Autofagie ontmoet veroudering: een overzicht

Veroudering wordt gekenmerkt door biologische stoornissen die de kwetsbaarheid voor stressfactoren vergroten, de ontwikkeling van chronische ziekten (bijv. diabetes, hart- en vaatziekten, kanker, neurodegeneratie) en functionele achteruitgang. Veranderingen in autofagie en andere cellulaire kwaliteitscontrolesystemen zijn onlangs opgenomen in de processen die ten grondslag liggen aan veroudering en aanverwante ziektetoestanden [1]. Gecompromitteerde autofagie faalt in het recyclen van verouderde celcomponenten en draagt ​​bij aan de accumulatie van intracellulaire eiwitaggregaten, beschadigde mitochondriën en lipofuscine-afzettingen. Organel-specifieke autofagieroutes (waaronder mitofagie, die zich selectief op mitochondriën richt) zijn ook geïdentificeerd [2,3]. Intracellulaire componenten kunnen ontstekingsbevorderende eigenschappen hebben; daarom is gecoördineerde activiteit van recyclingmachines vooral relevant tijdens veroudering om de bulkafgifte van schade-geassocieerde moleculen te beperken en ontstekingsveroudering een halt toe te roepen [3,4]. Als de moleculaire determinanten van deze veranderingen zouden worden onthuld, zouden innovatieve antiverouderingsremedies en gepersonaliseerde interventies gericht op cellulaire kwaliteitscontrole kunnen worden ontwikkeld om de gezondheid en levensduur te verlengen.

Glycoside van cistanche kan ook de activiteit van SOD in hart- en leverweefsels verhogen en het gehalte aan lipofuscine en MDA in elk weefsel aanzienlijk verminderen, waardoor verschillende reactieve zuurstofradicalen (OH-, H₂O₂, enz.) door OH-radicalen. Cistanche-fenylethanoïdeglycosiden hebben een sterk wegvangend vermogen van vrije radicalen, een hoger reducerend vermogen dan vitamine C, verbeteren de activiteit van SOD in spermasuspensie, verminderen het gehalte aan MDA en hebben een zeker beschermend effect op de functie van het spermamembraan. Cistanche-polysacchariden kunnen de activiteit van SOD en GSH-Px in erytrocyten en longweefsels van experimenteel senescente muizen veroorzaakt door D-galactose verbeteren, evenals het gehalte aan MDA en collageen in long en plasma verminderen en het gehalte aan elastine verhogen, hebben een goed wegvangend effect op DPPH, verlengt de tijd van hypoxie bij senescente muizen, verbetert de activiteit van SOD in serum en vertraagt ​​de fysiologische degeneratie van de longen bij experimenteel senescente muizen Met cellulaire morfologische degeneratie hebben experimenten aangetoond dat Cistanche het goede antioxiderende vermogen heeft en heeft het potentieel om een ​​medicijn te zijn om huidverouderingsziekten te voorkomen en te behandelen. Tegelijkertijd heeft echinacoside in Cistanche een aanzienlijk vermogen om DPPH-vrije radicalen op te vangen en heeft het het vermogen om reactieve zuurstofsoorten op te vangen en door vrije radicalen veroorzaakte collageenafbraak te voorkomen, en heeft het ook een goed herstellend effect op schade door anionen door vrije radicalen van thymine.

Klik op Cistanche Chemist Warehouse

【Voor meer informatie:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

In het speciale nummer, getiteld "Autofagie ontmoet veroudering II", hebben we bijdragen verzameld over veranderingen in autofagie en andere cellulaire kwaliteitscontroleprocessen in de context van veroudering en bijbehorende aandoeningen. Deze speciale uitgave is een tweede editie van het redactionele project "Autofagie ontmoet veroudering" dat bijdragen verzamelde vanuit verschillende, maar complementaire standpunten van clinici en basisonderzoekers die werkzaam zijn op het gebied van biogerontologie bij mensen en preklinische modellen [5–12 ].

Veranderde autofagie en mitochondriale disfunctie zijn gerapporteerd na ischemie/reperfusie (I/R) in de lever, leidend tot verminderde overleving van hepatocyten [6]. Dit werd gedeeltelijk toegeschreven aan de ontregelde activiteit van de endogene calpaïneremmer calpastatin (CAST) die wordt geactiveerd door I/R en de dood van hepatocyten veroorzaakt [6]. De analyse van leverbiopten van oude muizen en mensen maakte duidelijk dat de verminderde tolerantie van oude lever voor I/R geassocieerd was met de verminderde intrinsieke halfwaardetijd van CAST na I/R. Daarom is voorgesteld dat CAST-depletie bijdraagt ​​aan leeftijdsgebonden leverbeschadiging na I/R [6].

Sarcopenie, de afname van spiermassa en -kracht die optreedt met de leeftijd, is ook in verband gebracht met veranderde autofagie [10,13]. Defecte mitochondriale tagging en verwijdering zijn betrokken bij de reeks gebeurtenissen die leiden tot spieratrofie en afname van de fysieke functie vanwege inefficiënte energieopwekking en de verhoogde productie van reactieve zuurstofsoorten. De klaring van door mitofagie verzwolgen ladingen is aangegeven als een pad dat kan worden benut om therapieën tegen sarcopenie te ontwikkelen [10]. De relatie tussen markers van mitofagie, metingen van fysieke prestaties en weefselsamenstelling van de onderste extremiteit werd onderzocht bij lichamelijk inactieve oudere volwassenen [14]. Bij oudere volwassenen werden kleinere spiervolume- en lagere weefselsamenstellingsindices gevonden in vergelijking met jongere deelnemers, wat suggereert dat veranderde mitofagie geassocieerd kan zijn met de verslechtering van de weefselsamenstelling van de onderste ledematen en spierdisfunctie [14]. Mitochondriale veranderingen zijn ook in verband gebracht met verstoringen in de ijzerhomeostase in de spieren van oudere mensen met lage fysieke prestaties [8]. De analyse van eiwitniveaus van ijzertransporters (dwz mitoferrine en frataxine), deletie van mitochondriaal DNA (mtDNA) en autofagie/mitofagie-markers in spiermonsters van fysiek inactieve oudere volwassenen onthulde verstoringen in cellulaire en mitochondriale ijzerhomeostase [8]. Over het geheel genomen ondersteunen deze bevindingen de hypothese dat leeftijdsgerelateerde stoornissen in mitochondriale kwaliteitscontroleprocessen kunnen bijdragen aan mtDNA-instabiliteit [8].

De opbouw van neurotoxische verkeerd gevouwen eiwitten in motorneuronen als gevolg van inefficiënte autofagieklaring is erkend als een pathologisch kenmerk van amyotrofische laterale sclerose (ALS) en een trigger van neurodegeneratie. Het is aangetoond dat de opregulering van autofagie via farmacologische middelen de klaring van eiwitaggregaten bevordert en ziektefenotypes in vitro en in vivo verlicht [12]. Er is echter verder onderzoek nodig om de therapeutische strategieën gericht op autofagie bij ALS te testen [12].

Veranderde autofagie en lipofagie zijn beschreven in de fibroblasten van patiënten die de p.K126R RAB7-mutatie dragen die verantwoordelijk is voor de ziekte van Charcot-Marie-Tooth type 2B, een dominante axonale perifere neuropathie [5]. Patiënten met K126R-mutaties vertoonden een gelijktijdige toename in lysosomale activiteit en autofagie die geassocieerd was met een motorisch fenotype [5]. Omgekeerd werd een leeftijdsgebonden toename van de eiwitexpressie van de autofagieremmer Rubicon waargenomen in postmortale hersenen en door mensen geïnduceerde pluripotente stamcellen van mensen met de ziekte van Alzheimer (AD), evenals in transgene muizen en neuroblastoomcellen [15]. Merk op dat het Rubicon-eiwit gelokaliseerd bleek te zijn op het niveau van neuronen en betrokken was bij neurodegeneratie via de accumulatie van toxische eiwitaggregaten [15]. Transgene AD-muizen zonder het eiwit Rubicon vertoonden opbouw van het amyloïde-eiwit in de hippocampus en een lagere expressie van de autofagie-receptor p62 [15]. Dienovereenkomstig vertoonden neuroblastoomcellen die het amyloïde precursor-eiwit (APP) tot expressie brachten een hogere APP / amyloïde-uitscheiding in afwezigheid van Rubicon, wat niet werd waargenomen in cellen zonder autofagie-gerelateerd eiwit 5 of Ras-gerelateerd eiwit 27, een regulator van exosoomuitscheiding [15 ]. Deze bevindingen suggereren een rol voor Rubicon in de amyloïde route en een mogelijk nieuw therapeutisch doelwit voor AD en andere neurodegeneratieve aandoeningen [15].

Een afname van neuronale autofagie is ook betrokken bij het bepalen van de levensduur en de gezondheidsspanne [11]. Voortijdige celdood is gemeld in de ascomyceet Podospora anserina, verarmd van PaATPE, een assemblagefactor, van mitochondriaal F1Fo-ATP-synthase [7]. PaATPE is cruciaal voor het bepalen van de vorm en het onderhoud van de mitochondriale ultrastructuur, die de organelfunctie, de aanmaak van oxidanten en geprogrammeerde celdood beïnvloedt [7]. De deletie van PaAtpe- en PaAtg1-genen, die coderen voor de belangrijkste componenten van de autofagie-machinerie, leidde tot verminderde mitofagie en herstel van de levensduur in Podospora anserina [7]. Deze gegevens suggereren dat een veranderde dimerisatie van F1Fo-ATP-synthase betrokken is bij door autofagie geïnduceerde celdood.

Cellulaire veerkracht wordt bereikt via de cycline-afhankelijke kinaseremmer p27Kip1 die autofagie bevordert en apoptose remt. De functies van p27Kip1 variëren afhankelijk van de lokalisatie. Terwijl de cytosolische isovorm van p27Kip1 cellulaire veerkracht bevordert, kan nucleair p27Kip1 de voortgang van de celcyclus remmen en apoptose en/of cellulaire senescentie veroorzaken [9]. De differentiële lokalisatie van p27Kip1 wordt gereguleerd door kinase-afhankelijke fosforylering, waaronder proteïnekinase B (AKT) en 50 AMP-geactiveerde proteïnekinase (AMPK). De nucleaire verplaatsing van p27Kip1 wordt versterkt tijdens veroudering [9].

Van het follikelstimulerend hormoon (FSH), een bekende pro-overlevende folliculaire groeifactor, is aangetoond dat het de effecten van veroudering op granulosacellen die worden gekweekt in met Dgalactose verrijkte media verlicht [16]. Dit fenomeen lijkt op te treden via de activering van mitofagie en AMPK-signalering. Verbeterde Glucophage werd gevonden in D-gal senescente cellen, een effect dat werd versterkt door FSH-behandeling en verder werd bevorderd via de activering van fosfoinositide 3-kinases (PI3K)/AKT [16]. Met name verlichtten PI3K- en AKT-remmers (LY294002 en GSK690693) de effecten van FSH op Glucophage. De gelijktijdige blokkade van AMPK- en PI3K/AKT-routes dempte de positieve effecten van FSH op energiemodulatie bij senescentie van eierstokken, wat suggereert dat Glucophage en mitofagie via de PI3K/AKT en AMPK het doelwit kunnen zijn voor het verlichten van ovariële veroudering [16]. Tot slot, bevindingen van Harhouri et al. [17] geven aan dat de bevordering van autofagie via proteasoomremmers zou kunnen dienen als een strategie voor het beheersen van progeroïde syndromen.

Belangenconflicten:De auteurs verklaren geen belangenverstrengeling.

Referenties

1. Schmauck-Medina, T.; Molière, A.; Lautrup, S.; Zhang, J.; Clopicki, S.; Madsen, HP; Cao, S.; Soendenbroe, C.; Mansell, E.; Vestergaard, MB; et al. Nieuwe kenmerken van ouder worden: een samenvatting van de verouderingsbijeenkomst in Kopenhagen in 2022. Veroudering 2022, 14, 6829-6839. [Kruisreferentie] [PubMed]

2. Kim, ik.; Rodriguez-Enriquez, S.; Lemasters, JJ Selectieve afbraak van mitochondriën door mitofagie. Boog. Biochem. Biophys. 2007, 462, 245-253. [Kruisreferentie] [PubMed]

3. Yao, R.-Q.; Ren, C.; Xia, Z.-F.; Yao, Y.-M. Organel-specifieke autofagie bij ontstekingsziekten: een potentieel therapeutisch doelwit dat ten grondslag ligt aan de kwaliteitscontrole van meerdere organellen. Autofagie 2021, 17, 385-401. [KruisRef]

4. Picca, A.; Lezza, AMS; Leeuwenburgh, C.; Pesce, V.; Calvani, R.; Landi, F.; Bernabei, R.; Marzetti, E. Aanwakkeren van ontstekingsveroudering door mitochondriale disfunctie: mechanismen en moleculaire doelen. Int. J Mol. Wetenschap. 2017, 18, 933. [KruisRef]

5. Romano, R.; Del Fiore, VS; Saveri, P.; Palama, IE; Pisciotta, C.; Pareyson, D.; Bucci, C.; Guerra, F. Autofagie en lysosomale functionaliteit in CMT2B-fibroblasten die de RAB7K126R-mutatie dragen. Cellen 2022, 11, 496. [CrossRef] [PubMed]

6. Flores-Toro, J.; Chun, SK; Scheen, JK; Campbell, J.; Lichtenberger, M.; Chapman, W.; Zendejas, ik.; Behrns, K.; Leeuwenburgh, C.; Kim, JS Kritieke rollen van calpastatine bij ischemie / reperfusieschade bij verouderde levers. Cellen 2021, 10, 1863. [CrossRef] [PubMed]

7. Warnsmann, V.; Marshall, LM; Osiewacz, HD Verminderde F1 Fo-ATP-synthase dimerisatie leidt tot de inductie van cyclofiline d-gemedieerde autofagie-afhankelijke celdood en versnelde veroudering. Cellen 2021, 10, 757. [CrossRef] [PubMed]

8. Picca, A.; Saini, SK; Mankowski, RT; Kamenov, G.; Anton, SD; Manini, TM; Buford, TW; Wohlgemuth, SE; Xiao, R.; Calvani, R.; et al. Veranderde expressie van mitoferrine en frataxine, grotere labiele ijzerpool en grotere mitochondriale DNA-schade in de skeletspier van oudere volwassenen. Cellen 2020, 9, 2579. [CrossRef] [PubMed]

9. McKay, LK; White, JP De AMPK / p27Kip1-route als een nieuw doelwit om autofagie en veerkracht in verouderde cellen te bevorderen. Cellen 2021, 10, 1430. [CrossRef] [PubMed]

10. Triolo, M.; Hood, DA Manifestaties van leeftijd op autofagie, mitofagie en lysosomen in skeletspieren. Cellen 2021, 10, 1054. [CrossRef] [PubMed]

11. Konstantinidis, G.; Tavernarakis, N. Moleculaire basis van neuronale autofagie bij veroudering Inzichten van Caenorhabditis elegans. Cellen 2021, 10, 694. [CrossRef] [PubMed]

12. Amin, A.; Perera, ND; Beart, PM; Turner, B.J.; Shabanpoor, F. Amyotrofische laterale sclerose en autofagie: disfunctie en therapeutische targeting. Cellen 2020, 9, 2413. [CrossRef] [PubMed]

13. Joseph, A.-M.; Adhihetty, PJ; Wawrzyniak, NR; Wohlgemuth, SE; Picca, A.; Kujoth, GC; Prola, TA; Leeuwenburgh, C. Ontregeling van mitochondriale kwaliteitscontroleprocessen draagt ​​bij aan sarcopenie in een muismodel van vroegtijdige veroudering. PLoS EEN 2013, 8, e69327. [Kruisreferentie] [PubMed]

14. Picca, A.; Triolo, M.; Wohlgemuth, SE; Martenson, MS; Mankowski, RT; Anton, SD; Marzetti, E.; Leeuwenburgh, C.; Hood, DA Relatie tussen markers voor mitochondriale kwaliteitscontrole, weefselsamenstelling van de onderste ledematen en fysieke prestaties bij fysiek inactieve oudere volwassenen. Cellen 2023, 12, 183. [CrossRef] [PubMed]

15. Espinoza, S.; Grünenwald, F.; Gomez, W.; Garcia, F.; Abarzúa-Catalaans, L.; Oyarce-Pezoa, S.; Hernandez, MF; Cortes, BI; Uhrig, M.; Ponce, DP; et al. Neuronale Rubicon onderdrukt extracellulaire APP / amyloïde-afzetting bij de ziekte van Alzheimer. Cellen 2022, 11, 1860. [CrossRef] [PubMed]

16. Dong, J.; Guo, C.; Yang, Z.; Wu, Y.; Zhang, C. Follikelstimulerend hormoon verlicht veroudering van de eierstokken door mitofagie en op Glucophage gebaseerd energiemetabolisme bij kippen te moduleren. Cellen 2022, 11, 3270. [CrossRef] [PubMed]

17. Harhouri, K.; Cau, P.; Casey, F.; Guedenon, KM; Doubaj, Y.; Van Maldergem, L.; Mejia-Baltodano, G.; Bartoli, C.; De Sandre-Giovannoli, A.; Lévy, N. MG132 induceert de klaring van progerine en verbetert ziektefenotypes in cellen van HGPS-achtige patiënten. Cellen 2022, 11, 610. [CrossRef] [PubMed]

【Voor meer informatie:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

Disclaimer/Opmerking van de uitgever:De verklaringen, meningen en gegevens in alle publicaties zijn uitsluitend die van de individuele auteur(s) en bijdrager(s) en niet van MDPI en/of de redacteur(en). MDPI en/of de redacteur(en) wijzen alle verantwoordelijkheid af voor enig letsel aan mensen of eigendommen als gevolg van ideeën, methoden, instructies of producten waarnaar in de inhoud wordt verwezen.