Antidepressieve activiteit van cistanche en zijn metabolisme in vivo en in vitro

Contactpersoon: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Abstract

Cistanche deserticola is de droge vlezige stengel met schubbenbladeren vanCistanche deserticola YC Maof Cistanche deserticola YC Ma of C. tubulosa (Schenk) R.Wight. Het heeft de functies van voedende nier-yang, voedende essentie en bloed, bevochtigende darmen en laxeermiddelen. Het is een beroemde tonische Chinese geneeskunde. Moderne farmacologische studies hebben bevestigd dat Cistanche een significant neuroprotectief effect heeft en het antidepressieve effect is de afgelopen jaren ook bevestigd, maar de basis en het mechanisme van de antidepressieve werkzame stoffen zijn nog niet volledig opgehelderd. Op basis van de traditionele werkzaamheid van Cistanche tubulosa hebben we onderzoek gedaan naar depressieve activiteit en metabolisme in vivo en in vitro en hebben we de onderzoeksideeën hier samengevat om gegevens en referentie te verstrekken voor de ontwikkeling van geneesmiddelen die verband houden met de antidepressieve werkzaamheid van cistanche in de latere periode.

Trefwoorden: Cistanche tubulosa depressie, stofwisseling, activiteit

Cistanche deserticola YC Ma

Depressie is een ziekte die wordt gekenmerkt door stemmingsstoornissen. De belangrijkste manifestaties zijn droefheid, verlies van interesse, anhedonie, verlies van eetlust, schuldgevoel, lage eigenwaarde, slaapstoornissen, vermoeidheid, slechte concentratie, enz. [1], zelfs in ernstige gevallen Suïcidale ideeën en gedragingen zijn de ziekte geworden met het hoogste zelfmoordcijfer in de psychiatrie. Volgens statistieken van de Wereldgezondheidsorganisatie in 2017 zijn er wereldwijd naar schatting 350 miljoen mensen met een depressie. In 2020 zal het de op één na meest voorkomende ziekte ter wereld worden, met een incidentie tot 20 procent [2,3].

Depressie is een complexe psychische aandoening die wordt veroorzaakt door vele factoren, waaronder erfelijkheid, ontwikkeling, leefomgeving, enz. [4,5], waarvan stress wordt beschouwd als de belangrijkste oorzaak van depressie[6].

Momenteel zijn de belangrijkste geneesmiddelen voor klinische behandeling van depressie tricyclische antidepressiva, monoamineoxidaseremmers en selectieve serotonineheropnameremmers. Deze medicijnen hebben over het algemeen nadelen, zoals een smal spectrum van antidepressiva, resistentie tegen medicijnen en grote bijwerkingen [7-11]. Omdat de pathogenese van depressie gecompliceerder is en er veel predisponerende factoren zijn, is het vaak moeilijk om bevredigende resultaten te bereiken met geneesmiddelen die zijn gericht op een enkele schakel. Daarom besteden binnen- en buitenlandse onderzoekers bij de ontwikkeling van antidepressiva steeds meer aandacht aan de ontwikkeling en toepassing van natuurlijke medicijnen die veiliger, efficiënter en minder bijwerkingen hebben [12-14].

Cistanche tubulosa is de droge, schilferige, vlezige stengel van Cistanche deserticola (hierna "Desert Cistanche" genoemd) [15,16]. Het is een bekende tonische traditionele Chinese geneeskunde. Het heeft de effecten van voedende nier-yang, voedende essentie en bloed en hydraterende darm. Het wordt vaak gebruikt voor een tekort aan nier-yang, een tekort aan essentie en bloed, impotentie en onvruchtbaarheid, zwakte van taille en knieën, zwakte van spieren en botten, droge darmen en constipatie. Het is in het verleden het meest gebruikte nier-yang-medicijn. Uitgaande van de traditionele werkzaamheid, op basis van de chemische samenstelling en gerelateerde rapporten, hebben we de antidepressieve activiteit van Cistanche en het metabolisme ervan in vivo en in vitro onderzocht. Dit artikel geeft een samenvatting en samenvatting van de onderzoeksideeën en verschaft gegevens en referenties voor de latere ontwikkeling van geneesmiddelen die verband houden met de antidepressieve werkzaamheid van Cistanche.

Cistanche deserticola heeft veel effecten, klik hier voor meer informatie

1. Cistanche antidepressieve activiteit

Op dit moment hebben geneesmiddelen voor klinische behandeling van depressie over het algemeen nadelen zoals een smal antidepressivumspectrum, resistentie tegen geneesmiddelen en grote bijwerkingen (gastro-intestinale reacties, seksuele disfunctie, hoofdpijn, slapeloosheid en huiduitslag). De eerstelijns antidepressiva in klinisch gebruik, zoals venlafaxine en fluoxetine [17,18], hebben ernstige bijwerkingen zoals cardiotoxiciteit, hypertensie, seksuele disfunctie en slaapstoornissen [19].

Het is bijzonder opmerkelijk dat een onderzoek aantoonde dat 59,1 procent (604/1022) van de patiënten die antidepressiva gebruikten, de toxische bijwerkingen van seksuele disfunctie had, en dat ongeveer 40 procent van de depressieve patiënten seks had die veroorzaakt werd door antidepressiva. Disfunctie wordt beschouwd als een onaanvaardbare bijwerking, die de therapietrouw ernstig aantast [20]. Onder hen hebben norepinefrineheropnameremmers en serotonineheropnameremmers de hoogste incidentie van seksuele disfunctie [21,22]. Daarom, gezien de huidige klinische behandelingen voor depressie en de nadelen van bestaande medicijnen, zal Cistanche, als het meest gebruikte nier-yang-medicijn in het verleden, een grote onderzoeksbelang en toepassingswaarde hebben.

1.1 Traditionele werkzaamheid en antidepressieve werking van Cistanche

Cistanche heeft een lange gebruiksgeschiedenis en is opgenomen in alle dynastieën van de kruidengeneeskunde. De geneeskrachtige eigenschappen en effecten van Cistanche werden voor het eerst gezien in de "Shen Nong's Materia Medica", die werd vermeld als de hoogste kwaliteit, met daarin: "cistanche, zoet, licht warm. Behandelt vijf weeën en zeven verwondingen, voedt het midden, verwijdert de koude en hitte pijn van de stengel, voedt de vijf interne organen, versterkt de yin, vult vitale energie aan, heeft veel kinderen, vrouwenziekte, dysplasie, lange dienst, en licht lichaam"[23]. "Medicinal Nature Theory" bevat: "cistanche, heilzaam merg, vrolijke kleur, verlengd leven, behandeling van bloedcollaps bij vrouwen, impotentie, dag keizerlijke verdubbeling en aanvulling. Voornamelijk rood en wit, aanvullen van essentie en falen, zwart gezicht, vermoeidheid" [ 24]. "Pictures of Materia Medica" bevat: "cistanche, westerlingen gebruiken het meestal als voedsel, schrapen de schubben, wassen met wijn, verwijderen het zwarte sap, in dunne plakjes gesneden en combineren zoete aardappel en schapenvlees als soep. Het is erg mooi en heilzaam voor mensen. Neem tonic" [25]. "Ben Cao Bei Yao" vermeldt dat Cistanche cistanche "de vitaliteit aanvult, de vijf interne organen voedt en het merg en de pezen versterkt" [26]. Een record in de 2015-editie van de Chinese Farmacopee: "Zoet, zout, warm. Keer terug naar de nier- en dikke darmmeridiaan. Om de nier-yang te stimuleren, de essentie en het bloed te voeden, de darmen te hydrateren en de darmen te ontspannen. Gebruikt voor onvoldoende nier yang, tekort aan essentie en bloed, impotentie en onvruchtbaarheid, taille Pijnlijke knieën, zwakke spieren en botten, droge darmen en constipatie" [27].

"Samenvatting van Materia Medica" bevat ook beschrijvingen van Cistanche voor de behandeling van neurasthenie en impotentie [28], wat aangeeft dat de traditionele effecten van Cistanche antidepressieve effecten omvatten. Daarom is Cistanche in de oudheid gebruikt om depressies en andere zenuwstelsels te behandelen.

1.2 De chemische samenstelling en antidepressieve werking van Cistanche

Het onderzoek naar de chemische bestanddelen van Cistanche begon in het begin van de jaren tachtig en studies hebben bevestigd [29] dat Cistanche voornamelijk fenylethanoïde glycosiden, iridoïden en hun glycosiden, lignanen en hun glycosiden, benzylalcoholglycosiden, suikeralcoholen, oligosachariden en polysachariden bevat, vluchtige oliën en andere ingrediënten. Tot nu toe zijn er meer dan 100 soorten verbindingen ontdekt in Cistanche deserticola, waaronder 120 soorten woestijncistanche en 75 soorten cistanche. Met de ontwikkeling van wetenschap en technologie en de diepgaande verkenning van de werkzaamheid van Cistanche, is de afgelopen jaren een reeks vooruitgang geboekt in het onderzoek naar de werkzaamheid en farmacologische activiteit van Cistanche. Moderne farmacologische activiteitsstudies hebben bevestigd dat:Cistancheheeft neuroprotectieve effecten [30-34]. Vooral fenethylalcohol in Cistanche cistanche

De capsules "cistanche totaal glycosiden" met glycosiden als hoofdbestanddeel worden gebruikt bij de klinische behandeling van de ziekte van Alzheimer [35]. Fenyl-ethanolglycosiden kunnen de expressie van tyrosinehydroxylase in de substantia nigra en het gehalte aan dopamine (DA) in het striatum verhogen om een ​​anti-Parkinson-effect te hebben. De "monoamine transmitter-onbalanshypothese" van de pathogenese van depressie gelooft dat het hersengebied DA enz.

De vermindering van de synthese en afgifte van neurotransmitters is een van de pathogenese van depressie [36,37].

Daarom kunnen de fenoxyethanolglycosiden in Cistanche een antidepressieve werking hebben. Bovendien zijn iridoïde glycosiden een van de belangrijkste chemische componenten van Cistanche cistanche, en het is bewezen dat catalogus en geniposide in iridoïde glycosiden depressie verbeteren [38,39]. Daarom speculeren we datCistanchekan enige antidepressieve werking hebben.

1.3 Experimenteel onderzoek naar de antidepressieve werking van Cistanche

Volgens rapporten [40],Cistanche fenylethanoïde glycosidenkan depressie-achtig gedrag bij muizen met het perimenopauze syndroom aanpassen. Het mechanisme kan zijn door het reguleren van de oestrogeenstoornis van de modelmuizen, waardoor de monoaminezenuwen in de hersenen worden verbeterd. Zender niveau. Wang et al. [41] ontdekte dat het afkooksel van Cistanche cistanche kan veranderen

De geaccumuleerde immobiliteitstijd van het staartsuspensie-experiment van Shan-muizen heeft een goede antidepressieve activiteit. Ons onderzoek heeft aangetoond [29] dat:Cistanche tubulosakan de depressie-achtige gedragskenmerken van muizen in een wanhopige omgeving aanzienlijk verbeteren; continue toediening van Cistanche tubulosa-extract kan het obsessief-compulsieve gedrag van ratten met depressie veroorzaakt door chronische onvoorspelbare stimuli aanzienlijk verbeteren. Depressie-achtige gedragskenmerken die worden getoond in gedragstests zoals zwemmen, sucrosevoorkeur, open veldexperiment en remming van het eten van nieuwe omgevingen. De verdere scheiding en screening vanCistanche tubulosaextract ontdekte dat [29], de 2 delen de cumulatieve immobiliteitstijd in het muizenstaartsuspensie-experiment aanzienlijk kunnen verminderen, en de activiteit is beter dan andere polaire delen. De belangrijkste componenten van Fr. 2 delen omvatten 3 iridoïde glycosiden, 2 fenethylalcoholglycosiden en 2 fenolglycosiden, waarvan de iridoïde glycosiden 6-deoxycatalpol en 8-epilogaanzuur het hoogste gehalte hebben. In de literatuur is gerapporteerd [38,39] dat zowel de iridoïde verbindingen catalpol als geniposide antidepressieve activiteit hebben, en dat 6-deoxycatalpol (6-deoxycatalpol) aanwezig is in Fr. 2-site is catalpol De structurele analogen van 8-epilogaanzuur en glucoside zijn structurele analogen van geniposide, wat suggereert dat iridoïde glycosiden een van de antidepressiva kunnen zijn vanCistanche tubulosa. Daarnaast heeft ds. 2 bevat ook enkele fenethylalcoholglycosiden en de antidepressieve werking vanCistanche tubulosaextract is hoger dan de antidepressieve activiteit van de polaire delen. Het synergetische effect van de polaire delen produceert een antidepressieve activiteit. De resultaten op dit punt moeten nog worden bevestigd. Daaropvolgende onderzoeken moeten de chemische componenten van Cistanche verder scheiden en de werkzaamheid van antidepressiva evalueren.

1.4 Onderzoek naar het mechanisme van de antidepressieve werking van Cistanche

Hoewel de antidepressieve werking van Cistanche is bevestigd, zijn de basis en het mechanisme van de werkzame stoffen niet volledig opgehelderd. Ons onderzoek toont aan dat [29] Cistanche tubulosa-extract de expressie van 5-HT en BDNF in de hippocampus van ratten met depressiemodellen aanzienlijk kan verhogen, de expressie van 5-HT in de dikke darm kan verhogen en

Het kan de atrofie van hippocampale neuroncellen in het hersenweefsel van ratten verbeteren en heeft een neuroprotectief effect. Volgens rapporten kan catalpol, een iridoïde glycoside-component, ook depressie verbeteren door de HPA-asdisfunctie te herstellen, de expressie van van de hersenen afgeleide neurotrofe factoren en andere mechanismen te verhogen. Geniposide kan antidepressieve effecten bereiken door de HPA-as aan te passen [38,39]. Deze resultaten suggereren dat iridoïde componenten een van de basissen kunnen zijn voor de antidepressieve activiteit vanCistanchetubulosa, enCistanchetubulosaextract kan de synthese van 5-HT in de dikke darm stimuleren en het 5-HT-gehalte in het lichaam verhogen, waardoor 5-HT in het lichaam toeneemt. Expressie in de hersenen verhoogt het beschermende effect van BDNF op hersenzenuwcellen om het doel van antidepressie te bereiken. Het relevante moleculaire mechanisme van het doelwit van de antidepressieve farmacologische activiteit vanCistanche Tubulosais nog onduidelijk. Welke neurotransmitter regulerende receptor en neurotrofe factor regulerende receptor een verwante rol spelen, moet bijvoorbeeld verder worden onderzocht.

Een groot aantal onderzoeken in de afgelopen jaren hebben bevestigd dat de darmflora de fysiologische functies, emoties en gedragskenmerken van het centrale zenuwstelsel kan beïnvloeden door de "darm-hersen-as" te beïnvloeden. Er is gerapporteerd [42,43] dat depressie nauw verwant is aan de "darm-hersen-as", en veranderingen in de darmflora zullen waarschijnlijk het immuunsysteem, hypothalamus-hypofyse-bijnier-as neurotransmittersignalen en andere mechanismen beïnvloeden. depressie beïnvloeden. Ons onderzoek heeft ook aangetoond dat:Cistanche tubulosakan de productie van korteketenvetzuren in de darmflora en darmflora-metabolieten die chronische en onvoorspelbare stimulatie van depressie bij ratten veroorzaken, reguleren en de structurele stabiliteit van de darmflora herstellen. Uit correlatieanalyse bleek dat [29],Cistanche tubulosadepressie verbetering van de darmflora van ratten houdt verband met de verbetering van depressiegerelateerde indicatoren, wat aangeeft dat cistanche tubulosa-extract de structuur en samenstelling van de darmbacteriën in het lichaam kan verstoren, waardoor monoamine-neurotransmitters in de hersenen, neurotrofe factoren in de hersenen, serotonine in de dikke darm, en veranderingen in de productie van vetzuren met een korte keten om het doel van antidepressiva te bereiken.

2 Onderzoek naar het metabolisme van Cistanche in vivo en in vitro op basis van het metabolisme van het maagdarmkanaal

Het kenmerk van traditionele Chinese geneeskunde is oraal, wat bepaalt dat het effect van traditionele Chinese geneeskunde nauw verband houdt met de gastro-intestinale functie. In de afgelopen jaren heeft de ontdekking van de kwalitatieve basis van de Chinese geneeskunde op basis van het gastro-intestinale metabolisme en het antidepressieve farmacologische mechanisme gebaseerd op de "darm-hersen"-as steeds meer aandacht van onderzoekers getrokken. over het algemeen

De sterk zure omgeving van de maag en de aanwezigheid van pepsine kunnen glycosiden hydrolyseren tot suikers, secundaire glycosiden of aglyconen, intestinale spijsverteringsenzymen (voornamelijk pancreatine) in het darmsap van de dunne darm en metabole enzymen in de epitheelcellen van de darmwand (inclusief overvloedige Fase I metabolische enzymen en fase II metabolische enzymen), evenals de metabole enzymen die door de darmflora worden geproduceerd, zullen verschillende biologische transformaties van componenten van de Chinese geneeskunde veroorzaken. Daarom is een systematische studie van het gastro-intestinale biotransformatieproces van componenten van de traditionele Chinese geneeskunde van groot belang voor het ophelderen van de kwalitatieve basis van de traditionele Chinese geneeskunde. Bijvoorbeeld, echinacoside, een van de belangrijkste actieve ingrediënten en symboolcomponenten van Cistanche, farmacokinetische studies hebben bevestigd dat de orale absolute biologische beschikbaarheid (F, procent ) van echinacoside slechts 0,83 procent is, en de Tmax is slechts 15 min, T1/2 is 74,4 min [44]. Bovendien, in het Caco-2 celmodel, de intestinale permeabilisatie. De overrate is ook extreem laag (Papp AP to BL=0.98 × 10-7 cm·s-1) [45], dit lijkt

De tegenstrijdige resultaten suggereren dat het zeer waarschijnlijk is dat echinacoside actieve metabolieten produceert nadat het in het maagdarmkanaal is gemetaboliseerd en in de bloedbaan wordt opgenomen om zijn werkzaamheid uit te oefenen. Studies hebben aangetoond [46] dat echinacoside snel wordt gemetaboliseerd tot cafeïnezuur en hydroxytyrosol (HT) in menselijke darmbacteriën, en cafeïnezuur zal verder worden gemetaboliseerd tot 3-hydroxy in de darmbacteriën. Fenylpropionzuur. Cafeïnezuur, 3-HPP en hydroxy Glytyrosol heeft dezelfde biologische werking als echinacoside en verbascoside, als anti-oxidant [47,48], ontstekingsremmend [49,50] en neuroprotectief [51,52]. geconcludeerd worden dat fenylethanoïde glycosiden Hoofdzakelijk in de vorm van prodrugs, na orale toediening, worden ze door de darmflora gemetaboliseerd tot hydroxytyrosol en 3-HPP met dezelfde activiteit. Nadat ze in het bloed zijn opgenomen, werken ze samen om overeenkomstige farmacologische effecten uit te oefenen. De interne en externe metabolismestudies van het afkooksel van Cistanche cistanche afkooksel hebben aangetoond [29] dat de belangrijkste chemische componenten vanfenylethanoïde glycosidenworden gemetaboliseerd door het maagdarmkanaal om metabolieten te produceren met dezelfde activiteit als de prototypecomponenten. Afgeleide 3-hydroxyfenylpropionzuur, iridoïde glycosiden worden gemetaboliseerd tot hun aglyconen.

Vergeleken met de darmflora van gezonde mensen, vertoonde de relatieve overvloed aan Bacteroides, Proteobacteria en Actinomycetes in de darmflora van depressieve patiënten een toenemende toestand, en Firmicutes vertoonde een neerwaartse trend [53]. Deze veranderingen zijn niet alleen van invloed op de fysiologische toestand van patiënten, maar zijn ook van invloed op de metabole enzymen en hun activiteiten van verschillende metabolische reacties die door de darmflora worden geproduceerd, en beïnvloeden vervolgens het hele proces van oraal metabolisme van geneesmiddelen in het maagdarmkanaal. Daarom is het klinisch zinvoller om het gastro-intestinale metabolisme vanCistanche tubulosain de pathologische toestand van depressie. Studies hebben aangetoond [29] dat het metabolische verschil vanCistanche tubulosaextracten in de darmflora van normale en depressieve ratten wordt voornamelijk weerspiegeld in het metabolische proces, en de desuikerreactie en isomerisatiereactievermogen van pathologische darmflora van ratten is aanzienlijk zwakker dan de darmflora van normale ratten en de metabolische capaciteit van de darmflora van depressieratten zijn aanzienlijk zwakker dan die van normale ratten. Het verschil in het metabolisme vanCistanche tubulosaVan extract bij normale en depressieve ratten is bewezen dat het zich voornamelijk manifesteert in het pathologische fase II-metabolisme en de vertraging van de uitscheidingssnelheid bij ratten. De reden kan zijn dat de pathologische toestand van depressie leidt tot de achteruitgang van de metabolische capaciteit en het metabolisme bij ratten. Verlaging van enzymniveaus. Fenylethanolglycosiden in Cistanch worden door de darmflora van depressieve ratten gemetaboliseerd tot hydroxytyrosol, cafeïnezuur (met duidelijke antidepressieve activiteit), 3-hydroxyfenylpropionzuur en iridoïde glycosiden. geabsorbeerd in het bloed via de darm om zijn werkzaamheid uit te oefenen. Daarom zijn er, als gevolg van veranderingen in de niveaus van darmflora en metabole enzymen in het lichaam onder pathologische omstandigheden, bepaalde verschillen in de metabole processen van geneesmiddelen in het lichaam onder normale lichamelijke en depressieve pathologische omstandigheden. De meeste metabole onderzoeken richten zich echter meestal alleen op het metabolisme in het normale lichaam, dus de klinische referentiewaarde van de verkregen gegevens is zeer beperkt. De studie van het interne en externe metabolisme van geneesmiddelen onder pathologische omstandigheden, en de vergelijking met het normale interne en externe metabolisme van geneesmiddelen, hebben meer klinische leidende betekenis en zijn ook meer bevorderlijk voor de opheldering van het werkingsmechanisme van het geneesmiddel en de verwante materiële basis .

3. conclusie

Depressie is een veelvoorkomende stemmingsstoornis die wordt veroorzaakt door interactie met meerdere factoren en die een ernstige bedreiging vormt voor de menselijke gezondheid. Omdat het mechanisme niet volledig is opgehelderd, is onderzoek naar de preventie ervan belemmerd. Op dit moment kunnen gewone medicijnen in klinische behandeling de symptomen verbeteren, maar er is nog steeds geen genezing en de bijwerkingen zijn ernstig. Traditionele Chinese geneeskunde heeft een rijke ervaring in de preventie en behandeling van depressie. Cistanche is een bekende tonische Chinese geneeswijze. Het is geregistreerd bij de behandeling van depressie en andere neurologische ziekten in oude traditionele functies. Tegelijkertijd is het in het verleden het meest gebruikte nier-yang-medicijn. Het heeft een goed antidepressief effect en kan tegelijkertijd ook de klinische behandeling van depressie en de nadelen van bestaande medicijnen oplossen en seksuele disfunctie verbeteren, wat een grote onderzoeksbetekenis en toepassingswaarde zal hebben. De moderne farmacologie heeft ook bevestigd dat de belangrijkste chemische componenten en extracten een sterke antidepressieve werking hebben. Daarom is het een effectieve manier om effectieve en laag-toxische medicijnen voor depressie te vinden uit het traditionele medicijn Cistanche. Op basis hiervan, op basis van de sleutelrol van het gastro-intestinale metabolisme bij de ontwikkeling van de werkzaamheid van geneesmiddelen, de basis en het mechanisme van de antidepressieve actieve stoffen in het lichaam volledig verduidelijken vanuit het perspectief van het gastro-intestinale metabolisme, dat belangrijk is voor de ontwikkeling en bevordering vanCistanche-gerelateerde antidepressiva betekenis.