Toepassing van C5-remmers bij glomerulaire ziekten in 2021

Abstract

De complementroute is een essentieel mechanisme in aangeboren immuniteit, maar is ook betrokken bij meerdere pathologieën. Voor nieraandoeningen leidden sterke aanwijzingen van een ontregeling in de alternatieve route bij atypisch hemolytisch-uremisch syndroom (aHUS) tot het gebruik van eculizumab, de eerste anti-C5-remmer die beschikbaar is in de klinische praktijk. Intensief fundamenteel onderzoek resulteerde in de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen, zoals langwerkende C5-remmers, orale medicatie of antagonisten van C5aR, de receptor voor C5a. Nieuwe gegevens op het gebied van C5--remming bij glomerulaire aandoeningen zijn nog beperkt en richten zich voornamelijk op 1) de werkzaamheid van eculizumab, een langwerkende C5-remmer bij aHUS, en 2) het gebruik van avacopan, een C5aR-antagonist , bij antineutrofiele cytoplasmatische antilichaamvasculitis. Verschillende nieuwe lopende of geplande onderzoeken voor de komende jaren zullen de werkzaamheid van C5-remming bij secundaire trombotische microangiopathie, C3-glomerulopathie, membraneuze nefropathie of immunoglobuline A-nefropathie evalueren.

Trefwoorden

ANCA-geassocieerde vasculitis, complementremmers, C5-remmers, hemolytisch-uremisch syndroom, nierziekten, trombotische microangiopathieën

Invoering

Anticomplementtherapieën werden voor het eerst ontwikkeld voor de behandeling van paroxismale nachtelijke hemoglobinurie (PNH), een klonale hematopoëtische stamcelaandoening, die resulteert in de afwezigheid van CD59, een regulator van het complementsysteem, op de oppervlakken van aangetaste rode bloedcellen. Patiënten met PNH ervaren complementafhankelijke intravasculaire hemolyse die meestal wordt opgelost met de toediening van eculizumab, een gehumaniseerd anti-C5-antilichaam [1]. Dit was de eerste doorbraakindicatie voor dit medicijn.

De tweede doorbraak vond plaats met de introductie van eculizumab op het gebied van nefrologie. Nadat was aangetoond dat er een ontregeling is van de alternatieve route bij atypisch hemolytisch-uremisch syndroom (aHUS), werd eculizumab gebruikt om de ziekte te behandelen. Het liet indrukwekkende resultaten zien, met een vermindering van nierziekte in het eindstadium van 50 procent na 1 jaar in historische cohorten tot 6 procent -15 procent na behandeling [2-5].

Door het eindgedeelte van het complementsysteem te blokkeren, wordt de aangeboren immuniteit gedeeltelijk geïnactiveerd, vooral tegen ingekapselde bacteriën. Hoewel deze therapieën dan een risicofactor zijn voor invasieve meningokokkeninfecties, kan infectie efficiënt worden voorkomen door vaccinatie en profylactische antibiotherapie.

Deze beoordeling zal zich concentreren op de meest recente bevindingen met betrekking tot het gebruik van anti-C5-geneesmiddelen bij glomerulaire aandoeningen. Verschillende andere complementremmers (remmers van de lectineroute, factor B, enz.) zijn ontwikkeld en worden momenteel geëvalueerd - of zullen in de toekomst worden beoordeeld - voor glomerulaire ziekten. Deze worden echter niet besproken in dit overzicht.

Klik hier om te weten wat de Cistanche is

Complementair systeem: basis

Het complementsysteem kan worden geactiveerd via drie routes: de klassieke route, de mannose-bindende lectineroute en de alternatieve route (Fig. 1). Hiervan wordt de klassieke route geactiveerd na herkenning van immuuncomplexen door C1q, en wordt de lectineroute voornamelijk geactiveerd door microbiële oppervlakken, terwijl de alternatieve route spontaan wordt geactiveerd door het fenomeen van "tick-over". De alternatieve route versterkt de respons van de eerste twee routes of kan worden geactiveerd door properdine.

Figuur 1. Complementair systeem: een samenvatting. Het complementsysteem kan worden geactiveerd via drie routes: de klassieke route, de mannose-bindende lectineroute en de alternatieve route. De klassieke route wordt geactiveerd na herkenning van immuuncomplexen, en de lectineroute wordt voornamelijk geactiveerd door microbiële oppervlakken, terwijl de alternatieve route spontaan wordt geactiveerd door het fenomeen van "tick-over". Het alternatieve pad versterkt de respons van de eerste twee paden. Deze routes leiden tot de vorming van een C3-convertase, dat C3 splitst in C3a en C3b. C3b wordt vervolgens opgenomen om een ​​C5-convertase te vormen, dat C5 splitst in C5a en C5b. C3a en C5a zijn pro-inflammatoire moleculen. C5b leidt samen met C6, C7, C8 en C9 tot de vorming van het membraanaanvalcomplex (MAC), wat resulteert in cellysis.

Deze routes leiden tot de vorming van een C3-convertase (C4bC2a voor de klassieke route en lectineroutes of C3bBb voor de alternatieve route) die C3 splitst in C3a en C3b. C3b wordt vervolgens opgenomen om een ​​C5-convertase te vormen (C4bC2aC3b voor de klassieke route en lectineroutes of C3bBbC3b voor de alternatieve route) die C5 splitst in C5a en C5b. C3a en C5a, anafylatoxinen genoemd, zijn pro-inflammatoire moleculen die, na ligatie aan hun inflammatoire celreceptoren, een afgifte van pro-inflammatoire cytokines en vasoactieve stoffen veroorzaken. Ondertussen bevordert C3b zelf opsonisatie. Samen met C6, C7, C8 en C9 leidt C5b tot de vorming van het membraanaanvalcomplex, wat resulteert in cellysis (endotheelcellen, bacteriën, enz.) [6].

Het complementsysteem, met name de spontane tick-over, vereist een strakke controle, die wordt aangenomen door remmers zoals factor H, factor I, monocyt chemotactisch eiwit (MCP) en CD55. Deze eiwitten zijn bij meerdere checkpoints betrokken om de reactie in te dammen [6].

Glomerulaire afzetting van het membraanaanvalcomplex is gemeld bij een groot deel van de patiënten met verschillende nieraandoeningen, maar is variabel gelokaliseerd, afhankelijk van de ziekte, zoals langs de capillaire wand bij vliezige nefropathie en lupus; in het mesangium bij immunoglobuline A (IgA) nefropathie en lupus; of door de glomerulus bij C3-glomerulopathie (C3G), aHUS en antineutrofiel cytoplasmatisch antilichaam (ANCA)-geassocieerde vasculitis. Het is verleidelijk om de werkzaamheid van anti-C5-therapieën bij deze aandoeningen te testen, maar de oorzakelijke rol van het complementsysteem blijft onduidelijk bij de meeste van deze ziekten (Tabel 1) [7].

De meeste therapieën die tot nu toe zijn ontwikkeld om zich op C5 te richten, remmen de splitsing van C5 in C5a en C5b, maar andere geneesmiddelen hebben een ander werkingsmechanisme - avacopan blokkeert bijvoorbeeld de C5a-receptor en cemdisiran remt de C5-productie in hepatocyten. De eigenschappen van deze C5-remmende medicijnen worden getoond in Fig. 2.

Figuur 2. Anti-C5-therapieën. (A) Een samenvatting van de verschillende remmingsmechanismen van de terminale route. Cemdisiran, een RNA-remmer, blokkeert de productie van C5 in hepatocyten. Eculizumab, eculizumab, crovalimab en nomacopan remmen de splitsing van C5 in C5a en C5b. Avacopan is een antagonist van de C5a-receptor die betrokken is bij ontstekingsroutes. (B) Een samenvatting van de verschillende kenmerken van anti-C5-therapieën bij nierziekten.

aHUS, atypisch hemolytisch-uremisch syndroom; ANCA, antineutrofiel cytoplasmatisch antilichaam; IgAN, immunoglobuline A nefropathie; IV, intraveneus; MAb, monoklonaal antilichaam; MAC, membraanaanvalcomplex; RNAi, ribonucleïnezuurremmer; SC, onderhuids; TMA, trombotische microangiopathie.

Cistanche-extract

Atypisch hemolytisch-uremisch syndroom

Al bijna 10 jaar heeft anti-C5-therapie voor aHUS indrukwekkende resultaten opgeleverd, met een significante afname van het aantal patiënten dat chronisch wordt gedialyseerd na aHUS, een gelijktijdige toename van het aantal patiënten met behouden nierfunctie en een vergelijkbare toename van de aantal patiënten met functionerende grafts na transplantatie voor aHUS [8]. In 2021 kwamen er nieuwe gegevens beschikbaar over het veiligheidsprofiel, de gevolgen van stopzetting en de voordelen van eculizumab, een nieuwe anti-C5-remmer.

Wat betreft de veiligheid van eculizumab, een veiligheidsanalyse van {{0} jaar van een registercohort van 865 patiënten (535 volwassenen en 330 kinderen) behandeld met groter dan of gelijk aan 1 dosis eculizumab voor de indicatie aHUS is gemeld [9]. Deze groep werd vergeleken met 456 aHUS-patiënten die nog nooit waren behandeld (307 volwassenen en 149 kinderen). Meningokokkeninfectie trad op bij één kind en bij twee volwassenen, wat neerkomt op respectievelijk 0,11 en 0,17 voorvallen per 100 patiëntjaren. Van de drie patiënten met invasieve meningokokkenziekte hadden er twee geen antibiotische profylaxe gekregen. Andere patiënten liepen ook risico op ernstige infectie (bijv. Aspergillus-infecties of infecties door ingekapselde bacteriën zoals Neisseria gonorroe, Streptococcus pneumoniae en Haemophilus influenzae), met een frequentie van 7,48 voorvallen per 100 patiëntjaren bij volwassenen en 5,15 voorvallen per 100 patiëntjaren. 100 patiëntjaren bij kinderen. Ter vergelijking: de controlegroep had respectievelijk 6,17 en 1,12 voorvallen per 100 patiëntjaren. De dood kwam voor bij 4,7 procent van de behandelde volwassenen en bij 1,8 procent van de behandelde kinderen. Infectie bleef de belangrijkste doodsoorzaak en was verantwoordelijk voor 33 procent van de gevallen. In het behandelde cohort kwam overlijden minder vaak voor bij de groep onbehandelde volwassenen (9,9 procent), maar vaker dan bij onbehandelde kinderen (0 procent). Dit verschil zou kunnen worden verklaard door de hypothetische kwetsbaarheid van onbehandelde volwassen patiënten en door minder ernstige ziekte in de pediatrische setting [9].

De significante informatie over invasieve meningokokkeninfecties is bevestigd in een registerstudie met PNH- en aHUS-patiënten [10] en patiënten met neuromyelitis optica [11]. Het werd respectievelijk gerapporteerd als 0.25 en 0,54 voorvallen per 100 patiëntjaren. Door systematische vaccinatie tegen de verschillende serotypes meningokokken, ACYW en B, en door het gebruik van penicillineprofylaxe, is het infectiepercentage sinds 2010 routinematig gedaald en is het sterftecijfer zeer laag gebleven.

Gezien het risico op infectie en de kosten van de behandeling, moet stopzetting van eculizumab worden besproken en afgewogen tegen het risico op herhaling van aHUS. Een recente prospectieve studie [12] met 55 patiënten (zowel kinderen als volwassenen) met een voorgeschiedenis van aHUS die werden behandeld met eculizumab bestudeerde de uitkomst na stopzetting van het geneesmiddel. Van deze patiënten had 51 procent een complementgenvariant geassocieerd met aHUS. Van de patiënten zonder genetische varianten ondervond slechts één terugval. Dit unieke geval werd na de studie opnieuw geclassificeerd als congenitale trombotische trombocytopenische purpura (ADAMTS13-activiteit van 5 procent en een pathogene variant in het ADAMTS13-gen). Bij patiënten met een variant in complementgenen kwamen recidieven vaker voor (12 van de 28 patiënten, 42,9 procent). Deze recidieven traden voornamelijk op tijdens of na een infectie. Patiënten moeten daarom zorgvuldig worden gecontroleerd, vooral rond infectieuze episoden. De snelheid van terugval kan worden overschat omdat 16 procent van de patiënten al meer dan of gelijk aan 1 terugval had ervaren vóór opname [13]. Multivariate analyse toonde een verhoogd risico op recidief voor de patiënten die werden behandeld met eculizumab met een in plasma oplosbaar C5b9 groter dan of gelijk aan 300 ng/ml aan het begin van het onderzoek. Deze recidieven werden behandeld met eculizumab en 11 van de 13 patiënten bereikten hun basiscreatininespiegels. Gedurende het hele onderzoek werd eculizumab gemiddeld 24 maanden niet toegediend en de kostenbesparingen werden geschat op €32,000,000 [12].

Ravulizumab, een ander gehumaniseerd monoklonaal antilichaam dat zich richt op hetzelfde epitoop op het C5-eiwit als eculizumab, heeft veelbelovende resultaten laten zien bij aHUS [14]. Dit medicijn is gemaakt van eculizumab om een ​​langere halfwaardetijd te hebben, wat resulteert in een infusiesnelheid van elke 8 weken in plaats van elke 2 weken met eculizumab. Dit fase III-onderzoek (ALXN1210-aHUS-311) toonde aan dat eculizumab binnen 26 weken bij 53,6 procent van de patiënten een complete trombotische microangiopathie (TMA)-respons kon induceren. Bij 68 procent van de patiënten werd een verbetering van de nierfunctie waargenomen en bij 58 procent van de patiënten die dialyse ondergingen, was spenen mogelijk. Deze studie was een eenarmige studie en was niet opgezet om natalizumab en eculizumab te vergelijken. In de C10-004-studie waarin het effect van eculizumab bij aHUS werd geëvalueerd, werden de volgende resultaten verkregen [2]: een volledige TMA-respons werd bereikt bij 56 procent van de patiënten, enige verbetering van de nierfunctie bij 54 procent van de patiënten en van degenen die bij de basislijn werden gedialyseerd, kon 83 procent van deze techniek worden gespeend. Echter, het verschil in snelheid van ontwennen van dialyse tussen natalizumab en eculizumab (58 procent vs. 83 procent) gaf aanleiding tot bezorgdheid [15]. Dit kan worden verklaard door de verschillende definities en populaties die in de twee onderzoeken zijn opgenomen. Populaties verschilden met de opname van 1) Aziatische centra met een significant minder volledige nierrespons en 2) minder patiënten met een pathogene variant in complementgerelateerde genen (57 procent in de eculizumab-groep vs. 31 procent in de eculizumab-groep) [16 ]. De mediane tijd tot het bereiken van een volledige TMA-respons was ook langer bij patiënten die werden behandeld met eculizumab (86 dagen vs. 57 dagen). Binnen de verlengingsperiode van de ALXN1210- aHUS-311-studie [16] bereikten nog vier patiënten volledige TMA-responsen, waardoor de behandelingsresponsgroep toenam tot 61 procent van het totale aantal patiënten, en de reactie was langdurig. Het veiligheidsprofiel van ranibizumab is vergelijkbaar met dat van eculizumab in de initiële en uitgebreide onderzoeken, maar moet nog worden bevestigd in grotere cohorten. Ravulizumab is ook onderzocht bij kinderen en adolescenten en lijkt veilig en effectief in een prospectieve ongecontroleerde studie met 18 patiënten die niet eerder complementremmers hebben gekregen [17].

Het single-molecule crovalimab zal worden onderzocht in een fase III-studie (COMMUTE-a en -p) voor de indicatie aHUS bij volwassenen of pediatrische patiënten. Crovalimab is een langwerkende C5-remmer die subcutaan kan worden toegediend.

De conclusie is als volgt.

• Anti-C5-therapieën houden in de praktijk een risico in op infectieuze complicaties, maar het risico op invasieve meningokokkeninfectie kan worden gemoduleerd met geschikte vaccinaties en antibiotische profylaxe.

• Eculizumab kan worden stopgezet bij aHUS-patiënten, wat leidt tot een terugvalpercentage van<5% in aHUS patients without a pathogenic variant in complement genes and with a relapse rate of approximately 50% in aHUS patients with a pathogenic variant. When discontinuation is proposed, careful follow-up should occur, especially during or after an infectious event.

• Ravulizumab, een andere anti-C5-therapie, met een langere halfwaardetijd, is effectief bij aHUS, maar de non-inferioriteit ten opzichte van eculizumab is tot nu toe niet vastgesteld in vergelijkende studies.

Cistanche-poeder

Andere trombotische microangiopathieën

Terwijl de causale rol van de alternatieve route goed beschreven is bij aHUS, is het minder duidelijk bij andere vormen van TMA's, bijv. Shiga-toxine-geassocieerd hemolytisch-uremisch syndroom (STEC-HUS) of secundaire TMA's [18]. Als de alternatieve route niet de primaire beweging van nierlaesies is, dan zouden anti-C5-therapieën niet effectief zijn.

Tijdens de uitbraak van STEC-HUS in 2011 in Noord-Europa (voornamelijk Duitsland), werd eculizumab geëvalueerd in twee grote retrospectieve onderzoeken en toonde geen werkzaamheid voor nieruitkomsten of mortaliteit [19,20]. Meerdere casusrapporten en casusreeksen hebben een potentieel voordeel van eculizumab bij secundaire TMA's aangetoond, maar alle rapporten zijn retrospectief, er ontbreken controlegroepen en de relatieve werkzaamheid is onderhevig aan publicatiebias [21,22].

Vergelijkbare patiëntprofielen worden niet getoond in genetische studies van aHUS of andere vormen van TMA. Terwijl een zeldzame variant (allelfrequentie < 0,1 procent) in complementgenen of anti-factor H-antilichamen wordt gevonden bij ~50 procent tot 60 procent van de patiënten met aHUS, is deze slechts aanwezig in ~5 procent van de STEC -HUS en secundaire HUS-gevallen [23,24]. Daarentegen kan primaire aHUS optreden na niertransplantatie als een herhaling van de initiële ziekte, tijdens of na zwangerschap en tijdens maligne hypertensie; in deze gevallen worden zeldzame varianten gevonden bij respectievelijk 29 procent, 56 procent en 51 procent van de patiënten [25-27]. Het is belangrijk om te onthouden dat genetische analyses in TMA's complex zijn om te interpreteren en de expertise van een gespecialiseerd laboratorium vereisen. Bovendien, aangezien de resultaten niet snel beschikbaar zijn, kan de therapeutische behandeling niet worden uitgesteld totdat genetische analyse is uitgevoerd.

Om dit probleem te omzeilen is door verschillende onderzoeksgroepen een functionele test zoals ex vivo analyse ontwikkeld [28]. Het bestaat uit het in vitro incuberen van patiëntenserum op gekweekte endotheelcellen (voornamelijk onsterfelijk gemaakte menselijke dermale microvasculaire endotheelcellen [HMEC{1}}]-cellen) en het kwantificeren van C5b9-afzettingen met behulp van confocale microscopie. Veelbelovende resultaten zijn gepubliceerd met betrekking tot aHUS, met een hoge C5b9-afzetting in de acute fase van aHUS, die afneemt na remissie. Interessant is dat wanneer HMEC-1-cellen worden geactiveerd door adenosinedifosfaat, patiënten in remissie of zelfs degenen die asymptomatische dragers zijn van pathogene varianten in complementgenen een verhoogde afzetting van C5b9 vertoonden [28]. Deze test is geëvalueerd bij patiënten met maligne hypertensie en toonde aan dat bij 26 patiënten er 18 een massale afzetting van C5b9 hadden; verder omvatte deze subgroep alle patiënten met een pathogene variant in complementgenen (9 van de 18, 50 procent) [29]. Deze test is ook geëvalueerd in andere secundaire TMA's, en ex vivo complementactivatie werd gevonden bij een deel van de patiënten variërend van 59 procent tot 100 procent [30-32], met enig indirect bewijs van de werkzaamheid van eculizumab. Benadrukt moet worden dat deze functionele test moeilijk uit te voeren en te reproduceren is in niet-gespecialiseerde laboratoria, dus moet er nog een robuuste test worden ontwikkeld die een snelle identificatie van door complement gemedieerde aHUS mogelijk maakt. Bovendien ontbreekt er sterk klinisch bewijs van de werkzaamheid van anti-C5-geneesmiddelen bij secundaire HUS.

Dit jaar lanceerde Alexion Pharmaceuticals (Boston, MA, VS) een gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische studie om de werkzaamheid van eculizumab bij sommige secundaire TMA's (NCT04743804) te evalueren, maar met uitsluiting van bijvoorbeeld patiënten die zwanger zijn of kanker hebben. AKARI Therapeutics (New York, NY, VS) zal ook nomacopan evalueren bij pediatrische hematopoëtische stamceltransplantatie-geassocieerde TMA tijdens een fase III, open-label, ongecontroleerde studie (NCT04784455). Deze studies zullen onze kennis van C5-remming in secundaire TMA's vergroten.

Cistanche-supplement

C3 glomerulopathie

C3G, inclusief de ziekte van dichte afzetting (DDD) en C3-glomerulonefritis (C3GN), is een andere ziekte die een ontregeling van de alternatieve route impliceert. Sommige patiënten dragen een zeldzame variant in complementgerelateerde genen, en anderen hebben auto-antilichamen die C3- en/of C5-convertase mogelijk maken, zoals C3- en C5-nefritische factoren [33]. Deze ziekte zou in theorie baat kunnen hebben bij C5-remming.

De incidentie van deze zeldzame ziekte is moeilijk in te schatten en kan variëren tussen respectievelijk 1 en 3 gevallen per 1,000,000 mensen [33] en, aangezien classificatie in C3G nog niet goed gedefinieerd is , is het problematisch om gerandomiseerde gecontroleerde studies uit te voeren. Tot op heden hebben twee retrospectieve onderzoeken [34,35] en twee prospectieve ongecontroleerde onderzoeken geprobeerd de werkzaamheid van eculizumab bij deze indicatie te evalueren [36,37]. De eerste studie in 2012 was een proof-of-concept-studie waarin de werkzaamheid van eculizumab werd geëvalueerd bij zes patiënten (drie met DDD en drie met C3GN) met een protocolbiopsie na 1 jaar behandeling. Als een potentiële voorspellende marker van de respons op de behandeling suggereerden de auteurs een verhoogde oplosbare C5b9-spiegel in het serum bij de start van eculizumab. Deze verhoogde sC5b9 betrof slechts drie patiënten van de zes; twee van hen hadden een goede klinische respons [36]. De volgende twee onderzoeken waren retrospectieve series, de eerste rapporteerde zeven patiënten (vijf met C3GN en twee met DDD) [35] en de tweede beoordeelde alle 26 patiënten met C3G behandeld met eculizumab uit een Frans register [34]. Welte et al. [35] rapporteerde gunstige resultaten (verbetering of stabilisatie van de nierfunctie) bij vijf van hun zeven patiënten. De Franse registerstudie rapporteerde respectievelijk een algehele klinische respons bij 23 procent en een gedeeltelijke klinische respons bij nog eens 23 procent van de patiënten. Factoren die verband hielden met de algehele klinische respons waren onder meer een groter deel van snel progressieve glomerulonefritis, met een lage geschatte glomerulaire filtratiesnelheid bij de start van eculizumab en de aanwezigheid van cellulaire halve manen op biopsieën. Er werd geen statistisch verschil waargenomen in de serumspiegel van oplosbaar C5b9 in deze studie [36].

A prospective off-on-off-on clinical trial without a control group included six patients with immune complex-mediated membranoproliferative glomerulonephritis (IC-MPGN) and four patients with C3G. All included patients had serum sC5b9 levels of >1,000 ng/mL and 24-hour proteinuria levels of >3,5 gr. Slechts drie van de 10 patiënten bereikten een respons op de behandeling (twee gedeeltelijke en één volledige remissie), gedefinieerd door een vermindering van 50 procent van de proteïnurie en de uitscheiding van<3.5 g/24 hr for partial and <0.3 g/24 hr for complete remission, respectively. This study is also interesting in that it shows that eculizumab was effective in dramatically reducing the level of sC5b9 in all patients, with only a few clinical responses [37].

Het moet nog worden vastgesteld of het proximale deel van de complementcascade, bijvoorbeeld C3, C3a en C3b, eigenlijk geen grote rol speelt bij deze ziekte. Om deze vraag te beantwoorden, zijn er plannen om drie moleculen in C3G te bestuderen: iptacopan, een factor B-remmer; danicopan, een factor D-remmer; en narsoplimab, een remmer van de lectineroute.

Concluderend, eculizumab zou nuttig kunnen zijn voor sommige patiënten, zoals patiënten met crescentische vormen van C3G. Deze waarnemingen zijn echter gebaseerd op een klein aantal patiënten en mogen niet als aanbevelingen worden beschouwd.

Antineutrofiele cytoplasmatische antilichaamvasculitis

Het is bekend dat de pathogenese van ANCA-geassocieerde vasculitis het complementsysteem omvat. Neutrofielen spelen een centrale rol bij deze ziekte en zijn, na te zijn geprimed door cytokines, verantwoordelijk voor endotheliale laesies. Tegelijkertijd induceren neutrofielen de afgifte van properdine en factor B, die cruciaal zijn voor activering van alternatieve routes. De alternatieve route resulteert in het genereren van C5a, dat de ontstekingsreactie versterkt door andere neutrofielen aan te trekken en te primen [38,39].

In een experimenteel model van adeno-geassocieerde virussen bij muizen werd gevonden dat C5a en C5aR belangrijke spelers waren in vasculaire laesies [40]. Daarna werd avacopan, een orale antagonist van C5a-receptoren, geëvalueerd in twee fase II-onderzoeken (CLEAR en CLASSIC). De CLEAR-studie toonde de non-inferioriteit van avacopan aan voor de klinische respons en het veiligheidsprofiel bij deze pathologie [41]. Ondanks dat het onderzoek werd aangemerkt als een non-inferioriteitsonderzoek, waren er tekenen van grotere werkzaamheid voor avacopan bij het overwegen van de Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS). De studie omvatte 67 patiënten verdeeld over drie onderzoeksgroepen: hoge dosis prednison (60 mg per dag), lagere dosis prednison (20 mg per dag) plus 30 mg avacopan tweemaal daags en alleen 30 mg avacopan tweemaal daags. De CLASSIC-studie evalueerde twee verschillende doses avacopan (10 of 30 mg tweemaal daags) in combinatie met standaardzorg versus SOC alleen [42]. Het vertoonde ook een goed veiligheidsprofiel en een hogere dosis avacopan leek de tijd tot remissie te verkorten.

Onlangs zijn er meldingen geweest van een fase III-studie (ADVOCATE) [43] die was opgezet om corticosteroïden versus avacopan te vergelijken, beide met cyclofosfamide of rituximab. De corticosteroïdengroep kreeg een afbouwende dosis prednison tot dag 140, aangepast aan het gewicht en de leeftijd van elke patiënt. Dit kwam overeen met een startdosering van 60 mg prednison voor een volwassene van 55 kg of meer. De avacopan-groep kreeg gedurende de 52 weken van de onderzoeksperiode tweemaal daags 30 mg. Beide groepen kregen ook een placebo en rituximab gedurende 4 weken of cyclofosfamide gedurende 12 weken, gevolgd door azathioprine in week 15. Het gebruik van glucocorticoïden was toegestaan ​​tijdens de screeningperiode en 75 procent van de patiënten kreeg een prednison-equivalente dosis van 46,7 ± 53,2 mg/dag in de avacopan-groep.

Er werden geen verschillen waargenomen tussen de twee groepen met betrekking tot remissie in week 26 (respectievelijk 72,3 procent versus 70,1 procent voor avacopan en corticosteroïden), maar avacopan was superieur voor het bereiken van aanhoudende remissie in week 52 (respectievelijk 65,7 procent versus 54,9 procent). . Dit is een belangrijke doorbraak voor anti-complementtherapieën omdat het de infectieuze morbiditeit geassocieerd met deze ziekte zou kunnen verminderen (elke infectie bij respectievelijk 68,1 procent versus 75,6 procent en elke ernstige opportunistische infectie bij respectievelijk 3,6 procent versus 6,7 procent; voor avacopan en prednison).

Het afbouwende regime van de prednisongroep is echter twijfelachtig met onderbreking van de glucocorticoïden in week 20. De onderbreking was sneller dan in andere onderzoeken naar ANCA-vasculitis, zoals geïllustreerd door de PEXIVAS-studie, die glucocorticoïden ten minste tot week 52 behield, zelfs in de regime met verlaagde dosis [44]. Een meta-analyse toonde ook aan dat langere kuren met glucocorticoïden geassocieerd waren met minder recidieven [45]. Deze snelle afbouw van glucocorticoïden zou het aantal recidieven in week 52 kunnen verhogen wanneer er tegelijkertijd een continue behandeling beschikbaar was in de avacopan-groep. Aan de andere kant zou het het infectierisico van een langer regime van glucocorticoïden kunnen onderschatten.

Concluderend zou avacopan glucocorticoïden gedeeltelijk kunnen vervangen bij ANCA-vasculitis om de bekende bijwerkingen van cortison te verminderen, met de limieten zoals eerder beschreven, namelijk een infusie van glucocorticoïden bij avacopan-patiënten en een snelle ontwenning van glucocorticoïden in de andere groep.

Cistanche-capsules

Immunoglobuline A-nefropathie en lupus-nefritis

IgA-nefropathie (IgAN) is wereldwijd een veel voorkomende oorzaak van glomerulonefritis en dientengevolge van chronische nierziekte. Het complementsysteem lijkt betrokken te zijn bij de ziekte, met genoombrede significantiestudies die de CFHR-genfamilie identificeren als een gevoeligheidslocus, met tegengestelde effecten waargenomen voor individuele CFHR-genen; homozygote CFHR1/CFHR3-deficiëntie is bijvoorbeeld beschermend, terwijl verhoogde FHR5-plasmaspiegels een onafhankelijke risicofactor zijn [46]. Frequente mesangiale afzettingen van IgA met C3 en C5b9 worden waargenomen, en er is zelfs een mogelijke correlatie tussen de intensiteit van C5b9-afzetting en de ernst van de ziekte [7].

Experimentele studies in een IgAN-muismodel toonden ook aan dat de knock-outstammen voor C3aR of C5aR een lagere IgA-afzetting in het mesangium hadden. Het gebruik van C3aR- en C5aR-antagonisten verminderde in vitro IgA-geïnduceerde celproliferatie en productie van interleukine-6 en MCP-1, die betrokken zijn bij ontstekingsroutes [47]. Weinig casusrapporten melden een mogelijk positief effect van C5-remming [48,49], maar er zijn nog geen gerandomiseerde controleonderzoeken gepubliceerd.

In 2015 is een fase II-studie gestart voor de evaluatie van de C5aR-antagonist avacopan in IgAN (NCT02384317), maar er zijn nog geen resultaten beschikbaar. Voor deze indicatie is een studie met cemdisiran (NCT03841448) gepland. Cemdisiran is een RNA-remmer die zich specifiek op de lever richt en de productie van C5 door de lever blokkeert. De werkzaamheid en veiligheid van eculizumab (NCT04564339) zullen worden beoordeeld bij patiënten met proliferatieve lupus nefritis of IgAN in klinische fase II-onderzoeken.

Lupus-nefritis is een frequente klinische manifestatie van systemische lupus erythematosus. Deze ziekte wordt geassocieerd met de afzetting van het immuuncomplex met de complementcomponent van de klassieke route ("full house patroon") in de nieren. Sommige muismodellen hebben aangetoond dat het nuttig kan zijn om C3aR of C5aR aan te pakken om nierontsteking te verminderen [50].

Concluderend kunnen andere glomerulaire ziekten zoals IgAN of lupusnefritis baat hebben bij anti-complementtherapieën, maar er is tot nu toe geen echt bewijs van werkzaamheid.

Conclusie

In de afgelopen jaren zijn er opmerkelijke resultaten geboekt met C5-remming bij primaire aHUS, inclusief die veroorzaakt door zwangerschap of na niertransplantatie, en er zijn interessante resultaten met de C5aR-antagonist bij ANCA-vasculitis. De werkzaamheid van deze geneesmiddelen moet worden bestudeerd in grotere klinische onderzoeken en worden geëvalueerd in de context van secundaire TMA. Er lopen momenteel verschillende proeven. Nieuwe, langwerkende C5-remmers, zoals ranibizumab of crovalimab, kunnen de last van chronische behandelingen verlichten. Subcutane en orale vormen van complementremmers kunnen ook de tolerantie en therapietrouw van de behandeling verbeteren. Belangrijk is dat de C5-blokkade zorgvuldige monitoring vereist, evenals vaccinatie tegen meningokokken en profylactische antibiotherapie om het infectierisico dat inherent is aan deze geneesmiddelen te verminderen.

Referenties

1. Hillmen P, Young NS, Schubert J, et al. De complementremmer eculizumab bij paroxismale nachtelijke hemoglobinurie. N Engl J Med 2006; 355: 1233-1243.

2. Fakhouri F, Hourmant M, Campistol JM, et al. Terminale complementremmer eculizumab bij volwassen patiënten met atypisch hemolytisch-uremisch syndroom: een eenarmige, open-label studie. Am J Nier Dis 2016;68:84–93.

3. Fakhouri F, Zuber J, Frémeaux-Bacchi V, Loirat C. Hemolytisch uremisch syndroom. Lancet 2017;390:681–696.

4. Legendre CM, Licht C, Muus P, et al. Terminale complementremmer eculizumab bij atypisch hemolytisch-uremisch syndroom. N Engl J Med 2013;368:2169-2181.

5. Licht C, Greenbaum LA, Muus P, et al. Werkzaamheid en veiligheid van eculizumab bij atypisch hemolytisch-uremisch syndroom vanaf 2-jarige verlenging van fase 2-onderzoeken. Nier Int 2015;87:1061–1073.

6. Walport MJ. Aanvulling. Eerste van twee delen. N Engl J Med 2001; 344: 1058-1066.

7. Koopman J, van Essen MF, Rennke HG, de Vries A, van Kooten C. Afzetting van het membraanaanvalcomplex in gezonde en zieke menselijke nieren. Front Immunol 2021;11:599974.

8. Zuber J, Frimat M, Caillard S, et al. Het gebruik van sterk geïndividualiseerde complementblokkade heeft een revolutie teweeggebracht in de klinische resultaten na niertransplantatie en nierepidemiologie van atypisch hemolytisch-uremisch syndroom. J Am Soc Nephrol 2019;30:2449-2463.

9. Rondeau E, Cataland SR, Al-Dakkak I, Miller B, Webb N, Landau D. Eculizumab-veiligheid: vijf jaar ervaring met het wereldwijde register van atypisch hemolytisch uremisch syndroom. Nier Int Rep 2019;4:1568–1576.

10. Socié G, Caby-Tosi MP, Marantz JL, et al. Eculizumab bij paroxismale nachtelijke hemoglobinurie en atypisch hemolytisch-uremisch syndroom: analyse van 10-geneesmiddelenbewaking. Br J Haematol 2019; 185: 297-310.

11. Wingerchuk DM, Fujihara K, Palace J, et al. Veiligheid en werkzaamheid op lange termijn van eculizumab bij aquaporine{2}} IgG-positieve NMOSD. Ann Neurol 2021;89:1088-1098.

12. Fakhouri F, Fila M, Hummel A, et al. Stopzetting van eculizumab bij kinderen en volwassenen met atypisch hemolytisch-uremisch syndroom: een prospectieve multicenter studie. Bloed 2021;137:2438–2449.

13. Brodsky RA. Eculizumab en aHUS: stoppen of niet. Bloed 2021; 137:2419-2420.

14. Rondeau E, Scully M, Ariceta G, et al. De langwerkende C5-remmer, eculizumab, is effectief en veilig bij volwassen patiënten met atypisch hemolytisch-uremisch syndroom die niet eerder zijn behandeld als aanvulling op de behandeling met remmers. Nier Int 2020;97:1287–1296.

15. Menne J. Is ravulizumab de nieuwe voorkeursbehandeling voor atypisch hemolytisch-uremisch syndroom (aHUS)? Nier Int 2020;97:1106-1108.

16. Barbour T, Scully M, Ariceta G, et al. Werkzaamheid en veiligheid op lange termijn van de langwerkende complement C5-remmer eculizumab voor de behandeling van atypisch hemolytisch-uremisch syndroom bij volwassenen. Nier Int Rep 2021;6:1603–1613.

17. Ariceta G, Dixon BP, Kim SH, et al. De langwerkende C5-remmer, eculizumab, is effectief en veilig bij pediatrische patiënten met atypisch hemolytisch-uremisch syndroom die niet eerder zijn behandeld als aanvulling op de behandeling met remmers. Nier Int 2021;100:225–237.

18. Palma L, Sridharan M, Sethi S. Aanvulling bij secundaire trombotische microangiopathie. Nier Int Rep 2021;6:11–23.

19. Kielstein JT, Beutel G, Fleig S, et al. Beste ondersteunende zorg en therapeutische plasma-uitwisseling met of zonder eculizumab bij Shiga-toxine-producerende E. coli O104:H4-geïnduceerd hemolytisch-uremisch syndroom: een analyse van het Duitse STEC-HUS-register. Nephrol Dial-transplantatie 2012; 27: 3807-3815.

20. Menne J, Nitschke M, Stingele R, et al. Validatie van behandelingsstrategieën voor enterohemorragisch Escherichia coli O104:H4 geïnduceerd hemolytisch uremisch syndroom: een case-control studie. BMJ 2012;345:e4565.

21. Caravaca-Fontan F, Praga M. Complementremmers zijn nuttig bij secundaire hemolytische uremische syndromen. Nier Int 2019; 96:826-829.

22. Duineveld C, Wetzels J. Complementremmers zijn niet bruikbaar bij secundaire hemolytische uremische syndromen. Nier Int 2019; 96:829-833.

23. Frémeaux-Bacchi V, Sellier-Leclerc AL, Vieira-Martins P, et al. Complementaire genvarianten en Shiga-toxine producerend Escherichia coli-geassocieerd hemolytisch-uremisch syndroom: retrospectieve genetische en klinische studie. Clin J Am Soc Nephrol 2019;14:364-377.

24. Le Clech A, Simon-Tillaux N, Provôt F, et al. Atypische en secundaire hemolytische uremische syndromen hebben verschillende presentaties en geen gemeenschappelijke genetische risicofactoren. Nier Int 2019;95:1443– 1452.

25. Bruel A, Kavanagh D, Noris M, et al. Hemolytisch-uremisch syndroom tijdens zwangerschap en postpartum. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12:1237–1247.

26. El Karoui K, Boudhabhay I, Petitprez F, et al. Impact van hypertensieve noodsituaties en zeldzame complementvarianten op de presentatie en uitkomst van atypisch hemolytisch-uremisch syndroom. Hematologica 2019;104:2501–2511.

27. Le Quintrec M, Lionet A, Kamar N, et al. Complementmutatie-geassocieerde de novo trombotische microangiopathie na niertransplantatie. Am J-transplantatie 2008; 8: 1694–1701.

28. Noris M, Galbusera M, Gastoldi S, et al. Dynamiek van complementactivering bij aHUS en hoe eculizumab-therapie te monitoren. Bloed 2014; 124: 1715-1726.

29. Timmermans S, Wérion A, Damoiseaux J, Morelle J, Reutelingsperger CP, van Paassen P. Diagnostische en risicofactoren voor complementdefecten bij hypertensieve noodsituaties en trombotische microangiopathie. Hypertensie 2020;75:422–430.

30. Galbusera M, Noris M, Gastoldi S, et al. Een ex vivo test van complementactivatie op endotheel voor geïndividualiseerde eculizumab-therapie bij hemolytisch-uremisch syndroom. Am J Kidney Dis 2019;74:56–72.

31. Palomo M, Blasco M, Molina P, et al. Complementaire activatie en trombotische microangiopathieën. Clin J Am Soc Nephrol 2019; 14:1719-1732.

32. Timmermans S, Damoiseaux J, Werion A, Reutelingsperger CP, Morelle J, van Paassen P. Functioneel en genetisch landschap van complementontregeling langs het spectrum van trombotische microangiopathie en de mogelijke implicaties ervan voor klinische uitkomsten. Nier Int Rep 2021;6:1099–1109.

33. Smith R, Appel GB, Blom AM, et al. C3-glomerulopathie: inzicht in een zeldzame complementgestuurde nierziekte. Nat Rev Nephrol 2019;15:129–143.

34. Le Quintrec M, Lapeyraque AL, Lionet A, et al. Patronen van klinische respons op eculizumab bij patiënten met C3-glomerulopathie. Am J Nier Dis 2018;72:84-92.

35. Welte T, Arnold F, Kappes J, et al. Behandeling van C3-glomerulopathie met eculizumab. BMC Nephrol2018;19:7.

36. Bomback AS, Smith RJ, Barile GR, et al. Eculizumab voor ziekte met dichte afzetting en C3-glomerulonefritis. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:748-756.

37. Ruggenenti P, Daina E, Gennarini A, et al. C5-convertaseblokkade bij membranoproliferatieve glomerulonefritis: een eenarmige klinische studie. Am J Nier Dis 2019;74:224–238.

38. Nakazawa D, Masuda S, Tomaru U, Ishizu A. Pathogenese en therapeutische interventies voor ANCA-geassocieerde vasculitis. Nat Rev Reumatol 2019;15:91–101.

39. van Timmeren MM, Heeringa P. Pathogenese van ANCA-geassocieerde vasculitis: recente inzichten uit diermodellen. Curr Opin Reumatol 2012;24:8–14.

40. Xiao H, Dairaghi DJ, Powers JP, et al. Blokkade van de C5a-receptor (CD88) beschermt tegen MPO-ANCA GN. J Am Soc Nephrol 2014; 25:225–231.

41. Jayne D, Bruchfeld AN, Harper L, et al. Gerandomiseerde studie van C5a-receptorremmer avacopan bij ANCA-geassocieerde vasculitis. J Am Soc Nephrol 2017;28:2756–2767.

42. Merkel PA, Niles J, Jimenez R, et al. Aanvullende behandeling met avacopan, een orale c5a-receptorremmer, bij patiënten met vasculitis geassocieerd met antineutrofiele cytoplasmatische antilichamen. ACR Open Reumatol 2020;2:662–671.

43. Jayne D, Merkel PA, Schall TJ, Bekker P; ADVOCAAT Studiegroep. Avacopan voor de behandeling van ANCA-geassocieerde vasculitis. N Engl J Med 2021;384:599–609.

44. Walsh M, Merkel PA, Peh CA, et al. Plasma-uitwisseling en glucocorticoïden bij ernstige ANCA-geassocieerde vasculitis. N Engl J Med 2020;382:622–631.

45. Walsh M, Merkel PA, Mahr A, Jayne D. Effecten van de duur van glucocorticoïdtherapie op het terugvalpercentage bij antineutrofiele cytoplasmatische antilichaam-geassocieerde vasculitis: een meta-analyse. Artritiszorgonderzoek (Hoboken) 2010;62:1166–1173.

46. ​​Zipfel PF, Wiech T, Rudnick R, Afonso S, Person F, Skerka C. Complementremmers in klinische onderzoeken voor glomerulaire ziekten. Front Immunol 2019;10:2166.

47. Zhang Y, Yan X, Zhao T, et al. Het richten op C3a/C5a-receptoren remt de proliferatie van menselijke mesangiale cellen en verlicht immunoglobuline A-nefropathie bij muizen. Clin Exp Immunol 2017; 189: 60-70.

48. Ring T, Pedersen BB, Salkus G, Goodship TH. Gebruik van eculizumab bij crescentische IgA-nefropathie: bewijs van principe en raadsel? Clin Nier J 2015;8:489-491.

49. Rosenblad T, Rebetz J, Johansson M, Békássy Z, Sartz L, Karpman D. Eculizumab-behandeling voor redding van de nierfunctie bij IgA-nefropathie. Pediatr Nephrol 2014;29:2225–2228.

50. Trouw LA, Pickering MC, Blom AM. Het complementsysteem is een potentieel therapeutisch doelwit bij reumatische aandoeningen. Nat Rev Reumatol 2017;13:538-547.

Alexis Werion, Eric Rondeau

Afdeling Intensive Care en Acute Nefrologie, SINRA, Hospital Tenon, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Parijs, Frankrijk