Autofagie-lysosomale route als potentieel therapeutisch doelwit bij de ziekte van Parkinson, deel 2

Neem contact oposcar.xiao@wecistanche.comvoor meer informatie

3.4.2. De rol van macroautofagie bij PD

De betrokkenheid van macroautofagie en de defecten ervan zijn uitgebreid onderzocht bij neurodegeneratieve ziekten en synucleïnopathie, waarbij sommige onderzoeken ook verwijzen naar PD[141-144]. Accumulerend bewijs geeft aan dat verschillende componenten van de macroautofagie-route betrokken zijn bij PD (Figuur 3). Genetische analyses van PD-patiënten hebben abnormale expressieniveaus aan het licht gebracht voor de genen die coderen voor ATG5, ATG7, ATG12 en MAP1LC3B (Tabel 2). Twee onafhankelijke exome-sequencingstudies [145,146] identificeerden ook puntmutaties in het vacuolaire eiwitsorterende ortholoog 35(VPS35)-gen, wat een autosomaal dominante vorm van PD (PARK17) veroorzaakte (Tabel 2). Dit monogene subtype van PD is zeldzaam, en de precieze rol van de VPS35-mutaties (vooral VPS35 D620N) is nog niet volledig begrepen (besproken in [147I). Niettemin benadrukt dit pathogene effect de rol van de retromeer, een sterk geconserveerde membraan-geassocieerde eiwitcomplex waarin VPS35 een intrinsieke component is, in de -syn-afbraakroute [148,149].cistanche voordelenStudies naar DA-neuronen zonder het VPS35-gen tonen -syn-accumulatie en toxiciteit, in het bijzonder verlies van mitochondriale fusie en functies [150]. ATG9-tradingdefecten (het ATG9-systeem is vereist voor fagofoorexpansie) werden ook geassocieerd met mutant VPS35, wat leidde tot accumulatie van -syn. Het verhogen van VPS35-niveaus in PD-muizen redde -syn-accumulatie en induceerde neuroprotectie, wat aantoont dat het reguleren van VSP35 van belang kan zijn voor de behandeling van PD [147,151].

Klik hier om meer te weten

Hoewel het nog steeds een kwestie van discussie is, suggereren recente gegevens de betrokkenheid van meer selectieve autofagieroutes, met name gericht op -syn, dat wil zeggen synucleïnefagie (tabel 1) [58]. In vitro en in vivo studies uitgevoerd op microgliale cellen toonden duidelijk aan dat -syn werd afgebroken via macroautofagie. Toll-like receptor (TLR)-4 op de microglia herkent -syn en activeert NF-kB-signalering, wat op zijn beurt de SQSTM1-transcriptie verandert. Het geproduceerde eiwit, dat in verhoogde niveaus aanwezig is, bindt selectief aan de geïnternaliseerde -syn, wat leidt tot colokalisatie met autofagosomen. cistanche cholesterol Gebrek aan TLR-4 en SOSTM1 verandert autofagie-gemedieerde -syn-afbraak [58]. TLR-4 of SQSTM1 kunnen dus dienen als relevante markers in neuronen waar x-syn zich heeft opgehoopt.

3.4.3.Rol van CMA in PD

Naast mitofagie en lysosomale macroautofagie, die een relatief gevestigde rol spelen bij de afbraak van -syn, lijkt CMA ook betrokken te zijn bij dit vitale proces. CMA is een centraal proces dat eiwitten afbreekt die een specifieke combinatie van vijf aminozuren herbergen - het "KFERQ-motief" (figuren 2 en 3). Dit motief stelt het chaperonne heat shock-eiwit A8(HSPA8)/verwant 70 kDa-eiwit (HSC70) in staat om het substraateiwit te binden en het naar het lysosomale membraan te leiden, waar het lysosoom-geassocieerd membraaneiwit type 2A (LAMP2A) tegenkomt, dat een beslissende rol. De binding van het complex bevordert LAMP2A-multimerisatie om een ​​membraangebonden complex van hogere moleculaire orde te vormen. Het substraateiwit wordt vervolgens in dit complex ontvouwd en naar het lysosoom verplaatst. Een lysosoom-resident HSPA8-isovorm (Lys-HSPA8) draagt ​​bij aan de translocatie van het substraateiwit over het membraan naar het lysosomale lumen, waar het wordt afgebroken door zure hydrolasen [36,152-155]. -syn bevat een KFERO-achtig motief en de CMA-gemedieerde afbraak ervan is significant verminderd voor -syn-constructen die het KFERQ-achtige motief missen, en door LAMP2A knockdown [152,156].

Interessant is dat een ander eiwit, leucine-rijk repeat-kinase 2 (LRRK2) - dat ook is gekoppeld aan familiale vormen van PD (tabel 2) - in lysosomen wordt afgebroken als onderdeel van CMA. Daarentegen wordt de meest voorkomende pathogene mutante vorm van LRRK2, G2019S, slecht afgebroken door deze route [154,157]. CMA-activiteit kan worden gemoduleerd door de snelheid van montage/demontage van het translocatiecomplex [40]. In deze context was een belangrijke bevinding voor PD de ontdekking dat de lysosomale binding van zowel wildtype als verschillende pathogene mutante LRRK2-vormen was verhoogd in de aanwezigheid van andere CMA-substraten. Deze substraten interfereren met de organisatie van het CMA-translocatiecomplex omdat de verbeterde binding de assemblage van het CMA-translocatiecomplex op het lysosomale membraan remt. Als reactie op deze remming produceerden de aangetaste cellen meer LAMP2A. Een soortgelijk kenmerk is waargenomen in de hersenen van PD-patiënten met LRRK2- mutaties. Dit mechanisme leidt tot de accumulatie van andere CMA-substraten, waaronder -syn, die langer dan normaal gebonden blijven aan het oppervlak van het lysosomale membraan in afwachting van translocatie [157]. Dus bij PD is het SCNA-gen niet de enige die bijdraagt ​​aan de pathologie, en genen die betrokken zijn bij de klaring van geaggregeerd -syn kunnen ook betrokken zijn [154]. Deze bevinding is significant omdat zowel mutant -syn als geaggregeerd -syn die aan autofagische afbraak zijn ontsnapt, het CMA-proces in neuronen kunnen belemmeren, wat leidt tot neuronale celdood [158].

Verschillende postmortemstudies hebben aangetoond dat de niveaus van snelheidsbeperkende CMA-componenten LAMP2A en HSPA8 verlaagd zijn bij PD-patiënten, vooral in de SNpc [156,159,160]. Interessant is dat de hierboven beschreven geoxideerde mitochondriale regulator MEF2D ook bindt aan HSPA8 en indirect betrokken is bij CMA [161]. Studies naar perifere leukocyten van patiënten met sporadische PD lieten zien dat LAMP2-transcript- en eiwitniveaus significant verlaagd zijn in vergelijking met de niveaus gemeten bij gezonde individuen [162]. Hoewel in dezelfde studie macroautofagie (gemeten door MAP1LC3I-analyse) leek te worden geïnduceerd, zou deze conclusie een meer volledige onafhankelijke bevestiging verdienen, met de toevoeging van meting van autofagische flux (niet uitgevoerd in de eerste studie).

Cistanche kan anti-aing

Een paar andere autofagie-gerelateerde genen en eiwitten die betrokken zijn bij CMA zijn in verband gebracht met PD. De peroxiredoxine-achtige redoxsensor DJ-1 moduleert bijvoorbeeld de activiteit van SQSTM1 en de targeting van ubiquitine-geconjugeerde eiwitten naar macroautofagie onder oxidatieve stress veroorzaakt door tumornecrosefactor-ligand-superfamilie, lid 10 (TNFSF10/TRAIL) [163] ]. De implicatie van gemuteerde D-1 (PARK7) in familiale PDis met vroege aanvang is bekend (Tabel 2). DJ-1 is betrokken bij een breed scala aan cellulaire functies, waaronder een rol als antioxidant, chaperonne-functies, transcriptionele regulatie en controle van mitochondriale Ca-transiënten, onder andere. Dit eiwit reguleert p53-geïnduceerde mitochondriale disfunctie, stabiliseert mitochondria-geassocieerde ER-membranen en interageert met anti-apoptotische eiwitten [164]. Naast de effecten op mitofagie en lysosomale macroautofagie, moduleert DJ-1 ook CMA door zijn interacties met LAMP2A en lysosomaal HSPA8 [165]. In het bijzonder begeleidt het wildtype -syn voor afbraak door CMA. Gebrek aan het DJ-1-gen remt CMA-activiteit en -syn-degradatie zowel in vitro als in vivo [165]. Daarentegen wordt DJ-1 gestabiliseerd in corticale neuronen door een CMA-gemedieerd proces waarbij LAMP2A betrokken is [166]. Interessant is dat gemuteerde -syn-eiwitten kunnen ontsnappen aan CMA-gemedieerde afbraak, wat opnieuw het CMA-selectieve autofagieproces ondersteunt.

Naast verminderde autofagie als gevolg van CMA-gerelateerde genen bij familiale PD, zijn veranderingen in CMA ook betrokken bij sporadische PD, die de meerderheid van de PD-gevallen vertegenwoordigt. De etiologie is in deze setting ingewikkelder te definiëren en kan verband houden met verschillende factoren, waaronder omgevingsfactoren (bijv. pesticiden) en cellulaire (bijv. oxidatieve stress; zie hierboven) stressoren. De voorgestelde betrokkenheid van CMA-storing bij PD-pathogenese wordt verder ondersteund door leeftijdsgerelateerde veranderingen in het LAMP2A-eiwit zelf, die leiden tot een geleidelijke vermindering van CMA en daaropvolgende versnelling van de ziekte bij oudere patiënten [154,156,157.167,168].

Onlangs hebben verschillende opmerkelijke gegevens verschillende immuunveranderingen aan het licht gebracht die ten grondslag liggen aan het feit dat PD wordt geassocieerd met auto-immuunkenmerken en als een auto-immuunziekte kan worden beschouwd [87]. De aanwezigheid van serum-auto-antilichamen die reageren met LAMP2A is nog niet onderzocht bij PD.cistanche deserticola bijwerkingenDeze autoreactieve antilichamen zijn onlangs beschreven in het serum van auto-immuunpatiënten met lupus en nauw verwante systemische auto-immuunziekten [169].

3.4.4.Rol van lysosomen bij PD

Ongeacht de rol die de verschillende soorten autofagie bij PD spelen (macroautofagie, CMA en zelfs sommige vormen van secretoire autofagie [170]), spelen lysosomen een centrale rol bij de afbraak van -syn. Veranderingen in het lysosomale enzymgehalte (met name hydrolasen) beïnvloeden het afbraakproces, wat leidt tot de accumulatie van eiwitaggregaten die neuronale schade veroorzaken [48]. Studies hebben verlaagde niveaus van lysosomale hydrolasen zoals o-mannosidase, -mannosidase en -glucocerebrosidase (GBA) in de cerebrospinale vloeistof (CSF) van patiënten met FD gemeld.cistanche dosering redditDaarentegen was in het serum van dezelfde patiënt de activiteit van deze hydrolasen niet significant veranderd [171]. Het verschil in niveaus van hydrolasen in het hersenvocht wordt nu gebruikt voor diagnostische doeleinden [171]. Daarentegen bleek het niveau van o-syn in CSF van PD-patiënten sterk verminderd te zijn [172]. Deze verlaagde niveaus zijn waarschijnlijk te wijten aan a-syn-accumulatie in LB's [172]. Verschillende genen geassocieerd met PD zijn ook direct gekoppeld aan lysosomale functies. Zoals hierboven vermeld, omvatten alle autofagieroutes op een bepaald moment lysosomen, als het punt waar het materiaal wordt afgeleverd voor verwerking door verschillende enzymen [48]. Van de enzymen die bij deze processen betrokken zijn, wordt cathepsine D geassocieerd met -syn-afbraak. Studies met Drosophila hebben aangetoond dat een gebrek aan cathepsine D leidt tot de accumulatie van onverwerkte substraten in lysosomen en late endosomen [10,148].

GBA, gecodeerd door GBAl, is een ander lysosomaal enzym dat betrokken is bij de afbraak van a-syn. Gebrek aan GBA-functie of lage niveaus van GBA in het menselijk brein induceert de accumulatie van een oligomere vorm van o-syn [173-175], wat op zijn beurt de rijping van GBA [173] verstoort, wat leidt tot een vicieuze cirkel . Heterozygote mutaties in ATP10B, dat codeert voor ATP10B (Tabel 2), een late endo-lysosomale lipide-flippase die de lipiden glucosylceramide en fosfatidylcholine naar de bijsluiter van het cytosolmembraan verplaatst, zijn betrokken bij PD [13]. Deze mutaties veranderen de translocatiefuncties van ATP10B, wat leidt tot een accumulatie van glucosylceramide die lysosomale disfunctie kan veroorzaken [13]. ATP13A2 (PARK9) (Tabel 2) is een ander lysosomaal eiwit dat belangrijk is bij PD. Het is verantwoordelijk voor het kationtransport in lysosoomachtige blaasjes. Mutaties in ATP13A2 zijn waargenomen bij PD met vroege aanvang [12]. In vitro hebben onderzoeken bevestigd dat verhoogde ATP13A2-eiwitniveaus de door syn-geïnduceerde toxiciteit verminderen [176,177]. Evenzo werden verlaagde niveaus van -galactosidase A-transcript en eiwit waargenomen in mononucleaire cellen van perifeer bloed van PD-patiënten [178]. Bovendien onthulden onderzoeken naar de hersenen van PD-patiënten dat DA-neuronen talrijke lysosoomachtige blaasjes en korrels bevatten, wat suggereert dat deze neuronen zelfs in de laatste stadia van de ziekte actieve apoptose ondergaan en deelnemen aan autofagieprocessen [179].

Humaan transmembraaneiwit 175 (TMEM175), een van de sterk tot expressie gebrachte genen die coderen voor lysosoomgebonden K-plus-kanalen, is ook in verband gebracht met PD-pathogenese. Zowel in vitro als in vivo studies op neuronen bevestigden dat TMEM175-deficiëntie ox-syn-accumulatie veroorzaakt met defecten in macroautofagie, lysosomale afbraak en mitochondriale ademhalingsprocessen [117].

Een ander lysosomaal eiwit met significante links naar PD is de transcriptiefactor EB (TFEB), die de expressie coördineert van lysosomale hydrolasen, membraaneiwitten en genen die betrokken zijn bij autofagie. Deze hoofdregulator van lysosoombiogenese wordt gereguleerd door het zoogdierdoelwit van rapamycine (mTOR) C1 door fosforylering van specifieke serineresiduen [180. Een onderzoek op basis van een knaagdiermodel van door o-syn geïnduceerde toxiciteit bevestigde dat de autofagie-lysosomale route is aangetast, waarbij TFEB in het cytosol wordt vastgehouden. Daarom zou het verhogen van autofagie-gemedieerde afbraak van SNCA via TFEB-regulatie een veelbelovende strategie kunnen zijn voor de preventie en behandeling van PD [180-183]. Verschillende directe en indirecte TFEB-agonisten zijn beschreven als krachtige regulatoren in preklinische en klinische onderzoeken [183].

Samengevat leiden deze waarnemingen ons tot de conclusie dat alle geneesmiddelen die de functionele eigenschappen van lysosomen verhogen, een krachtig effect zouden moeten hebben, waardoor de progressie van PD wordt gestopt.

3.5.Is de autofagie-machine een potentieel doelwit voor selectieve interventie bij PD?

Het verband tussen PD en autofagie-disfunctie is nog grotendeels onbekend. Er is dus onvoldoende informatie om de vraag te beantwoorden of autofagieverandering optreedt bij alle patiënten met PD en niet alleen wordt geassocieerd met PD-risicogenen. In deze context zou het van groot belang zijn om de autofagische activiteit op cellulair niveau te onderzoeken bij patiënten met en zonder mutaties in autofagie-gekoppelde genen. Ondanks de complexiteit van de autofagiedefecten bij PD, zou dit vitale cellulaire systeem een ​​doelwit van aanzienlijk belang kunnen zijn voor de behandeling van de ziekte. Hoewel ons begrip van de moleculaire basis van PD en de diagnose [184,185] tot op heden verbetert, blijven de therapeutische aspecten van PD tot op heden onder de verwachtingen, met een beperkt arsenaal aan efficiënte en specifieke geneesmiddelen. De huidige therapieën zijn dus in wezen symptomatisch, gericht op het gedeeltelijk handhaven van dopamine-niveaus door de afbraak ervan te beperken met behulp van monoamineoxidase B-remmers, het leveren van dopamineprecursoren met behulp van levodopa [186], of dopamine-agonisten zoals ropinirol, pramipexol of rotigotine [187] (Figuur 4 ). Tegenwoordig zijn er tal van strategieën, waaronder op regeneratieve geneeskunde gebaseerde oplossingen, zoals op cellen gebaseerde implantaten, foetale transplantaten, patiëntspecifieke weefsel-engineered constructies en enkele geavanceerde technologische benaderingen waarbij nabij-infrarood licht rechtstreeks in de SN wordt geleverd in de hersenen van PD-patiënten, zijn gebruikt of worden onderzocht [188,189]. Biologische middelen, zoals antilichamen tegen a-syn (prasinezumab, ontwikkeld door Roche en Prothena) zijn geëvalueerd, maar hebben helaas beperkt succes aangetoond in een eerste fase II klinische studie. Andere bedrijven onderzoeken ook dezelfde lijn van mogelijke interventie met monoklonale antilichamen tegen -syn [190].voordelen van cistanche-extractDeze behandelingslijn blijft echter onzeker; in februari 2021 werd het falen van Biogen's Ipanema aangekondigd - dit monoklonale antilichaam heeft een werkingsmechanisme dat vergelijkbaar is met Roche's prasinezumab. Tegelijkertijd worden nieuwe farmacologische interventies geëvalueerd in klinische onderzoeken. Sommige hiervan richten zich ook op -syn[191], terwijl andere gericht zijn op TNF, transcriptiefactoren, nucleaire factor erytroïde 2-gerelateerde factor 2 (NRF2) en PPARy, G-eiwit-gekoppelde receptoren, glucocorticoïde receptoren, glucagon-achtig peptide 1 (GLP1) en inflammasoom/NLR familie pyrine domein-bevattend 3(NLRP3) (zie [187,192-194]). Microgliale NLRP3 is een bron van aanhoudende neuro-ontsteking die kan bijdragen aan progressief DA-neuronverlies [195]. Moleculen en biologische geneesmiddelen die zich richten op B- en T-lymfocyten worden ook onderzocht. In deze context blijven verbindingen die gericht zijn op autofagie een onontgonnen route voor de ontwikkeling van innovatieve behandelingen voor PD.

Er is een aantal proof-of-concept-onderzoeken uitgevoerd met verbindingen die zich richten op autofagie in vitro in cellen en in vivo, over het algemeen in genetisch deficiënte diermodellen. De geteste moleculen waren ontworpen om mitofagie, macroautofagie, CMA of lysosomen te targeten (Tabel 3 [196]). In de context van mitofagie, aangezien oxidatieve stress een van de belangrijkste oorzaken is van mitochondriale disfunctie, worden de middelen voornamelijk beoordeeld om te beschermen tegen de productie van vrije radicalen of deze te neutraliseren. Bovendien zijn middelen onderzocht die gericht zijn op mitochondriale biogenese, zoals nucleaire ademhalingsfactoren 1 en 2 (NRF1, NRF2), TFAM en PGC 1- (hierboven beschreven) (tabel 3). Dit proces kan ook worden gecontroleerd door enkele van zijn cruciale interacties af te stemmen. Het tumorsuppressoreiwit p53 is bijvoorbeeld een relevant doelwit omdat het een interactie aangaat met PRKN, waardoor de translocatie naar het cytosol wordt geremd. In vergelijking met gezonde controles zijn significant hogere niveaus van p53-eiwit gemeten in de caudate nucleus bij PD-patiënten [197]. Experimenten in PD-modellen hebben effectief aangetoond dat de remming van deze interactie PRKN-afhankelijke mitofagie activeert en de symptomen van PD vermindert [197]. Verschillende andere doelwitten die verband houden met de mitofagie-route zijn of worden momenteel onderzocht in verband met PD[197-199]. Opkomende veelbelovende moleculen omvatten selectieve remmers van het mitochondriale deubiquitinase, USP30, dat PRKN-gemedieerde mitofagie negatief reguleert [132.200]. Bovendien bleken middelen die gericht zijn op mitochondriale disfunctie in plaats van mitofagie op zich (bijv. nimodipine of tetrahydroisochinoline; Tabel 3) een beschermend effect te hebben tegen PD [201,202].

Onafhankelijke studies op diermodellen hebben ook aangetoond dat het versterken van macroautofagie door in te werken op TFEB of BECN1 neuronen kan beschermen tegen -syn-geïnduceerde toxiciteit [180,275]. Nicolini, ambroxol, curcumine, spermidine, Torin1, 2-hydroxypropyl- -cyclodextrine (2-HP CD), of de bekende hulpstof trehalose zijn allemaal representatief voor deze farmacologische klasse (tabellen 3 en 4 ) [196,276]. Een belangrijk molecuul om hier te vermelden is het Tat-Beclin-1-peptide, een celpermeabel peptide dat bestaat uit BECN1(residuen 267-284) geconjugeerd aan het HIV-1 Tat-eiwit. Dit peptideconstruct verbetert de initiatie van autofagie door interactie met de autofagieremmer Golgi-geassocieerde plantpathogenese-gerelateerd eiwit 1 (GAPR-1/GLIPR2). Deze interactie leidt tot BECN1-distributie door het cytosol en verhoogt ook de vorming van autofagosoom in neuronen. Analogen van dit peptide worden momenteel onderzocht in klinische onderzoeken.

Moleculen die zich richten op CMA zijn ook zeer relevant. De beslissende rol van LAMP2A bij de afbraak van o-syn is duidelijk aangetoond (zie hierboven). Cellen en Drosophila die LAMP2A tot overexpressie brengen, vertonen een vermogen om weerstand te bieden aan a-syn-geïnduceerde neurotoxiciteit of neuronale degeneratie en PD-gerelateerde kenmerken [293.294]. Deze gegevens, samen met de hierboven gepresenteerde gegevens, geven ongetwijfeld aan dat CMA-regulatoren LAMP2A en HSPA8 de voorkeursdoelen zijn voor PD-behandelingen [192.295]. Geranylgeranylaceton, een niet-toxische acyclische isoprenoïde verbinding die klinisch is toegepast als een middel tegen maagzweren in Aziatische landen, en een bekende inductor is van HSP's die werken via de activering van hitteschoktranscriptiefactor-1, forbol 12-myristaat { {15}}acetaat en andere kunnen verkennende moleculen zijn om PD te behandelen via modulatie van de CMA-route [296]. Zoals hierboven aangegeven, worden talrijke moleculen die mitofagie of lysosomale autofagie-routes targeten, onderzocht in preklinische of klinische onderzoeken (tabellen 3 en 4). Voor zover ons bekend is er echter nog geen enkele goedgekeurd en/of al toegepast bij de behandeling van PD.

4. In afwachting van bevredigende antwoorden - toekomstig onderzoek

Een aanzienlijk aantal nieuwe onderzoekslijnen suggereert nieuwe wegen van het onderzoek gericht op autofagie. In de specifieke context van PD hebben we hierboven enkele van de belangrijkste resultaten besproken die aangeven dat het richten op de mitofagie- en CMA-routes een middel zou kunnen zijn om te beschermen tegen -syn-gerelateerde toxiciteit (bijlage B geeft een algemene verklaring van betekenis). Er blijven echter enkele beperkingen bestaan, zowel met betrekking tot de ontwikkeling van efficiënte farmacologische moleculen als met hun toediening, en met enkele theoretische overwegingen.

In feite zijn maar heel weinig moleculen selectief voor één type autofagie, of zelfs autofagie in tegenstelling tot andere cellulaire routes, zoals apoptose [48,271,297-301](Figuur 4). Bijgevolg kunnen de meeste moleculen ongewenste bijwerkingen vertonen, vooral wanneer ze dagelijks op middellange of lange termijn worden toegediend aan PD-patiënten. De stabiliteit van een verbinding kan ook een beperking vormen voor het gebruik ervan. Over het algemeen is de halfwaardetijd in het lichaam ongeveer 10-25 min, vooral in de lever. Er moet echter worden vermeld dat in de meeste organen en weefsels de inductie van autofagosoomvorming zeer snel is. Daarom blijft activering van autofagie een rationele doelstrategie wanneer geaggregeerde eiwitten zich ophopen. Bovendien recyclen autofagosomen over het algemeen snel. Dit is een voordeel met betrekking tot mogelijke toxische gebeurtenissen die verband houden met de gevolgen van geïnduceerde/geactiveerde autofagie. Het kan echter ook een beperking zijn, in die zin dat verlenging van de behandelperiodes noodzakelijk zal zijn. In het specifieke geval van neuronen is autofagosoombiogenese zelfs buitengewoon complex, en er is enige heterogeniteit beschreven, afhankelijk van het beschouwde neuronale compartiment. Dit aspect blijft een punt van discussie. Verdere in vivo informatie is ook vereist met betrekking tot autofagosoomvorming en dynamiek in zich ontwikkelende versus volwassen systemen [302].

Autofagie is een zeer dynamisch gecompartimentaliseerd proces; het kan in bepaalde organen en weefsels worden verhoogd, maar in andere organen bij dezelfde persoon worden verlaagd. Deze differentiële activering is beschreven in verschillende modellen van chronische ontsteking en auto-immuunziekten, bijvoorbeeld in muizenmodellen van het syndroom van Sjögren [303], chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie [304] en chronische door huisstofmijt geïnduceerde luchtwegontsteking [305]. Met betrekking tot neuronen, zoals hierboven aangegeven, is autofagie zelfs nog complexer, met specifieke stadia van de route die plaatsvinden in verschillende subcellulaire compartimenten. Als gevolg hiervan kan het behandelen van een persoon met een verbinding om autofagie te induceren of te remmen een reeks individuele effecten hebben. Vanwege deze verscheidenheid aan effecten kan de behandeling van een patiënt met een remmer abnormaal zwakke niveaus van autofagische activiteit in een ander weefsel herstellen, zoals geïllustreerd door het effect van het CMA-modulatorpeptide P140 [303-305]. P140, dat zich richt op CMA en waarschijnlijk indirect op macro-autofagie, heeft een corrigerend effect op veranderde CMA-activiteit laten zien, maar vertoont geen effect op het basale, goed uitgebalanceerde en vitale autofagieproces. Dit therapeutische peptide wordt momenteel geëvalueerd in klinische fase III-onderzoeken voor lupus.cistanche cholesterolEen andere kritische vraag die zich voordoet, is de timing van de behandeling met betrekking tot het beloop van de ziekte. Hoe vroeg moeten we ingrijpen om de werkzaamheid te zien? Dit aspect is niet echt opgelost en roept de algemene vraag op van de baten-risicoverhouding van dergelijke behandelingen. De functionaliteit van autofagie die met de leeftijd afneemt, vertegenwoordigt ook een aspect waarmee rekening moet worden gehouden bij elke op autofagie gebaseerde behandeling van PD.

5. Algemene conclusies

Hoewel de overwegingen die in deze review worden beschreven, enkele hiaten in ons begrip en waardering van het potentieel van autofagiemodulatoren voor de behandeling van PD benadrukken, zijn verschillende moleculen veelbelovend voor toekomstige specifieke behandeling. Een belangrijk aspect om hier te onderstrepen is dat deze moleculen inwerken op een cellulair mechanisme en niet op de uiteindelijke veroorzaakte schade. Ze kunnen daarom worden opgenomen in een vroege behandeling, of zelfs als onderdeel van preventieve strategieën, om de ontwikkeling van ziekten te voorkomen of te stoppen.

Interessant is dat naast de moleculen die hierboven in de context van PD zijn beschreven, andere die zich richten op autofagie gunstige effecten hebben laten zien tegen neurodegeneratieve ziekten [306-309], en mogelijk in overweging kunnen worden genomen voor herziening van hun indicaties. Deze omvatten bijvoorbeeld referentie, Lu AE58054/idalopirdine, SB-742457, latrepirdine, MCI-186/Edaravone, SAGE217, GSK621, AICAR, Propofol, A769662, RSVA314, RSVA405, AUTEN{{9} }, cystatine C, MSL, Digoxine, FTY720, carbamazepine, cimetidine, clonidine, verapamil, SMER28, BRD5631 en AUTEN-67, onder andere. Hun selectiviteit, werkzaamheid en veiligheid moeten echter worden aangetoond in de context van PD. Er wordt uitgebreid gewerkt aan het ontdekken van krachtige nieuwe chemische verbindingen voor de behandeling van PD [308.310]. Nieuwe doelwitten die nauw verbonden zijn met autofagieroutes kunnen ook relevant blijken te zijn bij PD, bijvoorbeeld proteïne-O-gekoppelde N-acetyl- -D-glucosaminidase (O-GlcNAcase) [311.312].

Vanuit technisch oogpunt is het de moeite waard eraan te herinneren dat het ten zeerste wordt aanbevolen om de werkzaamheid van deze nieuwe strategieën in verschillende onafhankelijke modellen te bestuderen, zowel in vitro als in vivo als we reproduceerbare resultaten hopen te bereiken en, in de context van autofagie , om verschillende relevante biomarkers [313-315] te monitoren en de autofagische flux te meten [79,80].

PD treft op elk moment {{0}} personen per 1000 in de algemene bevolking. De prevalentie neemt toe met de leeftijd. In geïndustrialiseerde landen wordt geschat dat de ziekte 0,6 procent -0,8 procent van de 65-69-jarigen treft en 2,6 procent -3,5 procent van de 85-89-jarige oudjes. Momenteel bestaat er geen specifieke test om PD te diagnosticeren, en het kan niet worden genezen. Medicijnen (dopaminerge medicijnen), evenals alleen een chirurgische behandeling, werken op symptomen. Het uiteindelijke doel van lopende onderzoeken is het ontwikkelen van, idealiter niet-invasieve, therapieën die de cellulaire afbraakroutes die verantwoordelijk zijn voor het opruimen van abnormaal gevouwen of geaggregeerde eiwitten die giftig zijn voor neuronen, kunnen herschikken. Het richten op autofagie zonder andere vitale cellulaire routes te veranderen, is een uitdaging die mogelijk haalbaar is bij PD en andere neurodegeneratieve ziekten als veilige en selectieve moleculen op de juiste manier kunnen worden toegepast en afgeleverd.

Dit artikel is afkomstig uit Cells 2021, 10, 3547. https://doi.org/10.3390/cells10123547 https://www.mdpi.com/journal/cells