Contactpersoon: emily.li@wecistanche.com

Abstract:

Doelstelling Het intrarenale renine-angiotensinesysteem (RAS) wordt geactiveerd bij patiënten met chronischenierziekte(CKD) en urinaire angiotensinogeen (AGT) niveaus, een surrogaatmarker van de intrarenale RAS-activering, wordt geassocieerd met bloeddruk (BP) en urinaire albumine-excretie. Bovendien is aangetoond dat veranderingen in AGT-spiegels in de urine correleren met jaarlijkse veranderingen in de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) bij patiënten met type 2-diabetes en dat verhoogde niveaus van AGT in de urine bij patiënten met type 2-diabetes met albuminurie een hoge risicofactor voor verergering van nier- en cardiovasculaire complicaties. Echter, of baseline AGT-niveaus in de urine al dan niet een verslechtering vannierfunctiebij alle patiënten met CKD is onduidelijk.

Methods We recruited 62 patients with CKD whose eGFR was >15 ml/min/1,73 m². We voerden 24-uur ambulante BP-monitoring uit met intervallen van 30-min en dagelijkse urineverzameling om de urinaire AGT-niveaus en albumine-uitscheiding te onderzoeken en de niveaus van plasma-angiotensine I (Ang ), een surrogaatmarker van circulerend RAS, gemeten . Daarnaast werden jaarlijkse veranderingen in de eGFR gevolgd gedurende 3,4 ± 1,5 jaar.

Resultaten Jaarlijkse veranderingen in de eGFR waren significant en negatief geassocieerd met urinaire AGT-spiegels (r=-0.31, p=0.015) evenals met leeftijd, systolische bloeddruk en urine-albuminespiegels. Daarentegen waren jaarlijkse veranderingen in de eGFR niet gecorreleerd met plasma-Ang I-spiegels. Bovendien, bij het verdelen van patiënten in kwartielen volgens urinaire AGT-waarden, vertoonden patiënten met de hoogste urinaire AGT-waarden een progressieve afname van de eGFR.

Conclusie Deze resultaten suggereren dat verhoogde urine-AGT-spiegels bij aanvang nierdisfunctie kunnen voorspellen bij patiënten met CKD.

Sleutelwoorden: chronische nierziekte,intrarenaal renine-angiotensinesysteem, renale prognose, urine

Nierfunctie

Invoering

Het circulerende renine-angiotensinesysteem (RAS) speelt een cruciale rol bij de regulatie van arteriële druk en natriumhomeostase(1). Een weefselspecifiek RAS, onafhankelijk van het circulerende RAS, is in verschillende organen gekarakteriseerd. Onderzoekers hebben gemeld dat de intrarenale RAS wordt geactiveerd in sommige diermodellen en patiënten metchronischnierziekte(CKD) of hypertensie en dat activering van het intrarenale RAS nauw betrokken is bij de pathofysiologie van nierschade (2-6).

Angiotensinogeen (AGT) is het enige bekende substraat voor renine, het snelheidsbeperkende enzym in het RAS. AGT-niveaus beïnvloeden RAS-activering omdat ze dicht bij de Michaelis-Menten-constante voor renine (7,8) en urinaire AGT liggen

Figuur 1. Werving en inschrijving van deze studie. We rekruteerden achtereenvolgens 111 patiënten metchronisch nierziekte(CKD)20-80 jaar oud die in ons ziekenhuis waren opgenomen en van wie de uitscheiding van angiotensinogeen (AGT) in de urine was gemeten tussen januari 2012 en december 2016. We hebben 25 patiënten met CKD uitgesloten van wie de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid （eGFR） was<15 ml/min/1.73="" m²（ckd="" stage="" 5）.in="" addition,="" we="" excluded="" 24="" patients="" with="" ckd="" whose="" one-year="" follow-up="" data="" were="" not="" available.="" finally,="" we="" evaluated="" 62="" patients="" with="" ckd="" in="" this="">

is naar verluidt een bruikbare biomarker die de intrarenale RAS-activiteit en CKD-ernst weerspiegelt (2,5,6,9-13).

Onlangs hebben Lee et al. rekruteerde 91 patiënten met type 2-diabetes die 52 maanden werden gevolgd en ontdekten dat veranderingen in urinaire AGT correleerden met een afname vannierfunctie(14). Bovendien hebben Sawaguchi et al. rapporteerde dat verhoogde niveaus van AGT in de urine bij type 2 diabetespatiënten met albuminurie een risicofactor waren voor verergering van nier- en cardiovasculaire complicaties (15). Of de baseline AGT-spiegels in de urine al dan niet een verslechtering van denierfunctiebij alle CKD-patiënten, ongeacht de oorzaak van CKD, is onduidelijk.

Daarom hebben we in de huidige studie de relaties onderzocht tussen baseline urinaire AGT-niveaus en jaarlijkse veranderingen in de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) in kwartielen volgens baseline urinaire AGT-niveaus.

Materialen en methodes

Patiënten

Deze studie werd goedgekeurd door de ethische commissie van de Hamamatsu University School of Medicine en voldeed aan de principes van de Verklaring van Helsinki. We rekruteerden achtereenvolgens 111 patiënten met CKD 20-80 jaar oud die in ons ziekenhuis waren opgenomen voor nauwkeurig onderzoek door middel van een nierbiopsie en van wie de uitgangswaarde voor urinaire AGT-excretie was gemeten om de RAS-functie in deniertussen januari 2012 en december 2016. We hebben 25 patiënten met CKD uitgesloten bij wie de eGFR<15 ml/min/1.73="" m²(ckd="" stage="" 5)because="" those="" patients="" were="" introduced="" to="" dialysis="" or="" underwent="" a="">niertransplantatie binnen minder dan 1 jaar en jaarlijkse follow-up werd niet verwacht. Daarnaast hebben we 24 patiënten met CKD uitgesloten van wie 1-jaar follow-upgegevens niet werden verkregen om redenen zoals het wisselen van ziekenhuis. We evalueerden uiteindelijk 62 patiënten met CKD in deze studie (Fig. 1). De patiënten werden tot december 2018 jaarlijks opgevolgd op onze polikliniek. Van alle patiënten werd schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen. Studieprotocollen

Bij opname werd gedurende 24 uur ambulante bloeddrukmonitoring (ABPM) met behulp van een automatisch apparaat (TM-2431;A en D, Tokio, Japan) uitgevoerd met tussenpozen van 30-min, en werden bloedmonsters verzameld om 6:00 AM aan het einde van de ABPM, nadat de patiënten met CKD ten minste 15 minuten in rugligging hadden gerust. Urinemonsters werden ook de hele dag verkregen op de dag dat de ABPM werd uitgevoerd. De bloedmonsters werden gedurende 10 minuten bij 3,000 rpm bij 4 graden gecentrifugeerd, terwijl de urinemonsters gedurende 5 minuten bij 1.500 rpm bij 4 graden werden gecentrifugeerd. Beide monsters werden bewaard bij -80 graden totdat de tests werden uitgevoerd. Deze experimenten werden uitgevoerd zoals eerder beschreven (2,16-18). Daarna werden de patiënten jaarlijks opgevolgd op onze polikliniek. Klinische gegevens

De klinische gegevens van de patiënt, waaronder hun leeftijd, geslacht en body mass index (BMI), werden geregistreerd op het moment van opname. Tijdens 24-uur ABPM werd de bloeddruk om de 30 minuten niet-invasief gemeten, zoals hierboven beschreven. Serum- en urinaire creatinineconcentraties werden gemeten in het klinische laboratorium van de Hamamatsu University School of Medicine, Universitair Ziekenhuis. De niveaus van AGT in de urine, waarvan bekend is dat het een surrogaatmarker is van de intrarenale RAS-activiteit (2,5,6, 9-13), werden gemeten met behulp van een enzymgekoppelde immunosorbenttest zoals eerder beschreven (19). Urine-albumineconcentraties en plasma-angiotensine I (Ang II) -niveaus werden bepaald met behulp van een radioimmunoassay (SRL, Tokyo, Japan). Serumcreatinineconcentraties werden gemeten in bloed dat om 6:00 AM werd afgenomen en de eGFR werd berekend met behulp van de serumcreatinineconcentraties in de Japanse eGFR-vergelijking (20). De uitscheidingsverhoudingen van urinair AGT/creatinine (AGT/Cr) werden berekend. De jaarlijkse veranderingssnelheid in de eGFR（mL/min/1,73 m²/jaar） werd bepaald op basis van de helling berekend door een lineaire regressieanalyse van de eGFR gemeten voor elk individu jaarlijks tijdens de follow-up, zoals eerder beschreven (14, 15) . statistische analyse

De resultaten worden uitgedrukt als gemiddelde ± standaarddeviatie. De Shapiro-Wilk-test werd uitgevoerd om te onderzoeken of de variabelen normaal verdeeld waren of niet. Omdat de niveaus van dagelijkse albumine-excretie in de urine en AGT/Cr in de urine niet normaal verdeeld waren, werd logaritmische transformatie toegepast. De correlaties tussen de jaarlijkse verandering in de eGFR en de leeftijd, geslacht, BMI, systolische en diastolische BP's, hartslag en baseline-niveaus van de eGFR, dagelijkse urinaire albumine-excretie, plasma Ang II en urinaire AGT/Cr bij opname werden geëvalueerd met behulp van Pearson's product-moment

correlatie test. Er werden meerdere lineaire regressieanalyses uitgevoerd om de relaties tussen de jaarlijkse verandering in de eGFR en de baseline AGT/Cr-niveaus in de urine te evalueren. De leeftijd, geslacht, BMI en baseline eGFR werden geselecteerd als onafhankelijke variabelen, aangezien deze parameters vaak werden opgenomen in meerdere lineaire regressieanalyses.

Vervolgens verdeelden we alle patiënten in kwartielen volgens de baseline urinaire AGT/Cr-excretie. Daarna werd een vergelijking tussen deze vier groepen uitgevoerd door een variantieanalyse (ANOVA) met de Tukey-Kramer HSD-test of Games Howell-test. Er werden covariantieanalyses uitgevoerd om het verband te onderzoeken tussen de kwartielen van de urinaire AGT/Cr-excretie bij baseline en de jaarlijkse verandering in de eGFR, gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht, BMI en baseline eGFR. We hebben de waarden van p . overwogen<0.05 to="" indicate="" statistical="" significance.="" statistical="" analyses="" were="" performed="" using="" the="" ibm"spss="" software="" program,="" version="" 25(ibm,="" armonk,="">

Resultaten

Patiëntkenmerken

Tweeënzestig patiënten met CKD die tijdens de duur van de studie in ons ziekenhuis waren opgenomen, werden in deze studie opgenomen. Hun basislijnkenmerken worden weergegeven in Tabel 1. Omdat de meeste patiënten waren opgenomen om een ​​nierbiopsie te ondergaan voor chronische glomerulonefritis, waren de meeste patiënten van middelbare leeftijd (48,5 ± 17,7 jaar oud) en was hun nierfunctie behouden (serumcreatinine: 1 .05±0,45 mg/dL;eGFR∶59,8±22,6 ml/min/1,73 m²）, met logaritmische albumine-excretie in de urine van 2,42±0,60 mg/dag. Het aantal toegediende patiënten RAS-blokkers waren 17 [Ang I-receptorblokkers (ARB's), n=16; angiotensine-converterende enzymremmers (ACE-I's), n=1] aan het begin van dit onderzoek en 35 (ARB's, n =33; ACE-I's, n=2) in de loop van dit onderzoek Jaarlijkse verandering in de eGFR bij alle patiënten

De gemiddelde follow-upperiode was 3,4 ± 1,5 jaar en de gemiddelde jaarlijkse verandering in de eGFR was -0,93 ± 6,16 ml/min/1,73 m² gedurende deze periode.

Verband tussen de jaarlijkse verandering in de eGFR en verschillende klinische parameters, waaronder de baseline urinaire AGT-excretie

We evalueerden eerst de relatie tussen de jaarlijkse verandering in de eGFR en verschillende klinische parameters, waaronder baseline urinaire AGT-excretie. Er werden significante negatieve relaties gevonden tussen de jaarlijkse verandering in de eGFR en de leeftijd(r=-0.35, p<0.01),systolic bp="" (r="-0.36," p=""><0.01) and="" daily="" urinary="" albumin="" excretion="" (r="-0.32," p="0.011)(Table" 2).in="" addition,="" the="" annual="" change="" in="" the="" egfr="" was="" significantly="" and="" negatively="" correlated="" with="" the="" baseline="" urinary="" agt="" excretion(r="-0.31," p="0.015)(Fig.2)." however,="" no="" significant="" relationships="" were="" found="" between="" the="" annual="" change="" in="" the="" egfr="" and="" plasma="" ang="" ii="" (r="0.22," p="0.10)(Table" 2).="" we="" also="" performed="" multiple="" linear="" regression="" analyses="" between="" the="" annual="" change="" in="" the="" egfr="" and="" base-line="" urinary="" agt="" excretion="" after="" adjusting="" for="" the="" age,="" sex,="" bmi,="" and="" baseline="" egfr.="" a="" significant="" negative="" relationship="" was="" found="" between="" them="" after="" adjusting="" in="" this="" manner(β="-0.27," p="0.032)(Table">

Tabel 2. Relatie tussen jaarlijkse verandering in geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) en enkele klinische parameters.

Tabel 3. Meervoudige lineaire regressieanalyses tussen jaarlijkse verandering in geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) en baseline-urinaire angiotensinogeen(AGT)-excretieniveaus na correctie voor leeftijd, geslacht, Body Mass Index (BMI) en baseline-eGFR.

De vergelijking van de jaarlijkse verandering in de eGFR tussen kwartielen volgens de baseline urinaire AGT-excretie

Vervolgens verdeelden we de patiënten in kwartielen volgens de baseline urinaire AGT-excretie en vergeleken de niveaus van klinische parameters tussen de kwartielen. De systolische en diastolische bloeddruk in het hoogste kwartiel van de urinaire AGT-excretie bij aanvang (groep 4) (systolische bloeddruk: 124,9 ± 12,7 mmHg en diastolische bloeddruk: 77,5 ± 10,4 mmHg) waren significant hoger dan die in groep 1 (systolische bloeddruk: 109,2 ± 9,9 mmHg; p<0.05 and="" diastolic="" bp:66.3±4.6=""><0.01).in addition,="" the="" logarithmic="" daily="" urinary="" albumin="" excretion="" (2.99±0.31="" mg/day)="" in="" the="" highest="" quartile(group="" 4)was="" higher="" than="" that="" in="" the="" other="" groups(group="" 1:1.98±0.43=""><0.05, group="" 2:2.43±0.55="" mg/day;=""><0.05,and group="" 3:2.34±0.63=""><0.05)(supplementary material="" 1).the="" annual="" change="" in="" the="" egfr="" in="" the="" highest="" quartile="" of="" baseline="" urinary="" agt="" excretion(group="" 4;-5.48±7.14="" ml/min/1.73="" m²/year）="" was="" significantly="" lower="" than="" that="" in="" group="" 2="" (1.41±3.39="" ml/min/1.73="" m/year;=""><0.01)and group="" 3="" （0.46±5.50="" ml/min/1.73="" m²/year;p="0.023）." in="" addition,="" a="" similar="" tendency="" was="" found="" between="" the="" lowest="" quartile="" of="" baseline="" urinary="" agt="" excretion(group="" 1:-0.31±6.11="" ml="" min/1.73="" m²/year）="" and="" group="" 4（p="">

Figuur 2. De relatie tussen de jaarlijkse verandering in de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) en de uitgangsuitscheiding van angiotensinogeen (AGT) in de urine. De jaarlijkse verandering in de eGFR was significant en negatief gecorreleerd met de urinaire AGT-excretie (r=-0.31, p=0.015).

Covariantieanalyses tussen de kwartielen van AGT-excretie in de urine bij baseline en jaarlijkse verandering in de eGFR na correctie

Er werden ook covariantieanalyses uitgevoerd om het verband te onderzoeken tussen de kwartielen van de urinaire AGT-excretie bij baseline en de jaarlijkse verandering in de eGFR, gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht, BMI en baseline-eGFR. Covariantieanalyses toonden aan dat de kwartielen van de urinaire AGT-excretie bij baseline significant verschilden met betrekking tot de jaarlijkse verandering in de eGFR na correctie (Model 1: Groep 1 vs. Groep 4,p=0.11; Groep 2 vs. Groep 4 , p<0.01; and="" group="" 3="" vs.="" group="" 4,="" p="0.011;" and="" model="" 2:="" group="" 1="" vs.group="" 4,="" p="0.09;" group="" 2="" vs.="" group="" 4,=""><0.01; and="" group="" 3="" vs.="" group="" 4,="" p="0.031)(Fig.3" and="" table="">

nierfunctie

Discussie

Deze studie toonde aan dat de jaarlijkse verandering in de eGFR significant en negatief geassocieerd was met de baseline urinaire AGT-spiegels, zelfs na correctie voor verschillende factoren. Bovendien, toen de baseline AGT-niveaus in urine werden verdeeld in kwartielen, vertoonden de patiënten met CKD met de hoogste baseline-AGT-niveaus in de urine een progressieve afname van de eGFR in vergelijking met de patiënten met lagere baseline AGT-niveaus in de urine, en covariantieanalyses toonden aan dat de kwartielen van de baseline urinaire AGT-excretie verschilde significant met betrekking tot de jaarlijkse verandering in de eGFR na correctie. Deze resultaten suggereren dat verhoogde AGT-spiegels in de urine nierdisfunctie voorspellen bij patiënten met CKD.

Hypertensie is geassocieerd met een verhoogd risico op de ontwikkeling van CKD. Kanno et al. onderzochten 2.150 individuen zonder reeds bestaande CKD uit de algemene bevolking gedurende een gemiddelde follow-up van 6,5 jaar, en 461 incidenties van CKD werden geregistreerd. Ze gaven aan dat de aangepaste hazard ratio's van CKD significant hoger waren voor pre-hypertensie (1,49,p<0.003), stage=""><0.001), and="" stage="" 2(2.55,=""><0.001)hypertension in="" the="" study="" than="">

Figuur 3. De vergelijking van de jaarlijkse verandering in de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) tussen kwartielen volgens de baseline urinaire angiotensinogeen (AGT) excretie. De patiënten werden verdeeld in kwartielen volgens de uitgangswaarde voor urinaire AGT-excretie, en de niveaus van jaarlijkse verandering in de eGFR werden vergeleken tussen de kwartielen. Boxplots vertegenwoordigen het 25e percentiel, mediaan en 75e percentiel van elke groep. Foutbalken geven het 10e en 90e percentiel aan. De groepen werden genummerd vanaf het laagste kwartiel van de urinaire AGT-excretie bij aanvang. Gegevens zijn gemiddelden ± standaarddeviatie. **p<0.01 group="" 2="" vs.group=""><0.05 group="" 3="" vs.group="">

Daarentegen Kiriyama et al. onderzochten 2.739 personen die herhaalde gezondheidscontroles ondergingen, en ze ontdekten dat een daling van de eGFR vaker werd waargenomen bij personen met proteïnurie bij baseline dan bij personen zonder proteïnurie bij baseline (personen met proteïnurie: 3,3 procent vs. personen zonder proteïnurie: {{4} }.8 procent , p<0.001)(22). these="" previous="" reports="" coincide="" with="" our="" data="" indicating="" that="" systolic="" bp="" and="" urinary="" albumin="" excretion="" were="" predictors="" of="" renal="" dys-function="" in="" the="" present="" study.="" furthermore,="" it="" has="" also="" been="" demonstrated="" that="" urinary="" agt="" is="" a="" surrogate="" marker="" of="" in-trarenal="" ras="" activity="" (2,="" 5,6,="" 9-13)and="" that="" urinary="" agt="" is="" associated="" with="" the="" levels="" of="" renal="" damage="" and="" bps(2-6).="" therefore,="" we="" suspect="" that="" the="" baseline="" urinary="" agt="" levels="" predicted="" renal="" dysfunction="" in="" the="" present="">

Het kan zijn dat het niet zinvol is om de AGT-spiegels in de urine te meten, omdat de AGT-spiegels in de urine kunnen dienen als vervanging voor nierbeschadiging of hypertensie. We rapporteerden echter dat de systolische bloeddruk progressief toenam bij dubbel transgene muizen die naast menselijk AGT systemisch humaan renine tot expressie brachten in denier(23). Saito et al. gaven aan dat een verhoging van de urinaire AGT-spiegels voorafging aan een verhoging van de urinaire albuminespiegels bij patiënten met type 1-diabetes (11). We hebben eerder aangegeven dat de intrarenale RAS wordt geactiveerd inniertransplantatiedonoren onmiddellijk daarnanierdonatie, voorafgaand aan een verhoging van het albuminegehalte in de urine(24). Deze bevindingen geven aan dat intrarenale RAS-activering nierschade veroorzaakt, zoals microalbuminurie en hypertensie. Daarom zijn AGT-niveaus in de urine niet alleen een afspiegeling van nierbeschadiging en hypertensie; het is zinvol om urinaire AGT-spiegels te meten.

Onlangs hebben Lee et al. rapporteerde dat veranderingen in urinaire AGT correleerden met een afname vannierfunctie bij patiënten met type 2 diabetes (14), en Sawaguchi et al. gemeld dat

Tabel 4. Covariantieanalyse om de associatie te bepalen tussen de kwartielen van urine-angiotensinogeen (AGT) uitscheidingsniveaus bij baseline en jaarlijkse verandering in geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) na correctie voor leeftijd, geslacht, Body Mass Index (BMD) en baseline eGFR.

verhoogde niveaus van AGT in de urine bij type 2 diabetespatiënten met albuminurie waren een risicofactor voor verergering van nier- en cardiovasculaire complicaties(15). Bovendien gaven we eerder aan dat intrarenale RAS-activering significant en positief gecorreleerd was met nierschade en hypertensie bij patiënten met CKD, inclusief diabetische nefropathiepatiënten (2). Dit suggereert dat baseline urinaire AGT-waarden een verslechtering vannierfunctiebij alle patiënten met CKD in de huidige studie. De AGT-expressie in glomerulaire mesangiale cellen wordt echter naar verluidt verhoogd door hoge glucosespiegels (25, 26). Bovendien wordt de AGT-expressie in de proximale tubulaire cellen gestimuleerd door hoge glucosespiegels. Onmiddellijk nadat een natrium-glucose-cotransporter, 2(SGLT2)-remmer is toegediend, worden de AGT-spiegels in de urine verhoogd door verhogingen van de glucosespiegels in het proximale tubulaire lumen. Wanneer glucosespiegels echter worden verlaagd door een SGLT2-remmer, nemen de glucosespiegels in het proximale tubulaire lumen af, evenals de AGT-expressie in de proximale tubulaire cellen (27). Zoals eerder vermeld, verschilt de mate van intrarenale RAS-activering bij bepaalde aandoeningen, zoals op basis van glucosespiegels en het gebruik van voorgeschreven medicijnen. Daarom was het mogelijk dat de resultaten van alle patiënten met CKD in de huidige studie anders zijn dan die van alleen patiënten met diabetes in de eerdere studies. We hebben echter resultaten verkregen die vergelijkbaar waren met die in de vorige onderzoeken, wat suggereert dat AGT-niveaus in de urine nierdisfunctie voorspellen in de huidige studie.

De patiënten met RAS-blokkers vertoonden verhoogde waarden van de systolische bloeddruk (met RAS-blokkers: 124,7±15,0 mmHg vs. zonder RAS-blokkers: 110,4±9,0 mmHg;p<0.01), urinary="" alb="" excretion="" (with="" ras="" blockers:="" 2.63±0.55="" mg/day="" vs.="" without="" ras="" blockers:="" 2.22±0.58;p="0.014)," and="" baseline="" urinary="" agt="" excretion(with="" ras="" blockers:="" 2.02±0.57="" ug/gcr="" vs.without="" ras="" blockers:="" 1.67±0.60ug/gcr;="" p="0.024)." furthermore,="" the="" annual="" decline="" in="" the="" egfr="" with="" ras="" blockers="" was="" greater="" than="" that="" without="" ras="" blockers="" (with="" ras="" blockers∶-3.08±6.85="" ml/min/1.73="" m²vs.="" without="" ras="" blockers∶1.68±3.94="" ml/min/1.73="" m²;=""><0.01）（data not="" shown).="" these="" results="" suggest="" that="" ras="" blockers="" were="" administered="" to="" patients="" with="" relatively="" severe="" ckd="" in="">

studie.

Verschillende beperkingen in verband met de huidige studie verdienen vermelding. Ten eerste was de steekproefomvang klein en werden patiënten gerekruteerd vanuit één enkel centrum. Ten tweede was de follow-upperiode 3,4 ± 1,5 jaar en was de duur relatief kort. Ten slotte, hoewel sommige interventies met diëten, zoals een natriumarm dieet, werden gedaan tijdens de follow-upperiode op onze polikliniek, waren de interventies niet voor alle patiënten met CKD gelijk. Bovendien werd de zoutinname niet voor alle patiënten geëvalueerd door de dagelijkse urineverzameling. Daarom was het voor ons moeilijk om de invloed van voedselinname op de bevindingen te evalueren. Desalniettemin konden we aantonen dat patiënten met chronische nierinsufficiëntie met verhoogde urine-AGT-spiegels op baseline, vergelijkbaar met die met verhoogde urinaire albuminespiegels en BP-waarden, een snelle nierfunctiestoornis vertoonden in vergelijking met andere patiënten.

Concluderend was de jaarlijkse verandering in de eGFR significant en negatief geassocieerd met de baseline AGT-niveaus in de urine. Bovendien vertoonden patiënten in het hoogste kwartiel van baseline AGT-niveaus in de urine een progressieve afname van de eGFR. Deze resultaten suggereren dat verhoogde urine-AGT-spiegels bij aanvang een snelle nierdisfunctie voorspellen bij patiënten met CKD. In de toekomst zullen grotere studies op langere termijn nodig zijn om onze bevindingen verder te ontwikkelen.

De auteurs stellen dat ze geen belangenconflict (COD) hebben.

Referenties

1. Kobori H, Nangaku M, Navar LG, Nishiyama A. Het intrarenale renine-angiotensinesysteem: van fysiologie tot de pathobiologie van hypertensie ennierziekte. Pharmacol Rev 59:251-287, 2007.

2. Isobe S, Ohashi N, Fujikura T, et al. Verstoord circadiaans ritme van het intrarenale renine-angiotensinesysteem: relevant voor nachtelijke hypertensie en nierschade. Clin Exp Nephrol 19:231-239, 2015.

3. Ohashi N, Katsurada A, Miyata K, et al. Activering van reactieve zuurstofsoorten en het renine-angiotensinesysteem in IgA-nefropathiemodelmuizen. Clin Exp Pharmacol Physiol 36: 509-515,2009.

4. Isobe S, Ohashi N, Ishigaki S, et al. Verhoogd circadiaans ritme van de intrarenale renine-angiotensinesystemen bij ratten met anti-thymocyten-se-rum-nefritis. Hypertens Res 39:312-320,2016.

5. Kobori H, Alper AB Jr, Shenava R, et al. Urinair angiotensinogeen als een nieuwe biomarker van de intrarenale renine-angiotensinesysteemstatus bij hypertensieve patiënten. Hypertensie 53: 344-350, 2009. 6. Kobori H, Ohashi N, Katsurada A, et al. Urine-angiotensinogeen als een potentiële biomarker voor de ernst van chronischenierziekten. J Am Soc Hypertens 2: 349-354. 2008.

7. Gould AB, Green D. Kinetiek van de reactie van menselijk renine en menselijk substraat. Cardiovasculaire Res 5:86-89,1971.

8. Brasier AR, Li J. Mechanismen voor induceerbare controle van angiotensinogene gentranscriptie. Hypertensie 27:465-475,1996.

9. Yamamoto T, Nakagawa T, Suzuki H, et al. Urine-angiotensinogeen als marker van intrarenale angiotensine II-activiteit geassocieerd met verslechtering van de nierfunctie bij patiënten met chronischenierziekte. J Am Soc Nephrol 18:1558-1565.2007.

10. Nishiyama A, Konishi Y, Ohashi N, et al. Urine-angiotensinogeen weerspiegelt de activiteit van het intrarenale renine-angiotensinesysteem bij patiënten met IgA-nefropathie. Nephrol-wijzerplaattransplantatie 26: 170-177, 2011.

11. Saito T, Urushihara M, Kotani Y, Kagami S, Kobori H. Verhoogd urinair angiotensinogeen is een precedent voor verhoogd urinair albumine bij patiënten met type 1-diabetes. Am J Med Sci 338:478-480, 2009.

12. Kobori H, Harrison-Bernard LM, Navar LG. De uitscheiding in de urine van angiotensinogeen weerspiegelt de intrarenale productie van angiotensinogeen.NierInt 61: 579-585,2002.

13. Kobori H, Navar LG. Urinair angiotensinogeen als een nieuwe biomarker van het intrarenale renine-angiotensinesysteem bij chronische nierziekte. Int Rev Thromb 6: 108-116, 2011.

14. Lee MJ, Kim SS, Kim IJ, et al. Veranderingen in urinair angiotensinogeen geassocieerd met verslechtering vannierfunctioneren bij patiënten met type 2 diabetes mellitus. J Koreaans Med Sci 32:782-788, 2017.

15. Sawaguchi M, Araki SI, Kobori H, et al. Associatie tussen urinaire angiotensinogeenspiegels en renale en cardiovasculaire prognose bij patiënten met type 2 diabetes mellitus.J Diabetes Investig 3:318-324.2012.

16. Ishigaki S, Ohashi N, Isobe S, et al. Verminderde endogene nachtelijke melatonine-uitscheiding heeft betrekking op intrarenale activering van het renine-angiotensinesysteem en nierbeschadiging bij patiënten met chronischenierziekte. Clin Exp Nephrol 20:878-884,2016.

17. Ohashi N, Isobe S, Ishigaki S, et al. De effecten van eenzijdige nefrectomie op de bloeddruk en het circadiane ritme. Stagiair Med 55: 3427-3433,2016.

18. Fukuda M, Mizuno M, Yamanaka T, et al. Patiënten met nierfunctiestoornissen hebben een langere duur nodig totdat de bloeddruk 's nachts daalt. Hypertensie 52: 1155-1160,2008.

19. Katsurada A, Hagiwara Y, Miyashita K, et al. Nieuwe sandwich ELISA voor humaan angiotensinogeen. Am J Physiol Renal Physiol 293: F956-F960.2007.

20. Matsuo S, Imai E, Horio M, et al. Medewerkers die de Japanse vergelijking voor geschatte GFR ontwikkelen. Medewerkers die de Japanse vergelijking voor geschatte GFR ontwikkelen. Herziene vergelijkingen voor geschatte GFR van serumcreatinine in Japan. Ben J Nier Dis 53:982-992,2009.

21. Kanno A, Kikuya M, Ohkubo T, et al. Pre-hypertensie als een significante voorspeller van chronische nierziekte in een algemene bevolking: de Ohasama-studie. Nephrol-wijzerplaattransplantatie 27:3218-3223, 2012.

22. Kiriyama H, Kaneko H, Itoh H, et al. De rol van bloedarmoede en proteïnurie bij de ontwikkeling van daaropvolgende verslechtering van de nierfunctie in een algemene populatie met behouden glomerulaire filtratiesnelheid: een community-based cohortstudie.J Nephrol 32:775-781,2019.

23. Kobori H, Ozawa Y, Satou R, et al.Nier-specifieke versterking van ANG I stimuleert endogeen intrarenaal angiotensinogeen in gen-gerichte muizen. Am J Physiol Renal Physiol 293:F938-F945, 2007.

24. Ohashi N, Isobe S, Matsuyama T, et al. Het intrarenale renine-angiotensinesysteem wordt onmiddellijk daarna geactiveerdnierdonatie bij niertransplantatiedonoren. Stagiair Med 58:643-648.2019.

25. Singh R, Singh AK, Alavi N, Leehey DJ.Mechanisme van verhoogde angiotensine II-niveaus in glomerulaire mesangiale cellen gekweekt in hoge glucose.J Am Soc Nephrol 14:873-880,2003.

26.Vidotti DB, Casarini DE, Cristovam PC, Leite CA, Schor N, Boim MA. Een hoge glucoseconcentratie stimuleert de intracellulaire renine-activiteit en de vorming van angiotensine II in mesangiale cellen van de rat. Am J Physiol Renal Physiol 286: F1039-F1045,2004.

27. Shin SJ, Chung S, Kim SJ, et al. Effect van natrium-glucose-cotransporter 2-remmer, dapagliflozine, op het renale renine-angiotensinesysteem in een diermodel van type 2-diabetes. PLoS Een 11;e0165703,2016.