FGF23-spiegels beïnvloeden, die geassocieerd zijn met de progressie van CKD (71). Hoge FGF23-spiegels lijken bij te dragen aan verhoogde cardiovasculaire en mortaliteitsrisico's bij type II diabetespatiënten, en dit risico is significant verhoogd bij DN (72). Daarom is het waarschijnlijker dat FGF / FGFR-signalering in DN fibrose induceert. Hun rol bij angiogenese is niet direct, maar wordt gemedieerd via regulatie van leden van de RTK-familie, zoals Eph-receptoren en PDGFR's (73). TGF-1 . In dierexperimenten kunnen TGF-1-neutraliserende antilichamen en TGF-1-signaaltransductieremmers DN-nierfibrose effectief verlichten (74). Een klinische studie van TGF-1-neutraliserende antilichamen kon echter geen voldoende effect aantonen opnierfunctiein DN (74).

Angiogenese-remmers Celsecretoire eiwitten. (i) Van pigmentepitheel afgeleide factor (PEDF).PEDF werd eerst gezuiverd uit de humane retinale pigmentepitheelcellen (75) en werd verder geïdentificeerd als een lid van de serineproteaseremmer (Serpin)-familie (76). Dawson et al (77) ontdekten dat PEDF de proliferatie van endotheelcellen op een dosisafhankelijke manier remde. Daarom wordt PEDF beschouwd als de meest krachtige endogene angiogeneseremmer. Vergelijking van het gehalte aan PEDF in het kamerwater van patiënten met proliferatieve diabetische retinopathie (PDR) en niet-PDR toonde aan dat de niveaus van PEDF in de eerstgenoemde significant afnamen, wat suggereerde dat PEDF de primaire remmer was van abnormale angiogenese in menselijke oogweefsels (78 ). Overexpressie van PEDF in transgene muizen kan retinale neovascularisatie effectief remmen (79). PEDF-expressie is verlaagd in DN (80,81), en toediening van recombinant PEDF-eiwit remt met succes retinale neovascularisatie in een rattenmodel van diabetes (82). Het potentiële mechanisme van PEDF kan in verband worden gebracht met blokkering van de Wnt-signaleringsroute (83), aangezien remming van de Wnt/-catenine-signaleringsroute retinale vasculaire lekkage kan verlichten en angiogenese bij diabetische ratten kan remmen (84). PEDF kan ook p38 MAPK-GSK3-catenine-signalering blokkeren (85,86) en aanzienlijk verminderde ATP-productie in overeenstemming met directe binding aan ATP-synthase op het celoppervlak om de anti-angiogene activiteit uit te oefenen (87). PEDF is in staat door VEGF geïnduceerde angiogenese te blokkeren via een ‑secretase‑afhankelijke route en door dissociatie van endotheliale tight junction en adherente junctie te voorkomen (88).

Kallikreïne-bindend eiwit (KBP/kallistatine).Kallikreïnebindend eiwit (KBP), ook wel SERPINA3K genoemd, werd in humaan plasma geïdentificeerd als een Serpin (89). KBP wordt voornamelijk gesynthetiseerd en uitgescheiden door de lever, en het kan binden aan kallikreïne in menselijke weefsels, waardoor het zijn functie remt (90). KBP oefent pleiotrope effecten uit op de ontspanning van bloedvaten en remt angiogenese en antioxidatieve stress (90,91). Verhoogde niveaus van circulerend KBP worden gevonden bij diabetespatiënten met microvasculaire complicaties (91), wat waarschijnlijk te wijten is aan KBP-binding aan LRP6, waardoor de proliferatie van endotheelcellen wordt geremd door de klassieke Wnt-signaleringsroute te antagoneren (92). In een zuurstofgeïnduceerde retinopathie (OIR)-model verzwakte KBP-overexpressie door hypoxie geïnduceerde retinale angiogenese en vasculaire permeabiliteit (93).

Trombospondine (TSP)-1. De TSP's zijn een familie van calciumbindende glycoproteïnen die worden uitgescheiden door de meeste celtypen en deelnemen aan tijdelijke of langere termijn interacties met andere extracellulaire matrixcomponenten, matricellulaire eiwitten genoemd. TSP-1 wordt voornamelijk uitgescheiden door bloedplaatjes, endotheelcellen en tumorcellen en is aanwezig in het plasma en de extracellulaire matrix. TSP‑1 wordt beschouwd als een regulator van angiogenese via interacties met v 3 integrine, MMP9, VEGF, FGF‑2, MMP‑2 en TIMP‑2 (94). Op het netvliesniveau ondersteunt TSP‑1 de celstructuur van het retinapigmentepitheel en remt het de adhesie van vasculaire endotheelcellen (95). Een in vivo onderzoek uitgevoerd op Akita/plus mannelijke muizen met een tekort aan TSP-1 verergerde de pathologische angiogenese van diabetische retinopathie (96).

TSP‑1 heeft specifieke celoppervlakreceptoren, waaronder CD36 en CD47 (97). Er werd aangetoond dat TSP-1/CD36-binding apoptose activeert door p38 en Jun N-terminale kinase te induceren, en vervolgens de celoppervlakte-expressie van Fas-L. Ligatie van Fas door Fas-L stimuleerde een caspase-cascade en uiteindelijk apoptotische celdood (98). TSP‑1/CD47 is een belangrijke factor die door MWCNT geïnduceerde microvasculaire disfunctie medieert, die de NO-signalering verstoort en de leukocyt-endotheliale interacties versterkt (99).

Oplosbare FMS-achtige tyrosinekinase-1 (sFLT-1). SFLT‑1is een oplosbare vorm van VEGFR-1, die kan binden met VEGF-A, VEGF-B en een krachtige VEGF-antagonist is (100). Overexpressie van sFLT-1 in podocyten van muizen verbetert diabetische glomerulopathie en proteïnurie (100). Overexpressie van door adeno-geassocieerd virus getransduceerd sFlt-1 in db/db-muizen kan albuminurie verminderen en schade aan podocyten verbeteren (101). Adenovirus-gemedieerde sFlt-1-geïnduceerde proteïnurie en glomerulaire endotheliale proliferatie vergelijkbaar met VEGF-A-deficiëntie bij muizen (102).

VASH-1.Vasohibine is een van het endotheel afkomstige negatieve feedbackregulator van angiogenese, die kan worden geïnduceerd door VEGF in endotheelcellen (103). Bepaalde basische aminozuurresiduen in het C-uiteinde van VASH-1 zijn belangrijk voor heparinebinding en de anti-angiogene activiteiten ervan (104). De secretie en anti-angiogene activiteit van VASH-1 vereisen de co-expressie van een klein vasohibine-bindend eiwit (105). Het mechanisme kan in verband worden gebracht met de afbraak van HIF-1, die wordt gemedieerd door prolylhydroxylase (106). VASH-1 verhoogt de stresstolerantie van endotheelcellen en bevordert hun overleving (107). Uitschakeling van het VASH-1-gen kan veroudering van endotheelcellen induceren, die vatbaar zijn voor dood door celstress (108), terwijl overexpressie van VASH-1 endotheelcellen resistent maakte tegen vroegtijdige veroudering en door stress veroorzaakte celdood, en de expressie van superoxide dismutase 2 en sirtuin 1 (108). Het aantal VASH-1-positieve cellen was positief geassocieerd met VEGFR-2 positieve oppervlakte- en halvemaanvorming (109). Overexpressie van VASH-1 kan glomerulaire hypertrofie, glomerulaire filtratie, proteïnurie en uitbreiding van het glomerulaire endotheelgebied bij diabetische muizen aanzienlijk verbeteren (18). Recombinant humaan VASH‑1 blokkeerde ook door hoge glucose geïnduceerde VEGFR‑2-fosforylering op een dosisafhankelijke manier (18). Type I diabetes geïnduceerd door STZ, verhoogde proteïnurie, glomerulaire hypertrofie, mesangiale matrixaccumulatie en verminderde diafragmadichtheid bij VASH-1 heterozygote muizen (110). Het positieve gebied van glomerulaire CD31 en de expressie van VEGF‑A in deniervan VASH-1 heterozygote deficiënte muizen was hoger in vergelijking met diabetische wildtype muizen (110). Endogene VASH-1 kan angiogenese van diabetische glomeruli en ontsteking voorkomen, aangezien het ontstekingsremmende effect van endogene VASH-1 ook is bevestigd in een unilateraal ureterobstructiemodel (111).

Matrix metalloproteïnasen (MMP's). MMP-7-expressie is verhoogd in de nierbiopsieweefsels van patiënten met diabetische nefropathie, en de niveaus ervan hangen nauw samen met de overvloed aan -Catenine (112).Hydrolytische fragmenten van voorlopereiwitten(i) Endostatine. Endostatine, een vermeende anti-angiogene factor, is een proteolytisch fragment van 20 kDa van collageen XVIII (113). In vitro kan het de door VEGF geïnduceerde proliferatie, migratie en kathetervorming van endotheelcellen remmen (114). De interactie tussen endostatine en 5 1 integrine resulteerde in de remming

van FAK en de daaropvolgende remming van MAPK (115). Endostatine remt glomerulaire VEGF-A, voornamelijk geproduceerd door podocyten bij diabetische muizen (116). Bij muizen met diabetes type I remde endostatine de proteïnurie en histologische veranderingen significant (116). De niveaus van circulerend endostatine bij patiënten met type II diabetische nefropathie zijn hoog, wat suggereert dat endostatine klinische waarde kan hebben als een risicomarker voor diabetische nefropathie (117). Bovendien kan endostatine glomerulaire hypertrofie, hyperfiltratie en proteïnurie bij STZ-geïnduceerde diabetische muizen verminderen (116). Endostatine remt ook significant de expansie van de mesangiale matrix, de accumulatie van de extracellulaire matrix, de proliferatie van endotheelcellen en de infiltratie van monocyten/macrofagen (116). Anti-angiogeen endostatine-polypeptide verbetert vroege nierlaesies in een model van type I diabetische nefropathie(116). Circulerende endostatinespiegels kunnen de progressie en mortaliteit vannierziekte, onafhankelijk van gevestigdenierziektemarkers bij type II diabetespatiënten (117).

tumstatine.Tumstatine is afgeleid van de type IV collageen 3-keten, die pathologische angiogenese kan remmen door de proliferatie van endotheelcellen te remmen (118), door te binden aan het V3-integrine van endotheelcellen (119). Tumstatine werkt als een specifieke remmer van de eiwitsynthese van endotheelcellen door remming van de activering van FAK, proteïnekinase B (PKB/Akt), PI3-kinase en het zoogdierdoelwit van rapamycine (120). Tumorsuppressorpeptiden remden significant proteïnurie en glomerulaire histologische veranderingen bij diabetische muizen en verhoogden het aantal glomerulaire haarvaten (121). Injectie van tumstatine verminderde glomerulaire hypertrofie, hyperfiltratie en proteïnurie bij STZ-geïnduceerde diabetische muizen (121). Het remde ook de verhoging van de niveaus van VEGF‑A en VEGFR‑2 innierenveroorzaakt door diabetes (121). Vanwege de hoge expressie van V3-integrine in podocyten (122), is het primaire doelwit van tumstatine mogelijk niet endotheelcellen, maar in plaats daarvan podocyten.

Angiostatine/Kringle1-4.Angiostatine is een beschermend fragment van plasminogeen, dat tumorangiogenese kan remmen (123). Adenovirus-gemedieerd angiostatine kan proteïnurie en glomerulaire hypertrofie bij type I diabetische ratten aanzienlijk verbeteren (124). In een model van CKD geïnduceerd door een subtotale nefrectomie, verminderde behandeling met angiostatine het aantal peritubulaire capillairen en stikstofmonoxide in de urine (125). In vitro verminderde angiostatine de opgereguleerde expressie van VEGF en TGF in menselijke mesangiale cellen, veroorzaakt door hoge glucose, en verhoogde het de niveaus van van pigmentepitheel afgeleide factor, een endogene DN-remmer (124).

CISTANCHE ZAL NIER/NIERENPIJN VERBETEREN

Kringle5 (K5). K5 is het vijfde domein van humaan plasminogeen geassocieerd met angiostatine (K1-4). Het molecuulgewicht is slechts 16 kDa en het is het meest actieve anti-angiogene fragment in humaan plasminogeen (126). In een OIR- en STZ-geïnduceerd rattenmodel remde K5 retinale neovascularisatie (127). Bovendien bleek K5-geïnduceerde apoptose van endotheelcellen te worden gemedieerd door een positieve feedbacklus waarbij VDAC1-AKT-GSK3-VDAC1 (128) betrokken was, wat resulteerde in de remming van angiogenese.

anderen.Netrin-1 en UNC5B bleken te worden opgereguleerd in STZ-geïnduceerde ratten, en UNC5B-upregulatie droeg gedeeltelijk bij aan het verbeteren van angiogenese in DN (129). PDE5-remmers oefenen beschermende effecten uit door perivasculaire ontsteking te verbeteren door miR-22 en BMP7 te moduleren in een DN-muismodel (130). De Slit2/Robo1-signaleringsroute is betrokken bij de angiogenese van glomerulaire endotheelcellen in een diabetisch-achtige omgeving (131). Neurietuitgroeiremmer-B speelt een belangrijke rol bij vasculaire remodellering, die het vasculatuursysteem beschermt in een model van DN (132). Angiogenese versus vasculogenese. Angiogenese is het proces waarbij minder bloedvaten vertakken en ontluiken om uitlopervaten te vormen. Vasculogenese is het proces waarbij endotheelcellen differentiëren van endotheelvoorlopercellen om zich te verbinden en een buis te vormen, wat uiteindelijk resulteert in de vorming van nieuwe bloedvaten.

Klinische en anti-angiogene behandelingDe vroege diagnose van DN (stadium I DN) omvat verdikking van het glomerulaire basaalmembraan en het niertubulaire basaalmembraan, terwijl na glomerulaire verdikking de mesangiale celdilatatie wordt beschouwd als stadium II DN (133). De uitzetting van het mesangium leidt verder tot glomerulaire lekkage gecombineerd met de accumulatie van fibronectine en type IV collageen, wat ook leidt tot nodulaire sclerose (stadium III DN) (133). Verhoogde kaliumsecretie en angiogenesesignalen zijn vroege nierreacties bij humaan DN (134). Renine-angiotensine-enzymremmers (zoals ACEI of ARB) moeten zo snel mogelijk worden toegediend, omdat beide de systemische en intraglomerulaire bloeddruk kunnen verlagen door de werking van ASCII op de angiotensine II type 1-receptor (AT1) -receptor te remmen (1) . ACEI verlaagt de productie van angiotensine II (135), terwijl de AT1-antagonisten de AT1-receptor blokkeren (136). Er is gemeld dat proteïnurie en hypertensie veel voorkomende complicaties zijn (137). Bij nodulaire diabetische glomerulopathie zijn er vasculaire mesangiale kanalen, die dienen als indicatoren voor de veranderingen in neovascularisatie en bloedstroom in deze glomeruli (138). Nilotinibhydrochloride is een zeer krachtige tyrosinekinaseremmer die de voortgang van DN kan remmen via de regulering van een verscheidenheid aan mechanismen (139).

Het is aangetoond dat het bevorderen van anti-angiogenese (met name via anti-VEGF-mechanismen) een veelbelovende strategie kan zijn voor het beheer van de vroege stadia van DN, op basis van verschillende dierproeven (1). Er zijn momenteel echter geen op anti-VEGF-A gebaseerde behandelingen voor patiënten met DN. In sommige onderzoeken lieten patiënten met DN die een intravitreale injectie met VEGF-A-remmers kregen, contrasterende resultaten zien; dat isnierschadegeassocieerd met glomerulaire microangiopathie, waaronder verdikking van de capillaire wand en glomerulaire basale membraan (140), of snel verergerende proteïnurie en verminderdenierfunctie(141). Daarom moeten therapieën met anti-VEGF-A in DN eerst gericht zijn op het handhaven van fysiologische niveaus van VEGF-A. Anders kan overmatige remming van VEGF‑A schadelijke bijwerkingen veroorzaken. Onlangs toonde een onderzoek bij patiënten met vroege DN aan dat intravitreale injectie van bevacizumab resulteerde in verergering van proteïnurie ennierfunctie, en dit werd verbeterd met ranibizumab, dat een lagere potentie had (13).

De vasohibine-familie kan deelnemen aan mesangiale expansie door VEGFR2-signalering te mediëren. Huidige studies geven aan dat de vasohibinefamilie een veelbelovend therapeutisch doelwit kan zijn om overmatige angiogenese en nierfibrose bij DN te verminderen, maar verder onderzoek is nodig om hun relevantie en klinische betekenis te begrijpen.