Bacille Calmette-Guérin: een oogheelkundig perspectief Deel 2

2.4. BCG-vaccinatie bij Covid-19

Een grote studie uit Brazilië vond geen statistisch significant verschil in het aantal bijwerkingen bij hervaccinatie in vergelijking met primaire vaccinatie35. Evenzo vonden studies uit Malawi en Brazilië geen bewijs van een verbeterde bescherming tegen tuberculose door hervaccinatie8,60. Op het moment van schrijven zijn er twintig trials die de beschermende effecten van BCG-vaccinatie bestuderen, waarvan 11 met gezondheidswerkers161. De Strategic Advisory Group of Experts on Immunization (SAGE) van de Wereldgezondheidsorganisatie keurt BCG momenteel niet goed voor dergelijke bescherming; niettemin zullen de resultaten van de bovenstaande onderzoeken relevant zijn voor toekomstige pandemieën.

Het primaire doel van vaccinatie is het verhogen van de immuniteit van het lichaam door ervoor te zorgen dat het lichaam een ​​immuunrespons op gang brengt tegen een specifieke ziekteverwekker. Immuniteit verwijst naar het vermogen van het menselijk lichaam om weerstand te bieden aan de invasie van ziekteverwekkers, met name tot uiting in het vermogen om ziekteverwekkers te herkennen en te elimineren.

Tijdens vaccinatie wordt de ziekteverwekker of zijn componenten in het vaccin in het menselijk lichaam geïnjecteerd om het lichaam te stimuleren een immuunrespons te produceren, waardoor immuunbescherming tegen de ziekteverwekker wordt gevormd. Deze immuunresponsen omvatten de activering van immuuncellen en de vorming van immuungeheugencellen die in het lichaam voorkomen. Als de ziekteverwekker later opnieuw wordt aangetroffen, zullen de immuuncellen en geheugencellen snel een immuunrespons op gang brengen, waardoor ze snel het effect van de immuunrespons uitoefenen en de invasie van de ziekteverwekker weerstaan.

Daarom kan de eerste vaccinatie de immuniteit van het lichaam tegen de relevante ziekteverwekkers verbeteren en het lichaam beter bestand maken tegen infectie door de overeenkomstige ziekteverwekkers. Het is duidelijk dat we onze immuniteit moeten verbeteren. Cistanche kan de immuniteit versterken. Cistanche is rijk aan een verscheidenheid aan antioxidanten, zoals vitamine C, vitamine C, carotenoïden, enz. Deze ingrediënten kunnen vrije radicalen wegvangen, oxidatieve stress verminderen en de immuniteit verbeteren. weerstand van het immuunsysteem.

Klik op cistanche deserticola-supplement

3. BCG-immunotherapie

William Coley, beschouwd als de vader van moderne kankerimmunotherapie, beschreef de potentiële rol van micro-organismen in immunotherapie nadat hij getuige was geweest van de regressie van sarcoom bij patiënten met erysipelas veroorzaakt door Streptococcus pyogenes28. Een autopsiestudie rapporteerde een lagere incidentie van maligniteiten bij degenen die BCG-vaccinatie hadden ondergaan88. Alvaro Morales beschreef het gebruik van BCG bij kankerimmunotherapie in 197692; het mechanisme ontvouwde zich echter langzaam 87. Het gebruik van BCG-therapie om de tumorbelasting na resectie te verminderen, hangt af van het vermogen om levende bacteriën in de buurt van de maligniteit te krijgen en van een gestoorde glycosaminoglycaanlaag die een betere immunologische toegang tot de tumor mogelijk maakt112.

Bovendien vergemakkelijken antigeen 85 en fibronectine-aanhechtingseiwit (FAP), tot expressie gebracht door BCG, specifieke receptor-ligand-gemedieerde hechting aan het urotheel. Eenmaal gehecht, induceert de BCG de expressie van de MHC klasse II-moleculen op urotheelcellen, waardoor ze kunnen functioneren als antigeenpresenterende cellen (APC)107. Bovendien is er een robuuste productie van cytokines zoals IL-6, IL-8, GMCSF en TNF- 135. Deze gebeurtenissen leiden tot de vorming van epithelioïde en reuzencelgranulomen die macrofagen, dendritische cellen, lymfocyten, neutrofielen en fibroblasten bevatten (Fig. 2 A & B)111.

Alle hoogwaardige en sommige laaggradige niet-spierinvasieve blaaskankers (NMIBC), inclusief carcinoma in situ, zijn kandidaten voor IBCG-therapie; een recent overzicht suggereert echter dat slechts 50 procent van de patiënten met een hoog risico het krijgt, en vooral vanwege bijwerkingen voltooit slechts 16 procent -29 procent de 3-jaarkuur van immunotherapie79. In een andere reeks van 1316 patiënten op IBCG meldde 69,5 procent complicaties die varieerden van irriterende cystitis tot ernstige systemische sepsis. Hiervan had 62,8 procent lokale en 30,6 procent systemische complicaties17. Aangezien sommige patiënten niet reageren op BCG-immunotherapie, en omdat er enig risico verbonden is aan de verspreiding van een verzwakte bacterie, zijn ook mycobacterieel celwandextract en mycobacterieel celwandnucleïnezuurcomplex onderzocht71,105. Hoewel er geen gedetailleerde immunologische studies werden uitgevoerd, maakte deze aanpak 26,5 procent van de patiënten met carcinoma in situ en 61,2 procent van de patiënten met papillaire tumoren ziektevrij gedurende ten minste 1 jaar met een intacte blaas71.

Interessant is dat celwandcomponenten deel uitmaken van compleet Freund-adjuvans (CFA), dat geïnactiveerde en gedroogde mycobacteriën bevat en samen met geëmulgeerde velogene antigenen wordt gebruikt om experimentele auto-immuun uveïtis en sympathische oftalmie te induceren22,114; niet-specifieke immuunstimulatie met BCG had echter geen beschermend effect tegen infectieuze keratitis67,94,127.

4. BCG en immuuntherapie voor oogkanker

Rutgard en collega's demonstreerden subconjunctivale toediening van BCG-organismen in Nieuw-Zeelandse albinokonijnen zonder lokaal of in het oog toxische effecten te veroorzaken119.

Dit was de basis van BCG-immunotherapie bij oculaire experimentele tumoren119. Andere onderzoekers observeerden een verminderd recidief van oculair plaveiselcelcarcinoom bij runderen door herhaalde intralesionale injecties van levende BCG- of BCG-celwandcomponenten in vergelijking met een eerdere studie door dezelfde groep waar enkelvoudige injecties werden gebruikt120. Beide onderzoeken toonden aan dat de vertraagde overgevoeligheid voor PPD langer aanhield bij dieren die tumorregressie vertoonden.

5. BCG en experimentele uveïtis

Larson en collega's hadden eerder de rol van BCG aangetoond in de bescherming tegen Herpes-virus hominis type 2, toegediend door vaginale instillatie, intracorneale injectie en littekenvorming van het hoornvlies bij konijnen met een Nederlandse riem en Nieuw-Zeeland67. Hierna testten Tabbara en collega's het potentieel van BCG om niet-specifieke resistentie te bieden tegen microbiële ooginfecties (fig. 3). Eén groep konijnen werd geïmmuniseerd door intraveneuze toediening van BCG, de tweede groep kreeg een unilaterale retrobulbaire injectie van BCG en de derde groep, die als controle diende, kreeg een unilaterale retrobulbaire injectie met normale zoutoplossing130. Vervolgens werd experimentele toxoplasmatische retinochoroiditis geïnduceerd door Toxoplasma-organismen in de suprachoroïdale ruimte te injecteren. Hoewel Toxoplasma in alle drie de groepen werd geïsoleerd uit chorioretinale weefsels, varieerde het begin van de oogontsteking en nam de ernst af in de tbc-groepen. Intraveneuze toediening had een grotere bescherming in vergelijking met de retrobulbaire groep. Bij slechts één dier werden Toxoplasma-antilichamen gedetecteerd; dit kan echter zijn omdat het aangeboren immuunsysteem de organismen waarschijnlijk heeft geëlimineerd. Zowel mycobacteriën als Toxoplasma zijn intracellulaire pathogenen en wekken een Th{5}}immuunrespons op74.

Castro en collega's ontwierpen een nieuw konijnenmodel van oogontsteking om het ontstekingsremmende potentieel van thalidomide te testen23. Na twee subcutane injecties van BCG om het immuunsysteem te stimuleren, injecteerden ze BCG intravitreaal om panuveïtis te induceren. Ze toonden een toename aan van de ontstekingseiwitten N-acetyl-b-glucosaminidase en myeloperoxidase in oogweefsels, die afnamen na een enkele intravitreale injectie van thalidomide. De auteurs bevestigden de respons ook met elektrofysiologie en histopathologie.

6. Oculaire immunologie en auto-immuniteit van het netvlies

Enkele van de kritieke gebeurtenissen in de ontwikkeling van auto-immuun oog- en netvliesaandoeningen zijn een niet-constitutionele expressie van MHC II-antigenen, moleculaire nabootsing van een natief antigeen zoals retinaal oplosbaar antigeen (Retinal-S Ag), interfotoreceptor retinoïde-bindende receptor (IRBP ), en het genereren van een breed scala aan autoreactieve lymfocyten door middel van polyklonale activering. Hierbij zijn celwandcomponenten als lipopolysacchariden (LPS) betrokken. Niet-constitutionele expressie van MHC II-antigenen door retinale residente cellen stelt hen in staat om op dezelfde manier te functioneren als infiltrerende hemopoëtische cellen. Het retinale pigmentepitheel, vasculair endotheel en andere cellen in het neurosensorische netvlies kunnen dienen als APC's75,78. In een geval van uveïtis gerelateerd aan BCG, toonden Garip en collega's zowel proliferatie als secretie van pro-inflammatoire cytokines aan als reactie op PPD, retina-S Ag, IRBP, IRBP-peptide en cellulair retina-bindend eiwit (CRALBP)42. Er werd significante aminozuursequentie-homologie gevonden tussen eiwitten van M. tuberculosis, BCG en retinale antigenen, wat suggereert dat moleculaire nabootsing een mogelijke oorzaak is van uveïtis bij deze patiënt.

Verder bewijs van door BCG geïnduceerde auto-immuniteit komt uit onderzoeken naar gevallen van reactieve artritis10. Het is een immuungemedieerd syndroom dat wordt veroorzaakt door autoreactieve T-lymfocyten die worden geïnduceerd door bacteriële fragmenten zoals LPS en nucleïnezuren. De prevalentie van HLA-B27 bij reactieve artritis varieerde tussen 30 procent en 50 procent 10.154. Kruisreactiviteit tussen mycobacteriële antigenen, in het bijzonder het 65-kD heat-shock-eiwit, en HLA-B27-weefselantigeen was ook besproken139. Van de vier gevallen in de Engelse literatuur ontwikkelden er drie reactieve artritis na de vierde cyclus van BCG en de andere na de vijfde cyclus50,53,107,121. Dit onderstreept waarschijnlijk een voorwaarde voor het terugkerende boostereffect. Een van deze gevallen testte positief voor zowel HLA-B27 als HLA-DR453. HLA-DR4 wordt geassocieerd met een hoge gevoeligheid voor mycobacteriële antigenen102. Idiopathische retinale vasculitis is een andere entiteit waarvan vaak wordt gedacht dat het een tuberculeuze associatie heeft die wordt geassocieerd met HLA-B51, HLA-DR1 en HLA-DR414. Desalniettemin zijn veel uveïtische entiteiten die geassocieerd zijn met tuberculose niet-infectieus en worden ze gedreven door daaruit voortvloeiende auto-immuunmechanismen36.

7. Klinisch spectrum van oculaire ontsteking geassocieerd met BCG

Het spectrum van oculaire ontsteking geassocieerd met BCG omvat zowel infectieziekten als immuungemedieerde ziekten79. Op basis van het Naranjo-scoresysteem worden deze associaties geclassificeerd als definitief 80.96,97.

7.1. Historische verslagen van BCG-geassocieerde oogaandoeningen

Kort na de introductie van BCG-vaccinatie verschenen veel historische verslagen in de literatuur4,39,56,76,89,132. Hoewel veel kenmerken van deze ziekten leken op de huidige beschrijving van aandoeningen geassocieerd met oculaire tuberculose47, was de beperking van deze studies de slechte haalbaarheid van geschikte opwerking of beschikbaarheid van glasvochtmonsters in het "vitrectomietijdperk". Miettinen beschreef 149 patiënten met oogontsteking na BCG-vaccinatie tussen 1942 en 195689. Hij classificeerde 73 voorvallen (49 procent) als tuberculair van oorsprong, terwijl de overige 76 voorvallen (51 procent) vermoedelijk verband hielden met tuberculose. Zijn scherpzinnige observaties omvatten zowel infectieuze als niet-infectieuze aandoeningen (tabel 1).

Aangezien de prevalentie van tuberculose in Europa vermoedelijk hoger was, zouden sommige van deze gevallen kunnen worden veroorzaakt door infectie met M. tuberculosis zelf in plaats van door verspreiding van M. bovis door vaccinatie133. Sommige van deze door Miettinen beschreven voorvallen ontwikkelden zich vrij snel na vaccinatie, met het eerste gemelde geval een dag na vaccinatie88. Zijn tijdgenoot Damato rapporteerde 11 gevallen in Malta bij kinderen tussen 4 en 8 jaar oud binnen 2 tot 6 weken na vaccinatie32. Hij noemde twee andere gevallen en concludeerde dat de plotselinge stijging van de incidentie van deze verder zeldzame entiteit de inductie van klinisch bruikbare immuniteit door BCG impliceerde. Kinderen in dit cohort hadden vóór vaccinatie negatief getest op PPD, wat de vermeende associatie van Miettinen nog meer geloofwaardig maakt.

In de afgelopen jaren werden met het gebruik van IBCG nieuwe associaties beschreven: Liu en collega's noemden slechts 15 gevallen van oogontsteking na IBCG79. Buchs, aan de andere kant, publiceerde een veel hoger percentage oogontstekingen, met maar liefst 25 procent van de gevallen16.

7.2. Conjunctivitis

Tinazzi en collega's voerden een systematische review uit van reactieve artritis na IBCG-instillatie en meldden dat 24 procent van de gevallen oculaire betrokkenheid ontwikkelde, met uitzondering van 2 procent die het syndroom van Sjögren had132. Ng en collega's beschreven een geval van urethrale afscheiding, bilaterale conjunctivitis en lage rugpijn na de vierde cyclus van BCG-immunotherapie99. Afgezien van conjunctivitis geassocieerd met reactieve artritis49, is er een geval van folliculaire conjunctivitis gemeld 24 uur na het per ongeluk morsen van het BCG-vaccin op een gezondheidswerker113. Tijdens een poging tot intradermale injectie van het BCG-vaccin in de bovenarm van een worstelende pasgeborene, glipte de spuit uit de huid van het kind en kwam de inhoud in het oog van de injector terecht. Gezien eerdere BCG-vaccinatie werd de respons beschouwd als een manifestatie van vertraagde overgevoeligheid. De arts werd behandeld met lokale steroïden samen met een kuur van een maand orale isoniazide. Evenzo werd een geval van BCG-reactivering met gelijktijdige mucocutane betrokkenheid, waaronder conjunctivitis, beschreven bij een baby twee maanden na BCG-vaccinatie, en dit was in verband met de ziekte van Kawasaki40.

7.3. Betrokkenheid van het hoornvlies

Chakraborty en collega's meldden een geval van bilaterale symmetrische ulceratie van het hoornvlies met mucopurulente conjunctivitis en droge ogen na de vierde dosis IBCG24. De zaak kreeg een bilaterale descemetocele en oculaire perforatie. Ze isoleerden geen zuurvaste bacillen op kweek en beschouwden het als een immuungemedieerde reactie. Er zijn geen meldingen van moleculaire nabootsing of sequentiehomologie tussen tuberculeuze en corneale antigenen.

7.4. Endoftalmitis

In een onderzoek onder 256 proefpersonen die met IBCG werden behandeld, had 4,3 procent een gedissemineerde systemische infectie110 en bij 9 procent van de proefpersonen werd lokale oculaire betrokkenheid waargenomen. Kweekpositieve endoftalmitis van M. bovis is gemeld in acht ogen van vijf gevallen, wat een directe glasvochtinvasie bevestigde na hematogene verspreiding van het micro-organisme43,48,55,68,79,138. Het eerste geval, gemeld door Lester en collega's, was een 66-jarige patiënt met bilaterale endoftalmitis met een bewezen vermindering van de grootte van retinale laesies met antituberculaire therapie vóór het overlijden van de patiënt 68. Bilaterale retinale vasculitis en infiltratieve retinitis waren gezien in één geval48. Het derde geval dat door Gerbrandy werd gemeld, had ernstig glasvocht gecompliceerd door sereuze loslating en meerdere choroïdale granulomateuze laesies43. Vadboncoeur en collega's beschreven een ander unilateraal geval met aanzienlijke glasvocht en glasvochtcondensatie, evenals een pluizige granulomateuze netvliesmassa138. In dit geval was de real-time polymerasekettingreactie voor mycobacteriën positief. Aanvankelijk werden geen zuurvaste bacillen gezien, maar een kweek uitgevoerd tijdens een tweede vitrectomie voor gecompliceerde glasvochtbloeding was positief. Deze patiënt had drie jaar voor de oculaire presentatie IBCG gekregen.

Het meest recente geval beschreven door Huggins en collega's had bilaterale endoftalmitis, waarbij het rechteroog een dichte glasvochtwaas had en het linkeroog multifocale, gele, ronde subretinale pigmentepitheellaesies vertoonde in de macula en inferotemporale retina (fig. 4) 55. Dit geval werd aanvankelijk gediagnosticeerd als intermediaire uveïtis en elders behandeld met sub-tenon triamcinolon voordat endogene endoftalmitis werd vermoed vanwege de aanwezigheid van een verblijfskatheter. Pas na de tweede diagnostische pars plana vitrectomie werden op histopathologie zuurvaste bacillen gezien. Het interval tussen de vorige IBCG en endoftalmitis was vier maanden. Deze gevallen benadrukken de inherente moeilijkheden bij het stellen van de diagnose en de vaak slechte uitkomst ondanks adequate antimycobacteriële therapie. Daarom wordt een hoge mate van verdenking geadviseerd bij patiënten met een voorgeschiedenis van IBCG. Mycobacteriële culturen kosten tijd en moleculaire diagnostische technieken zijn cruciaal. Sommige andere gevallen die aanvankelijk dubbelzinnig leken, waren waarschijnlijk besmettelijk, vooral omdat glasvochtwaas (45,4 procent) en choroïdale betrokkenheid (64,4 procent) belangrijke kenmerken zijn van oculaire tuberculose1. Een gunstige reactie op antituberculeuze geneesmiddelen zonder steroïden herclassificeerde sommige hiervan als infectieus46.

For more information:1950477648nn@gmail.com