Beoordeling en herstel van adaptieve immuniteit voor HSV, VZV en HHV-6 bij ontvangers van vaste organen en hematopoëtische celtransplantaties

abstract

Achtergrond: Herpes simplex-virus (HSV) 1 en 2, varicella-zoster-virus (VZV) en humaan herpesvirus 6 (HHV-6) veroorzaken ernstige infecties bij immuungecompromitteerde gastheren. Interventies om virusspecifieke adaptieve immuniteit te optimaliseren, kunnen voordelen hebben ten opzichte van antivirale middelen bij de profylaxe en behandeling van deze infecties.

Doelstellingen: we probeerden adaptieve immuunresponsen en methoden te herzien voor het beoordelen en aanvullen van cellulaire en humorale immuniteit tegen HSV, VZV en HHV-6 bij ontvangers van een solide orgaantransplantatie en hematopoëtische celtransplantatie.

Bronnen: we hebben in PubMed gezocht naar relevante onderzoeken naar immuunresponsen op HSV, VZV en HHV-6, evenals naar onderzoeken waarin methoden worden beschreven voor het evalueren en herstellen van celgemedieerde immuniteit tegen andere dubbelstrengs-DNA-virussen bij ontvangers van transplantaties. Recente onderzoeken, gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken en onderzoeken die de belangrijkste concepten in de klinische virologie benadrukten, kregen prioriteit voor opname.

Inhoud: we beschrijven de mechanismen van adaptieve immuniteit tegen HSV, VZV en HHV-6 en de beperkingen van antivirale middelen als profylaxe en behandeling voor deze infecties bij ontvangers van een orgaantransplantatie en een hematopoëtische celtransplantatie. We bespreken methoden voor het meten en herstellen van cellulaire immuniteit voor dubbelstrengs DNA-virussen; hun potentiële toepassingen voor het beheer van HSV, VZV en HHV-6 in immuungecompromitteerde gastheren; en belemmeringen voor klinisch gebruik. Vaccinatie en virusspecifieke T-celtherapieën worden uitgebreid besproken.

Implicaties: Het groeiende repertoire van diagnostische en therapeutische technieken gericht op virusspecifieke adaptieve immuniteit biedt een nieuwe benadering voor de behandeling van virale infecties bij ontvangers van transplantaties. Er zijn onderzoeken nodig om dergelijke interventies te optimaliseren, specifiek in HSV, VZV en HHV-6. Madeleine R. Heldman, Clin Microbiol Infect 2022.

Virusspecifieke adaptieve immuniteit is nauw verwant aan immuniteit. Virusspecifieke adaptieve immuniteit kan de immuniteit van het lichaam tegen virussen aanzienlijk verbeteren, omdat het lichaam na de training van het immuungeheugen sneller specifieke immuunresponsen kan produceren en zijn weerstand tegen virusinvasie kan versterken. Bovendien kan virusspecifieke adaptieve immuniteit ook zorgen voor langdurige immuunbescherming en de immuniteit van het lichaam verder verbeteren. Daarom zijn virusspecifieke adaptieve immuniteit en immuniteit onderling afhankelijk en versterken ze elkaar. Daarom moeten we aandacht besteden aan de verbetering van onze immuniteit in ons dagelijks leven. Cistanche heeft het effect van het versterken van de immuniteit. Vleesas bevat een verscheidenheid aan biologisch actieve componenten, zoals polysacchariden, twee paddenstoelen, Huang Li, enz. Deze ingrediënten kunnen verschillende cellen van het immuunsysteem stimuleren en hun immuunactiviteit verhogen.

Klik op de voordelen van cistanche tubulosa

Invoering

De menselijke herpesvirussen zijn een groep van acht dubbelstrengs DNA-virussen die na primaire infectie levenslange latentie in menselijke cellen bewerkstelligen [1]. Reactivering van latente herpesvirussen wordt vergemakkelijkt door verlies van regulerende cellulaire immuniteit en kan op elk moment na primaire infectie optreden. De immuungecompromitteerde toestand geassocieerd met solide orgaantransplantatie (SOT) en hematopoietische celtransplantatie (HCT) verhoogt het risico op ernstige ziekte tijdens zowel primaire infectie als virale reactivering, en ontvangers van transplantaties zijn vatbaar voor frequente episodes van de laatste [1].

Tientallen jaren van onderzoek hebben zich geconcentreerd op immuunresponsen op cytomegalovirus (CMV) en Epstein-Barr-virus (EBV) bij ontvangers van transplantaties, terwijl adaptieve immuniteit tegen niet-EBV- en niet-CMV-herpesvirussen zelden de focus zijn van grote onderzoeken. De meerderheid van de volwassenen wereldwijd is geïnfecteerd met herpes simplex-virus (HSV) 1 en 2, varicella-zoster-virus (VZV) en/of humaan herpesvirus 6 (HHV{7}}). Deze infecties kunnen aanzienlijke morbiditeit en af ​​en toe sterfte na SOT of HCT [2e4]. Ernstige gevolgen van humaan herpesvirus 7 en humaan herpesvirus 8 zijn zeldzaam bij ontvangers van transplantaties [3]. In deze review beschrijven we adaptieve immuniteit tegen HSV, VZV en HHV-6; bespreek methoden voor het evalueren van virusspecifieke cellulaire reacties; benadruk beperkingen van beschikbare antivirale therapieën; en nieuwe mechanismen verkennen voor het herstellen van humoraal bij SOT- en HCT-ontvangers.

Overzicht van adaptieve immuniteit bij HSV-, VZV- en HHV-6-infecties

Herpes simplex-virussen

De herpes simplex-virussen zijn a-herpesvirussen die meestal het orale of genitale slijmvlies infecteren tijdens primaire infectie en latentie in de nervus trigeminus (orale HSV) of sacrale dorsale wortelganglia (genitale HSV) tot stand brengen. HSV-1 en HSV-2 infecteren respectievelijk ongeveer 60 procent en 15 procent e20 procent van de volwassenen op de leeftijd van 50 [5,6]. De meeste klinische HSV-infecties bij humaan immunodeficiëntievirus-negatieve immuungecompromitteerde volwassenen zijn te wijten aan HSV-1 en worden gekenmerkt door mucocutane aandoeningen in het orofaciale gebied [6,7]. Immuungecompromitteerde gastheren zijn vatbaarder voor ernstigere manifestaties van HSV, waaronder verspreiding met betrokkenheid van viscerale organen [6,8].

Celgemedieerde immuniteit (CMI) speelt een sleutelrol bij het handhaven van HSV-latentie [9,10]. Bij zowel SOT- als HCT-ontvangers is het risico op HSV-1-reactivering het hoogst in de vroege post-transplantatieperiode, wanneer de cellulaire immuniteit het meest aangetast is [6,7]. Vóór routinematige antivirale profylaxe trad HSV{7}} mucocutane ziekte op bij tot wel 80 procent van de seropositieve HCT-ontvangers en 15 procent van de seropositieve SOT-ontvangers in de eerste paar maanden na de transplantatie [6,11e13]. Verminderde T-celimmuniteit vergemakkelijkt ook het ontstaan ​​van aciclovir-resistente HSV tijdens correct gedoseerde profylaxe, wat de mogelijkheid weerspiegelt dat virale mutanten ontstaan ​​tijdens ongecontroleerde virale replicatie en de persistentie van minder fitte varianten die anders zouden worden geëlimineerd in immunocompetente gastheren [14,15] . Cross-placentale overdracht van maternale HSV-antilichamen is een belangrijk beschermingsmechanisme tegen neonatale HSV bij zuigelingen van seropositieve moeders, wat suggereert dat humorale immuniteit (HI) een sleutelrol speelt tijdens primaire infectie (Fig. 1) [16,17]. HI speelt waarschijnlijk een kleinere rol bij het in stand houden van HSV-latentie, en geïsoleerde hypogammaglobinemie is niet in verband gebracht met een verhoogd risico op HSV-reactivatie [8,18].

Varicella zoster-virus

VZV is een alomtegenwoordig a-herpesvirus dat bijna alle kinderen infecteerde vóór de komst van varicellavaccinatie bij kinderen (VARIVAX, Merck) in 1995 [19]. Primaire infectie (varicella) manifesteert zich als een kenmerkende waterpokkenuitslag, waarna VZV latentie in ganglionneuronen tot stand brengt. Dertig procent van de met VZV geïnfecteerde personen ervaart virale reactivering, gemanifesteerd als herpes zoster (HZ; gordelroos) [20]. De incidentie van HZ is tot 10 keer hoger bij immuungecompromitteerde patiënten [21]. Ongeveer 15 procent van de HZ-gevallen resulteert in postherpetische neuralgie, die aanzienlijke morbiditeit met zich meebrengt en vaker voorkomt bij immuungecompromitteerde personen [22].

CMI speelt een centrale rol bij het handhaven van VZV-latentie. Het eerste onderzoek naar VZV-specifieke donor-T-celinfusie voor seropositieve allogene HCT-ontvangers toonde een beperkte virale reactivering aan tijdens de post-transplantatieperiode, ter ondersteuning van een model van HZ-pathogenese waarin cyclische virale reactivering subklinisch is wanneer CMI intact is [23]. VZV-specifieke CMI is omgekeerd gecorreleerd met HZ-incidentie en gerelateerde complicaties, waaronder postherpetische neuralgie [24]. De rol van HI bij de preventie van HZ is minder duidelijk en waarschijnlijk minder kritisch. In een onderzoek onder 12 522 volwassenen, van wie er 401 gedurende 3 jaar HZ ontwikkelden, correleerden VZV-specifieke CMId maar niet VZV-specifieke antilichaamtiters met bescherming tegen HZ [24].

Humaan herpesvirus 6

HHV-6 (roseola virus) is a b-herpesvirus that consists of two subspecies, HHV-6A and HHV-6B. Nearly all clinical manifestations of HHV-6 are due to HHV-6B, which infects >95 procent van de mensen tijdens de vroege kinderjaren [25]. Primaire HHV-6B-infectie kan asymptomatisch zijn of aanwezig zijn met een milde, met huiduitslag geassocieerde, met koorts gepaard gaande ziekte die bekend staat als subitem exantheem of roseola [26]. HHV-6B-reactivering vindt plaats bij 30 procent à 50 procent van de allogene HCT-ontvangers, vaak tijdens de pre-implantatieperiode en vroege post-implantatieperiode [3]. HHV-6B bij HCT-ontvangers wordt in verband gebracht met een verscheidenheid aan complicaties, waaronder limbische encefalitis (1 procent e8 procent van de HCT-ontvangers), die, indien niet dodelijk, vaak leidt tot ernstige en langdurige invaliditeit [3]. HHV-6B-reactivering treedt op bij tot een derde van de patiënten in de eerste 12 weken na levertransplantatie, maar HHV{18}}B-encefalitis bij SOT-ontvangers is zeldzaam [3,27].

Net als bij HSV en VZV speelt CMI een grotere rol bij het beheersen van HHV-6-reactivering in vergelijking met HI. CD8-knock-out, maar geen B-celdeficiëntie, veroorzaakt een snel fatale infectie bij muizen die zijn geïnfecteerd met het murine roseola-virus, een b-herpesvirus gerelateerd aan HHV-6 [28]. Bij HCT-ontvangers is de virale belasting van HHV-6B na transplantatie omgekeerd gecorreleerd met het absolute aantal HHV6B-specifieke CD4 T-cellen in het transplantaat, en hogere percentages van perforine tot expressie brengende CD8 T-cellen zijn geassocieerd met HHV{ {13}}B-klaring bij viremische patiënten [28e30].

Beperkingen van antivirusmiddelen

Bij SOT-ontvangers wordt profylaxe met aciclovir, valaciclovir of famciclovir aanbevolen bij HSV- en/of VZV-seropositieve patiënten gedurende 1 maand na transplantatie en tijdens de behandeling van afstoting [6]. HCT-ontvangers blijven maanden tot jaren na transplantatie risico lopen op VZV-reactivering, en antivirale profylaxe wordt verlengd tot ten minste 1 jaar na HCT [7]. HHV-6 profylaxe wordt niet aanbevolen bij SOT- of HCT-ontvangers [25]. Plasmasurveillance en/of preëmptieve therapie wordt niet aanbevolen voor HSV, VZV of HHV-6, hoewel antivirale middelen moeten worden gegeven wanneer er een sterke verdenking op ziekte bestaat [6,7,25].

Antivirale middelen zijn niet universeel succesvol in het voorkomen of behandelen van herpesvirusinfecties. Doorbraak HSV-infecties komen voor bij tot 10 procent van de SOT- en HCT-ontvangers die profylaxe krijgen, vooral als antivirale middelen ondergedoseerd zijn voor de nierfunctie of als de absorptie van orale middelen onvoldoende is [6,7]. De opkomst van HSV-antivirale resistentie tijdens adequaat gedoseerde profylaxe kan farmacotherapie ondoeltreffend maken, en HHV-6 encefalitis wordt geassocieerd met langdurige morbiditeit, zelfs bij patiënten die gerichte antivirale therapie krijgen [2,4,31]. HZ na stopzetting van routinematige profylaxe komt vaak laat na HCT voor en komt voor bij 26 procent van de ontvangers van navelstrengbloedtransplantaten binnen 5 jaar na transplantatie [4]. Hoewel acyclovir en valaciclovir relatief veilig en goedkoop zijn, beperken hoge pillast, medicatiemoeheid en overgangen tussen zorgteams langdurige therapietrouw [4].

Antivirale profylaxe kan andere onbedoelde gevolgen hebben die resulteren in een slecht herstel van het immuunsysteem. CMV-preventie met profylactische letermovir (HCT) of valganciclovir (SOT) wordt bijvoorbeeld geassocieerd met verminderde CMV-specifieke polyfunctionele T-celresponsen na dag 100 in vergelijking met preventieve behandelingsbenaderingen, waardoor patiënten mogelijk kwetsbaar worden voor een hogere incidentie van late CMV-reactivatie en ziekte [32e34]. Klinisch zijn dergelijke rebound-effecten niet aangetoond na langdurige antivirale profylaxe voor VZV of HSV ondanks verminderde VZV-specifieke lymfocytenproliferatie bij HCT-ontvangers die zijn blootgesteld aan aciclovir [35,36]. Diagnostische hulpmiddelen die virusspecifieke immuniteit beoordelen, kunnen patiënten met het grootste risico op virale infecties identificeren en de noodzakelijke duur van profylaxe bepalen, en therapieën die de immuunfunctie herstellen, bieden een alternatief voor antivirale middelen voor zowel profylaxe als behandeling van herpesvirussen (Tabel 1).

Beoordeling van humorale en cellulaire immuunresponsen

Beoordeling van humorale immuniteit

Meting van virusspecifieke immunoglobulinen in de klinische praktijk wordt zelden uitgevoerd om humorale immuniteit te evalueren. In plaats daarvan worden HSV- en VZV-specifieke immunoglobulinen gebruikt om latente infectie op te sporen en patiënten te identificeren die het risico lopen op reactivering na HCT en SOT [6]. Antilichaamtesten voor HHV-6 zijn niet direct beschikbaar en worden niet aanbevolen bij ontvangers van transplantaties [25]. Bovendien correleren titers van HSV-, VZV- of HHV-6-specifieke immunoglobulinen gemeten met enzymgekoppelde immunoassay (ELISA) niet noodzakelijkerwijs met neutraliserende activiteit [16,37,38]. Sommige experts gebruiken totale IgG-waarden als een marker van het globale infectierisico, maar hypogammaglobulinemie zonder gelijktijdige lymfopenie correleert niet met het risico op VZV-, HSV- of HHV--6B-reactivering of ziekte [39,40].

Beoordeling van cellulaire immuniteit

Absolute CD4 T cell count is often measured as a global assessment of immune reconstitution in transplant recipients but may not accurately reflect virus-specific CMI [4,41]. Cytokine release assays that measure virus-specific CMI have the potential to predict the risk of herpesvirus infections. Commercial and in-house enzyme-linked immunospot (ELISPOT) assays, which detect interferon-g release by purified peripheral blood mononuclear cells after incubation with virus-specific peptides or antigen lysates, have been developed to assess CMV-CMI but are unable to differentiate CD4 and CD8 responses [42,43]. The ratio of IFN- g-producing cells to peripheral blood mononuclear cells are measured, but thresholds for positivity vary among individual assays [42]. Prospective studies of CMV-ELISPOT assays in HCT and kidney transplant recipients have demonstrated that positive results, indicative of in vitro CMV-CMI, have high negative predictive values (>93 procent) maar lage positief voorspellende waarden (<30%) for clinically significant CMV infection (CSCMVi) [43,44]. Among 241 CMV seropositive allogeneic HCT recipients, CMV-CMI was low in 94% of patients who experienced CSCMVi in the first 6 months after transplant [43].

Dergelijke CMI-assays voor HSV, VZV en HHV-6 zijn niet klinisch beschikbaar, maar kunnen zorgverleners helpen het individuele risico op virale infecties te begrijpen en de duur van HSV- en VZV-farmacologische profylaxe na transplantatie of na immunisatie te bepalen, met name onder HCT-ontvangers met ernstige T-celdisfunctie. VZV-CMI is gecorreleerd met bescherming tegen HZ in klinische onderzoeken naar vaccins, wat suggereert dat VZV-CMI-assays de veilige beëindiging van VZV-profylaxe na HCT kunnen voorspellen [24]. Er moeten specifieke drempelwaarden voor bescherming worden vastgesteld voordat CMI-assays voor niet-CMV-herpesvirussen in de klinische praktijk kunnen worden geïntegreerd.

Herstel van humorale en cellulaire immuniteit

Actieve immunisatie (vaccinatie)

Vaccinatie ter bevordering van endogene humorale en cellulaire immuniteit is een benadering om virusspecifieke immuunresponsen te herstellen. VZV is het enige herpesvirus waarvoor momenteel goedgekeurde vaccins beschikbaar zijn. Er zijn vaccins ontwikkeld voor de preventie van HSV- en HHV-6 primaire infectie, maar de inspanningen waren niet gericht op immuungecompromitteerde populaties [16,38]. Naast het levend verzwakte vaccin dat aan kinderen wordt gegeven om waterpokken te voorkomen, zijn er twee vaccins ontwikkeld voor de preventie van herpes zoster bij volwassenen: een levend verzwakt vaccin (levend zostervaccin [ZVL], ZOSTAVAX, Merck) en een recombinant glycoproteïne E-subeenheid met adjuvans. vaccin (recombinant zoster-vaccin [RZV], SHINGRIX, GlaxoSmithKline). RZV heeft een grotere vaccinwerkzaamheid dan ZVL voor de preventie van HZ en is het enige zoster-vaccin dat beschikbaar is in de Verenigde Staten [45,46]. In tegenstelling tot ZVL, brengt RZV niet het risico van gedissemineerde VZV-infectie met zich mee en is daarom veiliger bij immuungecompromitteerde populaties. De Amerikaanse Food and Drug Administration heeft RZV goedgekeurd voor immuungecompromitteerde volwassenen van 18 jaar en ouder [47].

SOT- en autologe HCT-ontvangers die in klinische onderzoeken RZV kregen, vertoonden vergelijkbare of licht verminderde humorale en cellulaire immuunresponsen in vergelijking met immunocompetente volwassenen [20,45,48e52]. In een placebogecontroleerd klinisch onderzoek met RZV bij autologe HCT-ontvangers was de werkzaamheid van het vaccin ~70 procent en veroorzaakte RZV humorale en cellulaire reacties bij respectievelijk 67 procent en 93 procent van de gevaccineerden [48]. RZV is mogelijk minder immunogeen en minder effectief bij ontvangers van allogene HCT. In een observatiereeks van allogene HCT-ontvangers die RZV ontvingen gemiddeld 7 maanden na transplantatie, trad een humorale respons op bij slechts 3 van de 18 (18 procent) patiënten [53]. In een apart cohort van allogene HCT-ontvangers die twee doses RZV kregen en vervolgens stopten met antivirale profylaxe, ontwikkelden drie (2 procent) HZ binnen 6 maanden na de tweede dosis [53]. Met name de gegevens over de veiligheid, immunogeniciteit en werkzaamheid van RZV in de eerste 6e12 maanden na allogene HCT of SOT zijn beperkt, en RZV heeft de noodzaak van antivirale profylaxe in de vroege post-transplantatieperiodes niet geëlimineerd. Passieve immunisatiestrategieën kunnen effectiever zijn in de vroege perioden na HCT en SOT totdat adequate immuunreconstitutie is bereikt en gedocumenteerd met virusspecifieke assays.

Immuunglobulinen

Passieve immunisatie met gepoolde intraveneuze (of subcutane) immunoglobuline vult de humorale immuniteit aan en wordt gebruikt om bacteriële en slokdarminfecties te voorkomen bij patiënten met een verscheidenheid aan immunocompromitterende aandoeningen, maar speelt geen belangrijke rol bij de behandeling van HSV, VZV of HHV{{ 0}} [6,7,25,39]. Immuunglobulinepreparaten die hoge titers anti-VZV IgG bevatten, worden aanbevolen om de aanvalsfrequentie te verminderen en complicaties van varicella te voorkomen bij VZV-seronegatieve immuungecompromitteerde patiënten na blootstelling aan VZV, maar worden niet routinematig gebruikt om reactivering van of behandeling van infecties als gevolg van HSV, VZV, of HHV-6 in seropositieve immuungecompromitteerde populaties [6,7,25,54].

Virusspecifieke T-cellen

Eenmalige of herhaalde infusies van virusspecifieke T-cellen (VST) zijn een veelbelovende passieve immunisatiestrategie om de cellulaire immuniteit aan te vullen bij immuungecompromitteerde patiënten. Bij HCT-ontvangers worden infusies van donorlymfocyten beperkt door graft-versus-host-reacties vanwege de populatie van donor-T-cellen die ontvangerantigenen herkennen. Geselecteerde infusie van CD4- en CD8-VST's, of andere benaderingen zoals virusspecifieke NK-cellen of T-cellen met gemanipuleerde receptoren, kunnen CMI opleveren terwijl off-target T-cel-alloreactiviteit wordt vermeden [55,56]. VST-producten werden eerst ontworpen om zich op individuele virussen te richten, waaronder CMV, EBV, BK-virus en adenovirus [57]. Meer recentelijk worden VST-producten met meerdere virussen die een verzameling dubbelstrengs DNA-virussen herkennen, waaronder HHV-6B, bestudeerd voor profylaxe en behandeling van virale infecties bij HCT-ontvangers met een hoog risico. -refractaire HHV-6B-encefalitis bij een beperkt aantal patiënten [56,58,59]. HSV1-specifieke VST's zijn in vitro gegenereerd, maar er zijn tot nu toe geen meldingen van HSV- of VZV-specifiek T-celgebruik bij mensen [56,60].

Er zijn geen ernstige bijwerkingen die oorzakelijk verband houden met VST-infusie, hoewel graft-versus-host-ziekte en cytokine-afgiftesyndroom theoretische risico's zijn [56]. Ondanks het potentieel van VST om een ​​revolutie teweeg te brengen in de behandeling van virale infecties in immuungecompromitteerde populaties, is er nog geen bewijs van placebogecontroleerde onderzoeken beschikbaar en zijn er verschillende uitdagingen voor de implementatie van VST in de klinische praktijk (Tabel 2).

Conclusies

HSV, VZV en HHV-6 blijven ernstige ziekten veroorzaken bij patiënten met verminderde cellulaire immuniteit. Hoewel antivirale profylaxe de incidentie van VZV- en HSV-infecties na HCT en SOT heeft verminderd, zijn er verschillende beperkingen van antivirale middelen in termen van veiligheid, werkzaamheid en implementatie. Laboratoriummethoden die virusspecifieke CMI-immuniteit beoordelen, kunnen de duur van VZV-profylaxe na HCT bepalen, maar klinische correlaten van bescherming moeten worden vastgesteld vóór routinematig gebruik. Interventies gericht op het meten en optimaliseren van de cellulaire immuniteit van een individu bieden een precisiegeneeskundige benadering voor infectiepreventie en -beheer. Zeer immunogene vaccins kunnen waardevol zijn bij sommige immuungecompromitteerde patiënten en er zijn initiatieven nodig om vaccins te ontwikkelen die reactivering van HSV en HHV-6B voorkomen. Bij patiënten met de meest ernstige tekorten in CMI is het echter onwaarschijnlijk dat actieve immunisatie beschermende immuniteit induceert. VST's zijn een veelbelovend hulpmiddel om virale reactivering en replicatie te verminderen bij patiënten met een sterk verzwakt immuunsysteem die wachten op CMI-herstel. Het overwinnen van de impact van immunosuppressiva op VST-uitbreiding en -functie zou een focus moeten zijn van toekomstig onderzoek.

Transparantieverklaring

MRH ontving sprekende honoraria van Cigna LifeSource en Thermo Fisher Scientific. JAH ontving adviesvergoedingen van Gilead Sciences, Allovir en Takeda en onderzoeksondersteuning van Takeda, Allovir, Deverra Therapeutics en Gilead. KMA heeft geen relevante belangen bekend te maken.

Dit werk werd ondersteund door het National Institute of Allergy and Infectious Diseases (T32AI118690 tot MRH) en het National Cancer Institute (U01CA247548 tot JAH) van de National Institutes of Health. De inhoud is uitsluitend de verantwoordelijkheid van de auteurs en vertegenwoordigt niet noodzakelijkerwijs de officiële standpunten van de National Institutes of Health.

Auteur bijdragen

MRH en JAH identificeerden relevante inhoud en ontwierpen het manuscript. MRH en KMA schreven het eerste manuscript. JAH zorgde voor supervisie en assistentie bij de redactie.

Referenties

[1] Johnson DC, Hill AB. Herpesvirus ontduiking van het immuunsysteem. CurrTop Microbiol Immunol 1998;232:149e77.

[2] Sahoo F, Hill JA, Xie H, Leisenring W, Yi J, Goyal S, et al. Herpes zoster bij ontvangers van autologe hematopoëtische celtransplantaten in het tijdperk van acyclovir- of valaciclovir-profylaxe en nieuwe behandelings- en onderhoudstherapieën. Biol Bloedmergtransplantatie 2017;23:505e11.

[3] Heuvel JA, Zerr DM. Roseolovirussen bij ontvangers van transplantaties: klinische gevolgen en vooruitzichten voor behandelings- en preventieonderzoeken. Huidig ​​advies Virol 2014;9: 53e60.

[4] Xue E, Xie H, Leisenring WM, Kimball LE, Goyal S, Chung L, et al. Hoge incidentie van herpes zoster na hematopoëtische celtransplantatie uit navelstrengbloed ondanks een langere duur van antivirale profylaxe. Clin Infect Dis 2021;72: 1350e7.

[5] McQuillan G, Kruszon-Moran D, Flagg EW, Paulose-Ram R. Prevalentie van herpes simplex-virus type 1 en type 2 bij personen van 14-49 jaar: Verenigde Staten, 2015-2016. NCHS-gegevensoverzicht; 2018. p. 1e8.

[6] Lee DH, Zuckerman RA, praktijk AIDCo. Herpes simplex-virusinfecties bij solide orgaantransplantatie: richtlijnen van de American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice. Clin-transplantatie 2019;33:e13526.

[7] Styczynski J, Reusser P, Einsele H, de la Camara R, Cordonnier C, Ward KN, et al. Beheer van HSV-, VZV- en EBV-infecties bij patiënten met hematologische maligniteiten en na SCT: richtlijnen van de tweede Europese conferentie over infecties bij leukemie. Beenmergtransplantatie 2019;43:757e70.

[8] Corey L, speer PG. Infecties met herpes simplex-virussen (1). N Engl J Med 1986;314:686e91.

[9] Ouwendijk WJ, Laing KJ, Verjans GM, Koelle DM. T-celimmuniteit voor menselijke alfaherpesvirussen. Huidige mening Virol 2013;3:452e60.

[10] Freeman ML, Sheridan BS, Bonneau RH, Hendricks RL. Psychologische stress brengt CD8 T-celcontrole van latente herpes simplex-virus type 1-infectie in gevaar. J Immunol 2007;179:322e8.

[11] Pass RF, Whitley RJ, Whelchel JD, Diethelm AG, Reynolds DW, Alford CA. Identificatie van patiënten met een verhoogd risico op infectie met het herpes simplex-virus na niertransplantatie. J Infect Dis 1979;140:487e92.

[12] Greenberg MS, Friedman H, Cohen SG, Oh SH, Laster L, Starr S. Een vergelijkende studie van herpes simplex-infecties bij niertransplantatie- en leukemiepatiënten. J Infect Dis 1987;156:280e7.

[13] Saral R, Burns WH, Laskin OL, Santos GW, Lietman PS. Acyclovir profylaxe van herpes-simplex-virusinfecties. N Engels J Med 1981;305:63e7.

[14] Chakrabarti S, Pillay D, Ratcliffe D, Cane PA, Collingham KE, Milligan DW. Resistentie tegen antivirale middelen bij herpes simplex-virusinfecties bij ontvangers van allogene stamceltransplantaties: risicofactoren en prognostische betekenis. J Infect Dis2000;181:2055e8.

[15] Langston AA, Redei I, Caliendo AM, Somani J, Hutcherson D, Lonial S, et al. Ontwikkeling van geneesmiddelresistente herpes simplex-virusinfectie na haplo-identieke hematopoietische voorloperceltransplantatie. Bloed 2002;99: 1085e8.

[16] Belshe RB, Leone PA, Bernstein DI, Wald A, Levin MJ, Stapleton JT, et al. Werkzaamheidsresultaten van een proef met een herpes simplex-vaccin. N Engl J Med 2012;366:34e43.

[17] Brown ZA, Benedetti J, Ashley R, Burchett S, Selke S, Berry S, et al. Neonatale herpes simplex-virusinfectie over asymptomatische maternale infectie tijdens de bevalling. N Engl J Med 1991;324:1247e52.

[18] Dropulic LK, Cohen JI. Ernstige virale infecties en primaire immunodeficiënties. Clin Infect Dis2011;53:897e909.

[19] Shaw J, Gershon AA. Varicella-virusvaccinatie in de Verenigde Staten. Virale Immunol 2018;31:96e103.

[20] Hirzel C, L'Huillier AG, Ferreira VH, Marinelli T, Ku T, Ierullo M, et al. Veiligheid en immunogeniciteit van recombinant subunit herpes zoster-vaccin met adjuvans bij ontvangers van een longtransplantatie. Am J-transplantatie 2021;21:2246e53.

[21] McKay SL, Guo A, Pergam SA, Dooling K. Herpes zoster-risico bij immuungecompromitteerde volwassenen in de Verenigde Staten: een systematische review. Clin Infect Dis2020;71:e125e34.

[22] Forbes HJ, Thomas SL, Smeeth L, Clayton T, Farmer R, Bhaskaran K, et al. Een systematische review en meta-analyse van risicofactoren voor postherpetische neuralgie. Pijn 2016;157:30e54.

[23] Ma CK, Blyth E, Clancy L, Simms R, Burgess J, Brown R, et al. Toevoeging van varicella zoster-virus-specifieke T-cellen aan cytomegalovirus, Epstein-Barr-virus en adenovirus tri-specifieke T-cellen als adoptieve immunotherapie bij patiënten die een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie ondergaan. Cytotherapie 2015;17:1406e20.

[24] Asada H. VZV-specifieke celgemedieerde immuniteit, maar geen humorale immuniteit, correleert omgekeerd met de incidentie van herpes zoster en de ernst van huidsymptomen en zoster-geassocieerde pijn: de SHEZ-studie. Vaccin 2019;37: 6776e81.

[25] Ward KN, Hill JA, Hubacek P, de la Camara R, Crocchiolo R, Einsele H, et al. Richtlijnen van de European Conference on Infections in Leukeemia 2017 voor de behandeling van HHV{2}}-infectie bij patiënten met hematologische maligniteiten en na hematopoëtische stamceltransplantatie. Hematologica 2019;104:2155e63.

[26] Carmella C, Fabio G, Montorsi M, Sabbatini AM, Portolani M. Prevalentie van antilichamen tegen menselijke herpesvirussen 6 en 7 in de vroege kinderjaren en leeftijd bij primaire infectie. Nieuwe Microbiol 1996;19:1e8.

[27] Fernandez-Ruiz M, Kumar D, Husain S, Lilly L, Renner E, Mazzulli T, et al. Nut van een monitoringstrategie voor menselijke herpesvirussen 6 en 7 viremie na levertransplantatie: een gerandomiseerde klinische studie. Transplantatie 2015;99: 106e13.

[28] Hanson DJ, Hill JA, Koelle DM. Vooruitgang in de karakterisering van de T-celrespons op humaan herpesvirus-6. Front Immunol 2018;9:1454.

[29] de Pagter PJ, Boelens JJ, Jacobi R, Schuurman R, Nanlohy NM, Sanders EA, et al. Een verhoogd aandeel CD8þT-cellen die perforine tot expressie brengen, duidt op controle van herpesvirusreactivering bij kinderen na stamceltransplantatie. Clin Immunol2013;148:92e8.

[30] Hanson DJ, Xie H, Zerr DM, Leisenring WM, Jerome KR, Huang ML, et al. Van donor afkomstige CD4 T-cellen en detectie van humaan herpesvirus 6B na allogene hematopoietische celtransplantatie. J Infect Dis2021;223:709e13.

[31] Limaye AP, Bakthavatsalam R, Kim HW, Kuhr CS, Halldorson JB, Healey PJ, et al. Laat optredende cytomegalovirusziekte bij ontvangers van een levertransplantaat ondanks antivirale profylaxe. Transplantatie 2004;78:1390e6.

[32] Singh N, Winston DJ, Razonable RR, Lyon GM, Silveira FP, Wagener MM, et al. Effect van preventieve therapie versus antivirale profylaxe op cytomegalovirusziekte bij seronegatieve levertransplantatieontvangers met seropositieve donoren: een gerandomiseerde klinische studie. JAMA 2020;323:1378e87.

[33] Hill JA, Zamora D, Xie H, Thur LA, Delaney C, Dahlberg A, et al. Vertraagde cytomegalovirusinfectie komt vaak voor na stopzetting van letermovir bij ontvangers van een navelstrengbloedtransplantaat. Bloed Adv 2021;5:3113e9.

[34] Zamora D, Duke ER, Xie H, Edmison BC, Akoto B, Kiener R, et al. Cytomegalovirus-specifieke T-celreconstitutie na profylaxe van letermovir na hematopoëtische celtransplantatie. Bloed 2021;138:34e43.

[35] Boeckh M, Kim HW, Flowers ME, Meyers JD, Bowden RA. Langdurige aciclovir voor preventie van varicella zoster-virusziekte na allogene hematopoëtische celtransplantatie gerandomiseerde dubbelblinde placebogecontroleerde studie. Bloed 2006;107:1800e5.

[36] Ljungman P, Wilczek H, Gahrton G, Gustavsson A, Lundgren G, Lonnqvist B, € et al. Langdurige profylaxe van aciclovir bij ontvangers van beenmergtransplantaten en lymfocytenproliferatiereacties op herpesvirusantigenen in vitro. Beenmergtransplantatie 1986;1:185e92.

[37] Haumont M, Jurdan M, Kangro H, Jacquet A, Massaer M, Deleersnyder V, et al. Neutraliserende antilichaamresponsen geïnduceerd door gE- en gB-glycoproteïnen van het varicella-zoster-virus na infectie, reactivering of immunisatie. J Med Virol 1997;53:63e8.

[38] Wang B, Hara K, Kawabata A, Nishimura M, Wakata A, Tjan LH, et al. Het tetramere glycoproteïnecomplex gH/gL/gQ1/gQ2 is een veelbelovend kandidaat-vaccin voor humaan herpesvirus 6B. PLoS Pathhog 2020;16:e1008609.

[39] Hill JA, Giralt S, Torgerson TR, Lazarus HM. CAR-Tdand een bijgerecht van IgG, om te gaan? vervanging van immunoglobuline bij patiënten die CAR-T-celtherapie krijgen. Bloed Rev 2019;38:100596.

[40] Ueda M, Berger M, Gale RP, Lazarus HM. Immunoglobulinetherapie bij hematologische neoplasmata en na hematopoietische celtransplantatie. Bloed Rev 2018;32:106e15. [41] Thomson KJ, Hart DP, Banerjee L, Ward KN, Peggs KS, Mackinnon S. Het effect van een lage dosis aciclovir op de reactivering van het varicella-zoster-virus na allogene hemopoëtische stamceltransplantatie. Beenmergtransplantatie 2005;35:1065e9.

[42] Kotton CN, Kumar D, Caliendo AM, Huprikar S, Chou S, Danziger-Isakov L, et al. De derde internationale consensusrichtlijnen voor de behandeling van cytomegalovirus bij transplantatie van vaste organen. Transplantatie 2018;102: 900e31.

[43] Chemaly RF, El Haddad L, Winston DJ, Rowley SD, Mulane KM, Chandrasekar P, et al. Cytomegalovirus (CMV) celgemedieerde immuniteit en CMV-infectie na allogene hematopoëtische celtransplantatie: de REACT-studie. Clin Infect Dis2020;71:2365e74.

[44] Kumar D, Chin-Hong P, Kayler L, Wojciechowski D, Limaye AP, Osama Gaber A, et al. Een prospectieve multicenter observationele studie van celgemedieerde immuniteit als voorspeller voor cytomegalovirusinfectie bij ontvangers van een niertransplantatie. Am J Transplant 2019;19:2505e16.

[45] Cunningham AL, Lal H, Kovac M, Chlibek R, Hwang SJ, Díez-Domingo J, et al. Werkzaamheid van het herpes zoster-subeenheidvaccin bij volwassenen van 70 jaar of ouder. N Engels J Med 2016;375:1019e32.

[46] Oxman MN, Levin MJ, Johnson GR, Schmader KE, Straus SE, Gelb LD, et al. Een vaccin om herpes zoster en postherpetische neuralgie bij oudere volwassenen te voorkomen. N Engl J Med 2005;352:2271e84.

[47] SHINGRIX. Administratie. UFaD. 2021. Online gepubliceerd op 2 augustus, https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/vaccines/shingrix. [Betreden op 21 september 2021]. [48] ​​Bastidas A, de la Serna J, El Idrissi M, Oostvogels L, Quittet P, Lopez-Jim enez J, et al. Effect van recombinant zoster-vaccin op de incidentie van herpes zoster na autologe stamceltransplantatie: een gerandomiseerde klinische studie. JAMA 2019;322:123e33.

[49] Vink P, Ramon Torrell JM, Sanchez Fructuoso A, Kim SJ, Kim SI, Zaltzman J, et al. Immunogeniciteit en veiligheid van het recombinant zoster-vaccin met adjuvans bij volwassenen met chronische immunosuppressie na niertransplantatie: een fase 3, gerandomiseerde klinische studie. Clin Infect Dis2020;70:181e90.

[50] Dagnew AF, Ilhan O, Lee WS, Woszczyk D, Kwak JY, Bowcock S, et al. Immunogeniciteit en veiligheid van het recombinant zoster-vaccin met adjuvans bij volwassenen met hematologische maligniteiten: een fase 3, gerandomiseerde, klinische studie en post-hoc werkzaamheidsanalyse. Lancet Infect Dis 2019;19:988e1000.

[51] Cunningham AL, Heineman TC, Lal H, Godeaux O, Chlibek R, Hwang SJ, et al. Immuunresponsen op een recombinant glycoproteïne E herpes zoster-vaccin bij volwassenen van 50 jaar of ouder. J Infect Dis2018;217:1750e60.

[52] Boeckh MJ, Arvin AM, Mullane KM, Camacho LH, Winston DJ, Morrison VA, et al. Immunogeniciteit van geïnactiveerd varicella zoster-vaccin bij ontvangers van autologe hematopoëtische stamceltransplantaties en patiënten met vaste of hematologische kanker. Open Forum Infect Dis 2020;7:ofaa172.

[53] Camargo JF, Lin RY, Natori Y, Anderson AD, Alencar MC, Wang TP, et al. Verminderde immunogeniciteit van het recombinant zoster-vaccin met adjuvans na hematopoëtische celtransplantatie: een pilotstudie. Bloed Adv 2020;4:4618e22.

[54] Zaia JA, Levin MJ, Preblud SR, Leszczynski J, Wright GG, Ellis RJ, et al. Evaluatie van varicella-zoster-immunoglobuline: bescherming van kinderen met immunosuppressie na blootstelling van huishoudens aan varicella. J Infect Dis 1983;147:737e43.

[55] Gottlieb DJ, Clancy LE, Withers B, McGuire HM, Luciani F, Singh M, et al. Profylactische antigeenspecifieke T-cellen gericht op zeven virale en schimmelpathogenen na allogene hemopoëtische stamceltransplantatie. Clin Transl Immunol 2021;10:e1249.

[56] Tzannou I, Papadopoulou A, Naik S, Leung K, Martinez CA, Ramos CA, et al. Standaard virusspecifieke T-cellen voor de behandeling van BK-virus, humaan herpesvirus 6, cytomegalovirus, Epstein-Barr-virus en adenovirusinfecties na allogene hematopoëtische stamceltransplantatie. J Clin Oncol2017;35:3547e57.

[57] Houghton A, Bolder CM. Virusspecifieke T-cellen voor de immuungecompromitteerde patiënt. Front Immunol 2017;8:1272.

[58] Papadopoulou A, Koukoulias K, Alvanou M, Papadopoulos VK, Bousiou Z, Kalaitzidou V, et al. Patiëntrisicostratificatie en op maat gemaakt klinisch beheer van CMV-, EBV- en BKV-infecties na transplantatie door virusspecifieke T-celimmuniteit te monitoren. eJHaem 2021;2:428e39.

[59] Multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 2-studie om de veiligheid en werkzaamheid van Viralym-M te beoordelen in vergelijking met placebo voor de preventie van AdV, BKV, CMV, EBV, HHV-6 en JCV infectie en/of ziekte. Bij: hoogrisicopatiënten na allogene hematopoëtische celtransplantatie; 2021.

[60] Ma CK, Clancy L, Deo S, Blyth E, Micklethwaite KP, Gottlieb DJ. Herpes simplex virus type 1 (HSV-1) specifieke T-cel generatie van HLA-A1- en HLA-A2- positieve donoren voor adoptieve immunotherapie. Cytotherapie 2017;19:107e18.

For more information:1950477648nn@gamil.com