Botryllus Schlosseri als een uniek koloniaal akkoordmodel voor de studie en modulatie van aangeboren immuunactiviteit

Abstract:

Het begrijpen van de mechanismen die immunologische non-reactiviteit in stand houden, is essentieel voor het behoud van weefsel in syngene en allogene omgevingen, zoals transplantatie en zwangerschapstolerantie. Hoewel de meeste afwijzingen van transplantaties optreden als gevolg van de adaptieve immuunrespons, is de pro-inflammatoire respons van aangeboren immuniteit noodzakelijk voor de activering van adaptieve immuniteit. Botryllus schlosseri, een koloniaal manteldier, de groep ongewervelde dieren die het dichtst bij de gewervelde dieren staat, heeft geen op T- en B-cellen gebaseerde adaptieve immuniteit. Het heeft unieke kenmerken die het tot een waardevol modelsysteem maken voor het bestuderen van aangeboren immuniteitsmechanismen: (i) een natuurlijk fenomeen van allogene transplantatie dat resulteert in fusie of afstoting; (ii) regeneratie van het hele dier en niet-inflammatoire resorptie elke week; (iii) allogene resorptie die vergelijkbaar is met chronische afstoting bij de mens.

Recente studies in B. schlosseri hebben geleid tot de erkenning van een moleculair en cellulair raamwerk dat ten grondslag ligt aan het aangeboren immuniteitsverlies van tolerantie voor allogene weefsels. Bovendien werd B. schlosseri ontwikkeld als een model voor het bestuderen van hematopoëtische stamceltransplantatie (HSC), en het geeft meer inzicht in de overeenkomsten tussen de HSC-niches van mensen en B. schlosseri. In deze review bespreken we waarom het bestuderen van de moleculaire en cellulaire routes die succesvolle aangeboren immuuntolerantie in B. schlosseri aansturen, nieuwe inzichten kan verschaffen in en mogelijke modulaties van deze immuunprocessen bij mensen.

Immuniteit hangt nauw samen met non-responsmechanismen. Het non-responsmechanisme is een belangrijk middel om de stabiliteit van de interne en externe omgeving van het menselijk lichaam te behouden, en het is ook een belangrijke factor om de normale levenswet van het lichaam te waarborgen. Zonder het bestaan ​​van non-responsmechanismen zal de functie van immuniteit sterk worden verminderd.

Het stratum corneum en het slijmvlies op het lichaamsoppervlak zijn bijvoorbeeld uiterst belangrijk voor de verdediging van externe pathogene micro-organismen, die deel uitmaken van de aangeboren immuniteit van het menselijk lichaam. Zonder een dergelijk mechanisme, hoe sterk het menselijke immuunsysteem ook is, zal het moeilijk zijn om effectieve ziekteresistentie te bereiken. We moeten ook aandacht besteden aan de verbetering van de immuniteit in het dagelijks leven. In ons onderzoek ontdekten we dat Cistanche de immuniteit kan verbeteren. Cistanche bevat een verscheidenheid aan biologisch actieve componenten, zoals polysacchariden, twee paddenstoelen, Huang Li, enz. Deze ingrediënten kunnen verschillende cellen van het immuunsysteem stimuleren en hun immuunactiviteit verhogen.

Klik wanneer u cistanche wilt nemen

Trefwoorden:

immuuntolerantie; alleherkenning; stamceltransplantatie; Botryllus schlosseri; manteldieren; aangeboren immuniteit; immuunafstoting; immuun modulatie.

1. Inleiding

De studie van de immunologische mechanismen waarmee dieren allogene weefsels kunnen regenereren en herkennen, is een belangrijk kenmerk op het gebied van transplantatie. Bij gewervelde dieren zijn T-cellen de belangrijkste effectorcellen van het adaptieve immuunsysteem voor niet-zelfherkenning. Interessant is dat aangeboren cellen worden geactiveerd door ontstekingssignalen die vrijkomen door beschadigde of gestresste cellen als gevolg van allogene transplantatie; deze aangeboren immuniteit is noodzakelijk voor T-celactivering en de daarmee gepaard gaande afstotingsreactie [1,2].

Bijvoorbeeld, na HSC-transplantatie resulteert de hyperactivering van natural killer (NK)-cellen in NK-cel-gemedieerde productie van pro-inflammatoire signalen die de T-cel-gemedieerde graft-versus-hostziekte (GVHD) respons induceren en ondersteunen [3,4 ]. Aangeboren immuniteit speelt ook een belangrijke rol bij de tolerantie van de embryonale weefsels tijdens de zwangerschap. In dit geval zijn aangeboren reacties in hoge mate geassocieerd met zwangerschapsstoornissen zoals herhaald zwangerschapsverlies, vroeggeboorte en pre-eclampsie [5-11].

Om de cellulaire en moleculaire mechanismen te bestuderen die aangeboren immuunsystemen leiden voor tolerantie of afstoting, bekijken we het idee om een ​​opkomend model van een koloniaal akkoord, Botryllus schlosseri, te bestuderen. B. schlosseri is al tientallen jaren bestudeerd en heeft zeer interessante natuurlijke fenomenen die gebaseerd zijn op aangeboren immuunresponsen, van natuurlijke transplantatie of afstoting tot gesynchroniseerde celverwijdering en regeneratie van het hele lichaam. Dit organisme is een manteldier; het maakt deel uit van de zustergroep die het dichtst bij gewervelde dieren staat, en het mist op lymfocyten gebaseerde adaptieve immuniteit [12-14]. Dit maakt de studie mogelijk van de cellulaire en moleculaire mechanismen die de afstoting en regeneratie van tolerantie aansturen in een systeem dat geen T- en B-cel-gemedieerde immuniteit heeft.

In het afgelopen decennium zijn er nieuwe hulpmiddelen en vorderingen toegevoegd aan het model van B. schlosseri, van het genoomproject [15] en genensets van verschillende immunologische fenomenen tot de isolatie van immuuncellen en HSC-transplantatie [16,17]. Het genoom van B. schlosseri (~600 Mbp) werd volledig gesequenced en geannoteerd in 2013 [15], waarbij werd vastgesteld dat veel eiwitcoderende genen significante homologie delen met ten minste 75 procent van de menselijke genen [15]. In deze review leggen we de verschillende natuurlijke, aangeboren, op immuniteit gebaseerde verschijnselen bij B. schlosseri uit en hoe deze zich verhouden tot processen bij zoogdieren. Daarnaast bekijken we de tools en genensets die beschikbaar zijn om de cellulaire en moleculaire niveaus van die immunologische verschijnselen in vivo en in vitro te bestuderen met behulp van dit unieke modelorganisme.

Botryllus schlosseri

B. schlosseri is een invasieve mariene koloniale manteldier uit de phylum Chordata, die nu over de hele wereld gevonden kan worden [18,19]. Manteldieren zijn genoemd naar de gelatineuze "tuniek" -structuur die hun lichaam bedekt en werd door Charles Darwin voorgesteld als een fundamentele aanwijzing in de evolutie van gewervelde dieren [20]; inderdaad, uit moleculaire fylogenetische studies bleek dat ze de naaste levende ongewervelde verwanten van de gewervelde dieren waren [21,22].

B. schlosseri kan zich seksueel of ongeslachtelijk voortplanten [23,24]. Na de bevruchting resulteert een reeks klassieke embryonale ontwikkelingsstadia gedurende 6 dagen in een kikkervisjelarve die wordt verwekt via de seksuele weg [23]. Dit larvale stadium is een belangrijke aanwijzing die de nauwe verwantschap met gewervelde dieren weerspiegelt, omdat het kenmerken heeft zoals een staart, notochord, neurale buis en dwarsgestreept spierstelsel (Figuur 1A) [15,22,23,25]. De zwemmende larve vestigt zich binnen een paar uur na het uitkomen op een substraat en verandert in een sessiele larve met een ongewerveld lichaam (Figuur 1B), wat een cyclisch blastogeen proces op gang brengt dat resulteert in de vorming van een kolonie van genetisch identieke zooiden en knoppen [23,26].

De ontluikende cyclus duurt 7 dagen en begint met secundaire knoppen die veranderen in primaire knoppen die, aan het einde van de cyclus, de vorige generatie zooiden vervangen, waarvan de cellen afsterven door geprogrammeerde celdood en worden gewist door geprogrammeerde celverwijdering (Figuur 1C) [ 17,23,27–29]. Dit cyclische ontluikingsproces wordt gemedieerd door stamcellen, die het organisme gedurende zijn hele leven in stand houden en verantwoordelijk zijn voor organogenese in de ongeslachtelijke voortplantingscyclus en gametogenese in de seksuele voortplantingsroute [17,30-35].

B. schlosseri heeft verschillende niveaus van natuurlijk voorkomende immuunresponsen. Wanneer twee genetisch compatibele kolonies die ten minste één allel delen in hun Botryllus histocompatibility factor (BHF)-gen elkaar raken, fuseren ze, delen ze de circulatie en vormen ze een hersenschim (Figuur 1D, bovenaan) [36-38].

Incompatibele kolonies, die geen enkel allel in het BHF-gen delen, ondergaan echter een afstotingsreactie, waardoor afstotingspunten ontstaan ​​tussen de kolonies met necrotisch weefsel (Figuur 1D, onder) [31,33,34,36-38]. Interessant is dat in gefuseerde dieren op een semi-compatibel niveau in sommige gevallen één chimere partner wordt geëlimineerd door een ontstekingsproces van allogene resorptie dat vergelijkbaar is met chronische afstoting bij de mens (Figuur 1E) [16,39].

Een ander fascinerend fenomeen dat plaatsvindt wanneer twee compatibele kolonies de bloedsomloop versmelten, is stamcelcompetitie, waarbij stamcellen van de ene kolonie de voortplantingsorganen van de andere kolonie infiltreren, de gametogenese inhalen en aanleiding geven tot het nageslacht van zijn genotype; dus vertegenwoordigen de stamcellen biologische eenheden van natuurlijke selectie. Stamcelcompetitie is een voorbeeld van een nieuw veld dat voortkwam uit het bestuderen van B. schlosseri-chimaera's. Celconcurrentie in B. schlosseri werd aangetoond in een experiment waarbij genetische markers werden gebruikt om het genotype van somatische en kiembaanweefsels te volgen binnen een hersenschim met twee kolonies, waarbij de expressie van slechts één genotype in de kiembaanweefsels van beide kolonies werd onthuld, evenals één tot enkele genotypen in somatische cellen [31,33,34]. Vervolgstudies toonden verder aan dat deze kloonovername wordt gemedieerd door stamcellen [31].

Om de studie van stamcelcompetitie naar muizen te vertalen, werden tetra-chimera-muizen ontwikkeld door drie verschillend gekleurde embryonale stamcellen in blastocyten te injecteren, elk gelabeld met een andere fluorescerende reporter [40]. Naarmate de embryo's zich ontwikkelden, leverden veel aangrenzende tubuli seminiferi verschillende fluorescentiesignalen op; er bleven echter slechts twee tot drie verschillende kleuren in elke testikel over na rijping [41]. De interpretatie suggereert dat, hoewel alle klonen bilateraal de genitale richels binnengingen, er slechts één in de volwassen muizen achterbleef [42]. In het bloedvormende systeem worden veroudering en ziekteprocessen toegeschreven aan stamcelconcurrentie.

Tijdens het ouder worden neemt het aantal stamcellen toe dat myeloïde versus lymfoïde bloedpopulaties produceert, wat kan worden toegeschreven aan stamcelconcurrentie, zoals waargenomen bij oude versus jonge muizen en mensen [43-47]. Klonale expansie en stamcelcompetitie werden duidelijk aangetoond in de stapsgewijze progressie van afwijkende preleukemische klonen naar leukemieën [48-53], evenals in de klonale expansie van gladde spiercellen bij atherosclerose bij muizen en mensen [54,55]. Dit zijn voorbeelden van hoe studies in B. schlosseri hebben geleid tot ontdekkingen in de ontwikkeling van zoogdieren, veroudering, kanker en atherosclerose [42].

2. Natuurlijke transplantatieverschijnselen (fusie-/afwijzingsmechanismen)

Wanneer twee kolonies van B. schlosseri de ampullen (het eindpunt van hun bloedvaten) raken, ervaren ze een proces van zelf/niet-zelfherkenning [36,38,56]. Kolonies herkennen elkaar als zichzelf en fuseren hun vasculatuur om een ​​natuurlijke parabiont te vormen (Figuur 1D bovenaan) als ze ten minste één enkel allel delen van het polymorfe histocompatibiliteitsgen, Botryllus histocompatibiliteitsfactor (BHF) [38]. Na de totstandkoming van een gemeenschappelijk vasculatuursysteem kunnen de immuuncellen en de stamcellen vrijelijk van de ene partner van de hersenschim naar de andere stromen, wat lijkt op parabionten in experimentele systemen van zoogdieren (Figuur 2A-C).

Op somatisch niveau kan chimerisme gedurende een lange periode stabiel zijn, wanneer beide genotypen aanwezig en zichtbaar zijn. Aangezien stamcellen ook vrij kunnen bewegen binnen de hersenschim, vindt er een hiërarchische competitie van stamcellen plaats in de chimere kolonie waar "winnaar"-cellen erfelijk dominant zullen zijn, wat leidt tot geslachtsklieren van een enkele kiemlijn-oorsprong met behoud van somatische hersenschimmen [33,34 ]. Erfelijke winnaars en verliezers van de kiembaan weerspiegelen genetisch bepaalde stamcelfenotypes [31,32,35]. Interessant is dat in sommige gevallen van gefuseerde kolonies een van de partners wordt geresorbeerd. Dit gebeurt meestal tijdens de blastogene cyclus, terwijl er een geprogrammeerde celverwijdering is van de oude zooiden; een ontstekingsproces verhindert echter ook het ontwikkelingsproces van de nieuwe zooiden uit knoppen [16,39]. Dit proces wordt allogene resorptie genoemd (Figuur 1E).

Genetisch niet-compatibele kolonies ondergaan een immuunafstotingsreactie waarbij inflammatoire en cytotoxische cellen betrokken zijn, waardoor necrotische gebieden ontstaan ​​tussen de elkaar rakende ampullae (Figuur 1D onder) [17,36,38]. De basis voor de afstotingsreactie van cytotoxiciteit wordt vertegenwoordigd door cytotoxische morulacellen (MC's), die lijken te werken volgens de "ontbrekende zelfhypothese", die lijken op menselijke natuurlijke killercellen (NK-cellen). Zonder de remmende herkenning van compatibele BHF doden MC's de doelcellen, wat resulteert in een necrotische laesie op de afstotingspunten (Figuur 1D onder) [17]. Deze alloherkenning wordt toegeschreven als de ongewervelde tegenhanger van transplantatie-immuniteit [16].

3. Zooid-resorptie en -regeneratie als model voor geprogrammeerde celverwijdering

Een B. schlosseri-kolonie evolueert uit een enkele kikkervisje-achtige larve die zich ontwikkelde door middel van klassieke chordate embryogenese uit een bevruchte eicel. Blastogenese begint wanneer de larve verandert in een filterende slijk die een knop draagt, die zich ontwikkelt tot een individuele volwassen zooide. Zooïden laten knoppen groeien die ze elke week ontwikkelen en vervangen en kolonies vormen (Figuur 1A-C). Elke kolonie is samengesteld uit filterende volwassen (zooids) primaire knoppen en secundaire knoppen. De blastogenetische cyclus wordt bepaald door veranderingen in deze drie generaties die elke week plaatsvinden bij 20 graden [24].

Zooïden leven 1 week en worden geresorbeerd wanneer de nieuwe generatie ze vervangt. , van de voorkant naar de achterkant van de zooide (57], door een mitochondria-afhankelijke apoptotische route. Dit is bewezen door een toename van chromatinecondensatie (27l, de activering van caspases (caspase-3 en9) (58l , de overexpressie van apoptotische moleculen van zoogdieren (dwz Bax, Fas en FasL) en de neerwaartse regulatie van de anti-apoptotische Bcl-2 (59]. Fosfatidylserine en geoxideerde lipiden worden tot expressie gebracht op het plasmamembraanoppervlak van aangetaste cellen als fagocyten herkenningssignalen (27).In de volgende stappen van de overname infiltreren circulerende fagocytische cellen (positief voor CD36-antilichamen) senescente weefsels, verzwelgen apoptotische cellen en sterven dan ook door apoptose (Figuur 1C) [27,60].

Resorptie van zoöden genereert een aanzienlijke hoeveelheid biologisch materiaal, dat wordt gerecycled door het ontwikkelen van knoppen om de blastogene ontwikkeling in stand te houden (611. De resorptie van zooïden en de allogene resorptie (gedetailleerd in deel E) die plaatsvindt in B. schlosseri chimaera's hebben overeenkomsten in de immuunrespons. respons, aangezien beide betrekking hebben op de constante overspraak tussen apoptose, zelf/niet-zelfherkenning en fagocytose.62 Aangezien deze overspraak onder natuurlijke omstandigheden plaatsvindt, vertegenwoordigt B. schlosseri een waardevol model om te bestuderen, op verschillende niveaus (genen, metabolieten, signaalmoleculen). en cellulaire functies), de mechanismen die de geprogrammeerde celverwijdering begeleiden, wat de regeneratie van nieuwe zooiden mogelijk maakt.

4. Botryllus schlosseri als model om de aangeboren immuniteit te bestuderen

B. schlosseri heeft een efficiënt immuunsysteem dat niet alleen infecties bestrijdt en voorkomt, maar ook processen van histocompatibiliteit, onverenigbaarheid, afstoting en zooideresorptie orkestreert. Interessant is dat toen het genoom werd geannoteerd en vergeleken met genomen van ongewervelde en gewervelde dieren, werd ontdekt dat talrijke genen geassocieerd met het immuunsysteem en hematopoëse, waaronder ZBTB1, MEFV, DSG3, NQ01, NQO2 en BHLHE40, die betrokken zijn bij de ontwikkeling van leukocyten, evenals een aanvullende reeks genen die kunnen worden toegeschreven aan voorlopers van menselijke hematopoietische lijnen, kon worden gedetecteerd in B. schlosseri, maar niet in andere ongewervelde soorten of solitaire manteldiersoorten [15].

Immuunresponsen in B. schlosseri worden gemedieerd door homeostatische celvernieuwing en het vrijgeven van aangeboren cytotoxische cellen, die samenwerken met geactiveerde fagocyten. Deze immuuneffectorcellen zijn circulerende bloedcellen die momenteel fagocytische en cytotoxische celactiviteit vertonen. Van de fagocytische cellen heeft B. schlosseri een myeloïde afstamming die een groot aantal genen deelt met de myeloïde afstamming van zoogdieren [17]; het heeft ook amoebocyten en grote fagocyten die morfologisch meer verwant zijn aan hemocyten van geleedpotigen en stekelhuidigen [63]. Deze fagocyten verzwelgen micro-organismen en beschadigde zelfcellen, bevatten fagosomen met hydrolytische enzymen, lipiden en lipofuscinen [64], en kunnen worden onderverdeeld in statische (in het epitheel van de bloedsomloop) en mobiele (circulerend door de kolonie) populaties [65].

MC's van B. schlosseri zijn gekarakteriseerd als cytotoxische cellen; ze zijn het meest voorkomende celtype van de bloedsomloop en hebben grote cytoplasmatische korrels die een inactieve vorm van fenoloxidase (PO) bevatten [64]. Analyse van genexpressie heeft aangetoond dat ze een manteldierspecifiek genrepertoire tot expressie brengen en een reeks genen (15 procent) die homologie delen met lymfocyten van gewervelde dieren [17,63].

Op moleculair niveau wordt BsTLR1 tot expressie gebracht in zowel fagocyten als MC's van B. schlosseri als een lid van de TLR-receptorfamilie, die actief betrokken is bij zelf-/niet-zelfherkenning [66]. Bloedcirculerende cellen brengen ook een gen tot expressie van een type II transmembraaneiwit dat verwant is aan CD94- en NKR-p1-receptoren van menselijke NK-cellen en T-lymfocyten. Dit eiwit wordt opgereguleerd tijdens het alloherkenningsproces [67]. Rhamnose-bindend lectine (BsRBL) is geïdentificeerd als een effectormolecuul dat fagocyten activeert, waardoor de afgifte van cytokine-achtige moleculen wordt geïnduceerd die worden herkend door de anti-IL1- en anti-TNF-antilichamen [68]. Bovendien signaleren geactiveerde fagocyten via Ras-achtige kleine GTPases, MAPK's en NF-KB-netwerken om de herkenningsreactie van vreemde cellen te activeren [69].

Het werk in B. schlosseri heeft ons geleid tot de hypothese dat aangeboren immuunmechanismen tijdens weefselonderhoud, alloherkenning en regeneratie geconserveerd zijn en zeer belangrijk zijn voor de initiatie van de adaptieve immuunrespons bij zoogdieren. Daarom maakt dit model de studie mogelijk van de orkestrerende cellulaire en moleculaire processen rond deze immuunresponsen, met de nadruk op aangeboren immuunresponsen. Deze informatie kan vervolgens worden vertaald naar menselijke immuniteit, met een bijzondere impact op de verbetering van therapeutische strategieën voor stamcel-, weefsel- en orgaantransplantatie.

Bovendien heeft de immuunafweer van manteldieren ze tot een potentiële bron van verschillende natuurlijke geneesmiddelenbronnen gemaakt met een groot potentieel voor farmacologische toepassingen. De hemagglutinerende activiteit van lectines in ascidische hemolymfe speelt bijvoorbeeld een belangrijke immuunrol [70]; mariene lectines zijn onderzocht als potentiële antimicrobiële en antivirale middelen, evenals verbindingen met immunomodulerende en cytotoxische effecten op tumorcellen [71]. Vijf homologe transcripten van rhamnose-binging lectines (RBL's) zijn geïdentificeerd om fagocytose in B. schlosseri te versterken [70]. Bovendien worden componenten van de alternatieve complementroute (C3- en Bf-orthologen) [72,73] en componenten van de lectineroute (mannose-bindende lectine, ficoline en mannose-geassocieerde serineprotease 1) getranscribeerd door MC's en geassocieerd met niet-zelfherkenning. , opsonisatie en klaring van microben en apoptotische cellen [74].

Het eerder genoemde PO-enzym, dat wordt gedegranuleerd en afgegeven door B. schlosseri MC's, is een bioactief molecuul met cytotoxische activiteit tegen microbiële infecties (dwz gistcellen en bacteriesporen), evenals niet-zelfcellen (dwz incompatibel bloed) [70 ,75]. MC's zijn ook de belangrijkste bron van de oplosbare cytokine-achtige pro-inflammatoire moleculen IL-1- en TNF-, waarvan wordt gesuggereerd dat ze vrijkomen in de aanwezigheid van incompatibele cellen en microben [70]. Verdere studies zijn nodig om het geneesmiddelpotentieel van deze B. schlosseri-moleculen en hun mogelijke farmacologische toepassingen te onderzoeken.

In manteldiertjes zijn verschillende andere verbindingen met antischimmel-, antidiabetische, antioxiderende en antitumorpotentialen geïdentificeerd. Meer diepgaande informatie over dit onderwerp is besproken in [76,77].

5. Botryllus als model voor HSC-transplantatie

De eigenschappen van B. schlosseri hebben veel overeenkomsten getoond met gewervelde dieren en zoogdieren, of het nu gaat om hun bloedcirculatie, stamcelbiologie of immuunkenmerken [31,33,56]. Evenzo bevinden B. schlosseri-stamcellen zich bij gewervelde dieren in unieke niches, waarvan wordt aangenomen dat hun status wordt gereguleerd op een spectrum waarbij het ene uiteinde staat voor rust en het andere voor differentiatie / expansie. In 2005, Laird et al. toonde op stamcellen gebaseerde transplantatie [31]; in 2008, Voskoboynik et al. identificeerde met succes de endostyle-niche en geïsoleerde somatische stamcellen van B. schlosseri daaruit (Figuur 2D) [35]. Deze vooruitgang leidde tot verdere studies gericht op het karakteriseren van de niche en de stamcellen.

HSC's, die bovenaan de hiërarchie staan ​​als het gaat om bloed/immuuncellen, houden het bloed en het immuunsysteem van het organisme gedurende zijn hele leven in stand. Ze zijn grondig bestudeerd in verschillende organismen, waarvan de belangrijkste mensen en muizen zijn [78-81]. In 2018 hebben Rosental et al. [17] heeft met succes hele transcriptomen van cellen en weefsels in het hematopoietische systeem van B. schlosseri in kaart gebracht, zoals HSC's en hun niche (endostyle), progenitorcellen en immuuneffectorcellen. Ze sorteerden 23 afzonderlijke populaties, brachten hun transcriptomen in kaart en identificeerden een cluster van cellen waarin 235 genen differentieel opgereguleerd waren, wat een significante homologie van genactiviteit vertoonde met HSC's van mens en zoogdier. Door middel van transplantatietesten toonden ze die aan die de HSC-differentiatie verrijkten met andere Botryllus-bloedcellen, evenals die met de endostyle-niche (Figuur 2D).

Voor de karakterisering van de endostyle als een HSC-niche, vergeleken ze transcriptoomgegevens van 10 endostyles met 34 hele kolonies, waarbij ze 327 genen vonden die significant verhoogd waren en werden gedeeld met de opgereguleerde genen in het hematopoietische beenmerg van muizen en mensen. Dit suggereert een gemeenschappelijke oorsprong voor de endostyle-niche in B. schlosseri, evenals het hematopoietische beenmerg van gewervelde dieren, buiten de homologie HSC's en van myeloïde afstamming afgeleide immuuncellen [17,63].

Dit recente werk, samen met eerder onderzoek, maakt van B. schlosseri een compleet model voor HSC-transplantatie, rekening houdend met hun vermogen om de HSC's te isoleren, hun interactie met de immuuneffectorcellen en hun lokalisatie in de HSC-niche (Figuur 2D). Dit omvat het vermogen om het niveau van door transplantatie geïnduceerd chimerisme te analyseren door middel van flowcytometrie (Figuur 2E).

6. Allogene resorptie als model voor chronische afstoting

In veel gevallen zal na de fusie tussen twee kolonies van B. schlosseri een van de semi-compatibele partners binnen enkele weken weer worden opgenomen door een ontstekingsproces dat de regeneratie van de nieuwe zooiden verhindert (Figuur 1E) [39]. De drijvende mechanismen van dit proces werden opgehelderd door Corey et al., die cytotoxische MC identificeerden als een belangrijk immuun-effectorceltype in het proces van allogene resorptie [16]. De aanwezigheid van MC resulteerde in veranderingen in genexpressie in de "verliezende" partner die celdoodprogramma's en defecten in het ontwikkelingsproces in gang zetten. Wanneer allogene MC's adoptief werden getransplanteerd naar kolonies, veroorzaakten ze een ontstekingsreactie die de ontwikkeling van zooïden van de volgende generatie verhinderde (in vergelijking met schijninjecties of niet-MC-donoren), wat aantoont dat MC's de aanjagers van dit proces zijn. De isolatie en RNA-sequencing van knoppen en zooiden van resorberende versus niet-resorberende delen van de chimaera's leverde een lijst op van differentieel tot expressie gebrachte genen, die een opwaartse regulatie onthulden in de expressie van regulerende genen van afweer van de gastheer en pro-inflammatoire markers.

Genen gerelateerd aan het complementsysteem, zoals MASP1, MASP2 en C3, bleken expressieveranderingen te hebben tijdens allogene resorptie, samen met TNF-geassocieerde eiwitten (TRAF3 en TRAF4), stollingscomponenten (KLKB1, KLK3, F2, F8), celdood (CASP2/7/9) en lysosomale proteïnasen (CTSV, CTSF). Deze gegevens bevestigen dat het proces van allogene resorptie verschillende overspraakgebeurtenissen omvat die verder kunnen worden bestudeerd in B. schlosseri.

Het interleukine-familielid IL-17 bleek een belangrijk opgereguleerd gen te zijn (60-voudige toename). IL-17 wordt uitgescheiden door aangeboren immuuncellen en is betrokken bij de klaring van schimmels en extracellulaire bacteriën [82]. IL-17 fungeert als een belangrijk regulerend cytokine en de opwaartse regulatie ervan resulteert in weefselbeschadiging als gevolg van overmatige ontsteking, chronische ontsteking [83], auto-immuniteit [84] en chronische GVHD bij hogere gewervelde dieren [85]. Ter vergelijking: in B. schlosseri leidde het gebruik van recombinant B. schlosseri IL-17-eiwit tot een significant opgereguleerde cellulaire cytotoxiciteit op een dosisafhankelijke manier [16]. Dit resultaat, samen met de genensets die de opwaartse regulatie van klassieke ontstekingsreacties laten zien, toont de parallellen met chronische afstoting bij de mens.

7. Vooruitzicht op een algemeen allogeen model

Momenteel wordt allogene HSC-transplantatie gebruikt om verschillende ziekten bij mensen te behandelen; dit klinische proces is echter zeer complex en vereist een profylactische behandeling om immuunafstoting te voorkomen [86]. Enkele van de meer prominente opties voor profylaxe zijn calcineurineremmers, rapamycine, mycofenolaatmofetil met (of zonder) anti-thymocytglobuline, of, in het geval van acute GVHD, het gebruik van systemische corticosteroïden zoals methylprednisolon [87].

Ondanks recente vorderingen en het gebruik van profylaxe, wordt acute GVHD gediagnosticeerd in bijna de helft van de allogene HSC-transplantatieprocedures en wordt het geassocieerd met een slechte prognose [88]. Chronische afstoting wordt alleen verergerd door resistentie tegen behandeling met corticosteroïden; het onvermogen om chronische afstoting onder controle te houden, leidt ertoe dat sommige patiënten een nieuwe transplantatie nodig hebben, wat de klinische risico's verhoogt [88]. Bij hogere gewervelde dieren spelen T-cellen een belangrijke rol bij chronische afstoting, GVHD en zwangerschapsstoornissen [89,90]. Het ophelderen van de immuungerelateerde mechanismen achter de activering van deze effectorcellen in een allogene omgeving zal ons een beter begrip geven van hoe we hun cytolytische activering kunnen omzeilen en het proces van chronische afstoting positief kunnen moduleren. NK-cellen en T-cellen bij mensen delen het kenmerk van het identificeren van allogene zelf/niet-zelf en worden geactiveerd door de identificatie van niet-zelf of het ontbreken van zelf.

Bij B. schlosseri vindt allogene afstoting op dezelfde manier plaats als bij gewervelde dieren, ondanks het meer aangeboren immuunsysteem. Zoals eerder besproken, deelt BHF in B. schlosseri enkele eigenschappen met menselijke MHC [91], in die zin dat de herkenning ervan als "zelf" leidt tot een belangrijk remmend mechanisme van cytotoxiciteit bij alloherkenning. BHF's remmende effecten op cytotoxiciteit [17], gecombineerd met observationeel bewijs van fusie van kolonies die ten minste één BHF-allel delen, wat suggereert dat het mechanisme van cellulaire toxiciteit tijdens alloherkenning in dit manteldier voortkomt uit het 'ontbrekende zelf' en kan worden vergeleken met herkenning door NK-cellen in geavanceerde gewervelde dieren [63]. Alles bij elkaar laten deze bevindingen overeenkomsten zien in de aangeboren immuunresponsen tussen B. schlosseri en mensen op cellulair en moleculair niveau. Hoewel de drijvende kracht in elk organisme anders is, kunnen interactiepunten zoals immuunroutes en sleutelherkenningsmoleculen worden bestudeerd in een gemakkelijk toegankelijk model en vervolgens worden vertaald in complexe zoogdiermodellen.

8. Conclusies

De vooruitgang in onderzoek en wetenschappelijke hulpmiddelen in het B. schlosseri-model hebben B. schlosseri gepromoot als een interessant model om aangeboren immuunsysteemreacties te bestuderen, meer specifiek bij transplantaties. Een van de meer prominente onderzoekstools, het Botryllus-genoomproject [15], maakte analyse op genetisch en moleculair niveau mogelijk, waardoor de BHF [38] op de fusiehistocompatibiliteitslocus [92] werd geïdentificeerd. Bovendien bevestigde het genoomproject de locatie van de manteldieren als de ongewervelde groep die het dichtst bij gewervelde dieren staat, waarbij veel immuungenen worden gedeeld met zoogdieren en hun hematopoietische systeem [15].

Bovendien, zoals hierboven vermeld, heeft B. schlosseri van nature voorkomende verschijnselen die lijken op veel fundamentele immunologische processen, zoals (I) afstoting als acute afstoting bij transplantatie, (II) fusie als natuurlijke parabionten die stamcellen delen, (III) stamcel competitie en chimerisme, (IV) natuurlijke wekelijkse cyclus van zooideresorptie en ontwikkeling van nieuwe knoppen, werkend via klassieke geprogrammeerde celverwijderings- en regeneratiemechanismen vergelijkbaar met gewervelde dieren, en (V) allogene resorptie als een chronisch afstotingsproces.

Bovendien werden er verschillende genexpressiesets verkregen tijdens het onderzoek naar de hierboven beschreven processen, wat het zoeken naar kandidaat-genen en routes mogelijk maakte die die immuungeassocieerde processen beïnvloeden, bijvoorbeeld genensets van allogene resorptie [16], fusie en histocompatibiliteit-geassocieerde genen [38], 23 verschillende cellulaire populaties en endostyle [17], en zooide regeneratie en ontwikkelingsprocessen [23].

Alles bij elkaar vormen de tools en vorderingen in B. schlosseri, samen met het vermogen van in vivo en ex vivo cellulaire immuunprofielen, met cellulaire en moleculaire manipulaties (van morfolinos tot recombinante eiwitten), de basis voor toekomstige ontdekkingen over immuunactiveringsmechanismen in een eenvoudig model, dat relevant is voor onderzoek naar het immuunsysteem bij mensen.

Bijdragen van auteurs:

Conceptualisatie, BR; schrijven - voorbereiding van het oorspronkelijke concept, OG, EAM-T., TL, ST en BR; schrijven - beoordelen en bewerken, OG, EAM-T., TL, ST, TR, AV, BR en OG-Y.; supervisie, BR; projectadministratie, OG-Y.; financiering acquisitie, AV en BR Alle auteurs hebben de gepubliceerde versie van het manuscript gelezen en gaan ermee akkoord.

Financiering:

Het werk van BR wordt ondersteund door de Israel Science Foundation (ISF), subsidienummer 1416/19, en HFSP Research Grant, RGY0085/2019. BR heeft financiering ontvangen van de European Research Council (ERC) in het kader van het onderzoeks- en innovatieprogramma Horizon 2020 van de Europese Unie onder subsidieovereenkomst nr. 948476. AV wordt ondersteund door de NIH R21AG062948 en het Chan Zuckerberg Investigator-programma.

Verklaring van de institutionele beoordelingsraad:

Niet toepasbaar.

Geïnformeerde toestemmingsverklaring:

Niet toepasbaar.

Belangenconflicten:

De auteurs verklaren geen belangenverstrengeling.

Referenties

1. Oberbarnscheidt, MH; Lakkis, FG Aangeboren alloherkenning. Immunol. Rev. 2014, 258, 145-149. [KruisRef]

2. Zecher, D.; Li, Q.; Williams, Alabama; Walters, JT; Baddoura, FK; Chalasani, G.; Rothstein, DM; Shlomchik, WD; Demetris, AJ; Lakkis, FG Aangeboren immuniteit alleen is niet voldoende voor chronische afstoting, maar maakt genezen allotransplantaten vatbaar voor T-cel-gemedieerde pathologie. vert. Immunol. 2012, 26, 113-118. [Kruisreferentie] [PubMed]

3. Ghadiaal, H.; Ohana, M.; Elboim, M.; Gazit, R.; Guer, C.; Nagler, A.; Mandelboim, O. NK-celreceptor NKp46 reguleert graft-versus-hostziekte. Cell Rep. 2014, 7, 1809-1814. [KruisRef]

4. Simonetta, F.; Alvarez, M.; Negrin, RS Natural Killer-cellen in graft-versus-host-ziekte na allogene hematopoietische celtransplantatie. Voorkant. Immunol. 2017, 8, 465. [KruisRef]

5. Geldenhuys, J.; Rossouw, TM; Lombardije, HA; Ehlers, MM; Kock, MM Verstoring in de regulatie van immuunresponsen in het placenta-subtype van pre-eclampsie. Voorkant. Immunol. 2018, 9, 1659. [KruisRef]

6. Gomez-Lopez, N.; Stlouis, D.; Lehr, MA; Sanchez-Rodriguez, EN; Arenas-Hernandez, M. Immuuncellen bij voldragen en vroeggeboorte. Cel. mol. Immunol. 2014, 11, 571-581. [KruisRef]

7. Kwak-Kim, J.; Bao, S.; Lee, SK; Kim, JW; Gilman-Sachs, A. Immunologische wijzen van zwangerschapsverlies: ontsteking, immuuneffectoren en stress. Ben. J. Weergeven. Immunol. 2014, 72, 129-140. [Kruisreferentie] [PubMed]

8. Moffett, A.; Chazara, O.; Colucci, F. Maternale alloherkenning van de foetus. Bevruchting Steriel. 2017, 107, 1269-1272. [KruisRef]

9. Rosental, B.; Brusilovsky, M.; Hadad, U.; Oz, D.; Appel, MIJN; Afergan, F.; Yossef, R.; Rosenberg, Los Angeles; Aharoni, A.; Cerwenka, A.; et al. Prolifererend celnucleair antigeen is een nieuw remmend ligand voor de natuurlijke cytotoxiciteitsreceptor NKp44. J. Immunol. 2011, 187, 5693-5702. [Kruisreferentie] [PubMed]

10. Shemesh, A.; Kugel, A.; Steiner, N.; Yezersky, M.; Tirosh, D.; Edri, A.; Teltsh, O.; Rosental, B.; Sheiner, E.; Rubin, E.; et al. NKp44- en NKp30-splitsingsvariantprofielen in decidua- en tumorweefsels: een vergelijkend gezichtspunt. Oncotarget 2016, 7, 70912–70923. [Kruisreferentie] [PubMed]

11. Shemesh, A.; Tirosh, D.; Sheiner, E.; Tirosh, NB; Brusilovsky, M.; Segev, R.; Rosental, B.; Porgador, A. Zwangerschapsverlies in het eerste trimester en de expressie van alternatief gesplitste NKp30-isovormen in maternaal bloed en placentaweefsel. Voorkant. Immunol. 2015, 6, 189. [KruisRef]

12. Azumi, K.; De Santis, R.; De Tomaso, A.; Rigoutsos, I.; Yoshizaki, F.; Pinto, MR; Marino, R.; Shida, K.; Ikeda, M.; Ikeda, M.; et al. Genomische analyse van immuniteit in een urochordaat en de opkomst van het immuunsysteem van gewervelde dieren: "wachten op Godot." Immunogenetica 2003, 55, 570-581. [KruisRef]

13. Flajnik, MF Een koelbloedige kijk op adaptieve immuniteit. Nat. Eerwaarde Immunol. 2018, 18, 438-453. [KruisRef]

14. Hirano, M.; Das, S.; Guo, P.; Cooper, MD Hoofdstuk 4—De evolutie van adaptieve immuniteit bij gewervelde dieren. Vooruitgang in de immunologie; Frederik, W., red.; Academic Press: Cambridge, MA, VS, 2011; Deel 109, blz. 125-157. [KruisRef]

15. Voskoboynik, A.; Neff, NF; Sahoo, D.; Newman, AM; Pushkarev, D.; Koh, W.; Passarelli, B.; Ventilator, HC; Mantalas, GL; Palmeri, KJ; et al. De genoomsequentie van het koloniale akkoord, Botryllus schlosseri. eLife 2013, 2, e00569. [KruisRef]

16. Corey, DM; Rosenthal, B.; Kowarsky, M.; Sinha, R.; Ishizuka, KJ; Palmeri, KJ; Aardbeving, SR; Voskoboynik, A.; Weissman, IL Ontwikkelingsceldoodprogramma's geven toestemming aan cytotoxische cellen om histocompatibele partners te elimineren. Proc. Natl. Acad. Wetenschap. VS 2016, 113, 6520-6525. [KruisRef]

17. Rosental, B.; Kowarsky, M.; Seïta, J.; Corey, DM; Ishizuka, KJ; Palmeri, KJ; Chen, S.-Y.; Sinha, R.; Okamoto, J.; Mantalas, G.; et al. Het complexe zoogdierachtige hematopoietische systeem wordt gevonden in een koloniaal akkoord. Natuur 2018, 564, 425. [CrossRef]

18. Ben-Shlomo, R.; Reem, E.; Douek, J.; Rinkevich, B. Populatiegenetica van de invasieve ascidian Botryllus schlosseri van Zuid-Amerikaanse kusten. maart Ecol. prog. Ser. 2010, 412, 85. [Kruisreferentie]

19. Ontstener, DS; Ben-Shlomo, R.; Rinkevich, B.; Weissman, IL Genetische variabiliteit van Botryllus schlosseri-invasies aan de oost- en westkust van de VS. maart Ecol. prog. Ser. 2002, 243, 93. [Kruisreferentie]

20. Darwin, C.; Kebler, L. Over de oorsprong van soorten met behulp van natuurlijke selectie, of het behoud van favoriete rassen in de strijd om het leven; J. Murray: Londen, VK, 1859; Deel 1, p. 502.

21. Delsuc, F.; Brinkmann, H.; Chourrout, D.; Philippe, H. Manteldieren en niet cephalochordaten zijn de naaste levende verwanten van gewervelde dieren. Natuur 2006, 439, 965. [CrossRef] [PubMed]

22. Manni, L.; Laan, NJ; Joly, JS; Gasparini, F.; Tiozzo, S.; Caicci, F.; Zaniolo, G.; Burighel, P. Neurogene en niet-neurogene placodes bij ascidianen. J. Exp. Zoölogie. Deel B Mol. Ontwikkelaar Evolueren. 2004, 302, 483. [Kruisreferentie]

23. Kowarsky, M.; Anselmi, C.; Hotta, K.; Burighel, P.; Zaniolo, G.; Caicci, F.; Rosental, B.; Neff, NF; Ishizuka, KJ; Palmeri, KJ; et al. Seksuele en aseksuele ontwikkeling: twee verschillende programma's produceren hetzelfde manteldier. Celvertegenwoordiger 2021, 34, 108681. [Kruisreferentie]

24. Manni, L.; Gasparini, F.; Hotta, K.; Ishizuka, KJ; Ricci, L.; Tiozzo, S.; Voskoboynik, A.; Dauga, D. Ontologie voor de ongeslachtelijke ontwikkeling en anatomie van de koloniale Chordate Botryllus schlosseri. PLoS EEN 2014, 9, e96434. [KruisRef]

25. Manni, L.; Burighel, P. Gemeenschappelijke en uiteenlopende paden in alternatieve ontwikkelingsprocessen van ascidianen. BioEssays 2006, 28, 902-912. [KruisRef]

26. Milkman, R. Genetische en ontwikkelingsstudies op Botryllus schlosseri. Biol. Stier. 1967, 132, 229-243. [Kruisreferentie] [PubMed]

27. Cima, F.; Basso, G.; Ballarin, L. Apoptose en fosfatidylserine-gemedieerde herkenning tijdens de overnamefase van de koloniale levenscyclus in de ascidische Botryllus schlosseri. Celweefselonderzoek. 2003, 312, 369-376. [Kruisreferentie] [PubMed]

28. Lauzon, RJ; Ishizuka, KJ; Weissman, IL Een cyclisch, door de ontwikkeling gereguleerd doodsverschijnsel in een koloniaal urochordaat. Ontwikkelaar Dyn. 1992, 194, 71-83. [Kruisreferentie] [PubMed]

29. Lauzon, RJ; Patton, CW; Weissman, IL Een morfologische en immunohistochemische studie van geprogrammeerde celdood in Botryllus schlosseri (Tunicata, Ascidiacea). Celweefselonderzoek. 1993, 272, 115-127. [KruisRef]

30. Laird, DJ; De Tomaso, AW; Kuiper, MD; Weissman, IL 50 miljoen jaar evolutie van akkoorden: op zoek naar de oorsprong van adaptieve immuniteit. Proc. Natl. Acad. Wetenschap. VS 2000, 97, 6924-6926. [Kruisreferentie] [PubMed]

31. Laird, DJ; De Tomaso, AW; Weissman, IL Stamcellen zijn eenheden van natuurlijke selectie in een koloniale Ascidian. Cel 2005, 123, 1351-1360. [KruisRef]

32. Rinkevich, Y.; Voskoboynik, A.; Rosner, A.; Rabinowitz, C.; Paz, G.; Oren, M.; Douek, J.; Alfassi, G.; Moiseeva, E.; Ishizuka, KJ; et al. Herhaalde, langdurige cycli van vermeende stamcellen tussen niches in een basaal akkoord. Ontwikkelaar Cel 2013, 24, 76-88. [KruisRef]

33. Ontstener, DS; Rinkevich, B.; Weissman, IL Erfelijke kiem- en somatische cellijncompetities in een chimeer koloniaal protochordate. Proc. Natl. Acad. Wetenschap. VS 1999, 96, 9148-9153. [Kruisreferentie] [PubMed]

34. Ontstener, DS; Weissman, IL Somatisch en kiemcelparasitisme in een koloniale ascidian: mogelijke rol voor een zeer polymorf alloherkenningssysteem. Proc. Natl. Acad. Wetenschap. VS 1996, 93, 15254-15259. [Kruisreferentie] [PubMed]

35. Voskoboynik, A.; Soen, Y.; Rinkevich, Y.; Rosner, A.; Ueno, H.; Reshef, R.; Ishizuka, KJ; Palmeri, KJ; Moiseeva, E.; Rinkevich, B.; et al. Identificatie van de Endostyle als een stamcelniche in een koloniaal akkoord. Celstamcel 2008, 3, 456-464. [Kruisreferentie] [PubMed]

36. Sabbadin, A. De basi genetica della capacita di fusione fra colonie in Botryllus schlosseri (Ascidiacea). Rend Accad Naz Lincei Ser VIII 1962, 32, 1031-1035.

37. Scofield, V. Alloherkenning en microbiële infectie: rollen in de evolutie van seks en immuniteit. In de oorsprong en evolutie van seks; Halvorson, H., Monroy, A., red.; Alan R. Liss: New York, NY, VS, 1985; Deel 7, p. 213.

38. Voskoboynik, A.; Newman, AM; Corey, DM; Sahoo, D.; Pushkarev, D.; Neff, NF; Passarelli, B.; Koh, W.; Ishizuka, KJ; Palmeri, KJ; et al. Identificatie van een Colonial Chordate Histocompatibiliteitsgen. Wetenschap 2013, 341, 384. [CrossRef]

39. Rinkevich, B.; Tartakover, S.; Gershon, H. Bijdrage van morulacellen aan allogene reacties in de koloniale urochordaat Botryllus schlosseri. maart Biol. 1998, 131, 227-236. [KruisRef]

40. Ueno, H.; Weissman, IL Klonale analyse van muisontwikkeling onthult een polyklonale oorsprong voor dooierzakbloedeilanden. Ontwikkelaar Cel 2006, 11, 519. [CrossRef]

41. Ueno, H.; Turnbull, BB; Weissman, IL Tweestaps oligoklonale ontwikkeling van mannelijke geslachtscellen. Proc. Natl. Acad. Wetenschap. VS 2009, 106, 175-180. [KruisRef]

42. Weissman, IL Stamcellen zijn eenheden van natuurlijke selectie voor weefselvorming, kiembaanontwikkeling en kankerontwikkeling. Proc. Natl. Acad. Wetenschap. VS 2015, 112, 8922-8928. [KruisRef]

43. Beerman, I.; Bhattacharya, D.; Zandi, S.; Sigvardsson, M.; Weissman, IL; Brýder, D.; Rossi, DJ Functioneel verschillende hematopoëtische stamcellen moduleren het hematopoëtische afstammingspotentieel tijdens veroudering door een mechanisme van klonale expansie. Proc. Natl. Acad. Wetenschap. VS 2010, 107, 5465-5470. [KruisRef]

44. Pang, WW; Prijs, per stuk; Sahoo, D.; Beerman, ik.; Maloney, WJ; Rossi, DJ; Schrier, SL; Weissman, IL Hematopoëtische stamcellen van het menselijke beenmerg zijn in frequentie toegenomen en myeloïde-vooringenomen met de leeftijd. Proc. Natl. Acad. Wetenschap. VS 2011, 108, 20012-20017. [KruisRef]

45. Rossi, deejay; Brýder, D.; Seïta, J.; Nussenzweig, A.; Hoeijmakers, J.; Weissman, IL Deficiënties in het herstel van DNA-schade beperken de functie van hematopoëtische stamcellen met de leeftijd. Nat. Cel biol. 2007, 447, 725-729. [KruisRef]

46. ​​Rossi, deejay; Brýder, D.; Zahn, JM; Ahlenius, H.; Sonu, R.; Inzetten, AJ; Weissman, IL Celintrinsieke veranderingen liggen ten grondslag aan hematopoietische stamcelveroudering. Proc. Natl. Acad. Wetenschap. VS 2005, 102, 9194-9199. [KruisRef]

47. Rossi, deejay; Jamieson, CH; Weissman, IL Stamcellen en de wegen naar veroudering en kanker. Cel 2008, 132, 681-696. [KruisRef]

48. Korces, M.; Hong, W.-J.; Weissman, IL; Medeiros, BC; Majeti, R. Preleukemische mutaties bij humane acute myeloïde leukemie beïnvloeden epigenetische regulatoren en blijven in remissie. Proc. Natl. Acad. Wetenschap. VS 2014, 111, 2548-2553. [Kruisreferentie] [PubMed]

49. Jaiswal, S.; Jamieson, CH; Pang, WW; Park, CY; Chao, parlementslid; Majeti, R.; Traver, D.; Van Rooijen, N.; Weissman, IL CD47 wordt opgereguleerd op circulerende hematopoietische stamcellen en leukemiecellen om fagocytose te voorkomen. Cel 2009, 138, 271-285. [Kruisreferentie] [PubMed]

50. Jamieson, CH; Ailles, LE; Dylla, SJ; Muijtjens, M.; Jones, C.; Zehnder, JL; Gotlib, J.; Li, K.; Manz, MG; Keating, A.; et al. Granulocyt-macrofaag-voorlopers als kandidaat-leukemische stamcellen in blast-crisis CML. N. Engels. J Med. 2004, 351, 657-667. [Kruisreferentie] [PubMed]

51. Januari, M.; Snyder, TM; Corces-Zimmerman, MR; Vyas, P.; Weissman, IL; Aardbeving, SR; Majeti, R. Klonale evolutie van preleukemische hematopoëtische stamcellen gaat vooraf aan humane acute myeloïde leukemie. Wetenschap. Vert. Med. 2012, 4, 149ra118. [KruisRef]

52. Miyamoto, T.; Weissman, IL; Akashi, K. AML1/ETO tot expressie brengende niet-leukemische stamcellen bij acute myelogene leukemie met 8;21 chromosomale translocaties. Proc. Natl. Acad. Wetenschap. VS 2000, 97, 7521-7526. [KruisRef]

53. Sykes, SM; Kokkaliaris, KD; Milsom, MD; Levine, RL; Majeti, R. Klonale evolutie van preleukemische hematopoëtische stamcellen bij acute myeloïde leukemie. Exp. Hematol. 2015, 43, 989-992. [Kruisreferentie] [PubMed]

54. Kojima, Y.; Volkmer, J.-P.; McKenna, K.; Civelek, M.; Lusis, AJ; molenaar, CL; Direnzo, D.; Nanda, V.; Ja, J.; Connolly, AJ; et al. CD{2}}blokkerende antilichamen herstellen fagocytose en voorkomen atherosclerose. Natuur 2016, 536, 86. [KruisRef]

55. Wang, B.; Zhang, F.; Wang, S.; Yang, R.; Chen, C.; Zhao, W. Beeldvorming van endogeen HClO bij atherosclerose met behulp van een nieuwe snel reagerende fluorescentiesonde. Chem. gemeenschappelijk. 2020, 56, 2598. [KruisRef] [PubMed]

56. Scofield, VL; Schlumpberger, JM; Westen, Los Angeles; Weissman, IL Protochordate alloherkenning wordt gecontroleerd door een MHC-achtig gensysteem. Natuur 1982, 295, 499. [CrossRef] [PubMed]

57. Burighel, P.; Schiavinato, A. Degeneratieve regressie van het spijsverteringskanaal in de koloniale ascidian Botryllus schlosseri (Pallas). Celweefselonderzoek. 1984, 235, 309-318. [Kruisreferentie] [PubMed]

58. Ballarin, L.; Burighel, P.; Cima, F. Een verhaal over dood en leven: natuurlijke apoptose in de koloniale Ascidian Botryllus schlosseri (Urochordata, Ascidiacea). Curr. Pharm. des. 2008, 14, 138. [CrossRef] [PubMed]

59. Ballarin, L.; Schiavon, F.; Manni, L. Natuurlijke apoptose tijdens de blastogenetische cyclus van de koloniale Ascidian Botryllus schlosseri: een morfologische analyse. Zool. Wetenschap. 2010, 27, 96. [Kruisreferentie]

60. Voskoboynik, A.; Rinkevich, B.; Weiss, A.; Moiseeva, E.; Reznick, AZ Betrokkenheid van macrofagen voor succesvolle degeneratie van apoptotische organen in de koloniale urochordaat Botryllus schlosseri. J. Exp. Biol. 2004, 207, 2409. [Kruisreferentie]

61. Lauzon, RJ; Ishizuka, KJ; Weissman, IL Cyclische generatie en degeneratie van organen in een koloniaal urochordaat omvat overspraak tussen oud en nieuw: een model voor ontwikkeling en regeneratie. Ontwikkelaar Biol. 2002, 249, 333-348. [KruisRef]

62. Rinkevich, B.; Weissman, IL Botryllus schlosseri (Tunicata) bestraling van de hele kolonie: hebben senescente zooide-resorptie en immunologische resorptie vergelijkbare herkenningsgebeurtenissen? J. Exp. Zool. 1990, 253, 189. [Kruisreferentie]

63. Rosental, B.; Raveh, T.; Voskoboynik, A.; Weissman, IL Evolutionair perspectief op het hematopoëtische systeem door middel van een koloniaal akkoord: allogene immuniteit en hematopoëse. Curr. mening. Immunol. 2020, 62, 91. [KruisRef]

64. Franchi, N.; Ballarin, L. Immuniteit in protochordaten: het manteldierperspectief. Voorkant. Immunol. 2017, 8, 674. [CrossRef] [PubMed]

65. Lauzon, RJ; Bruin, C.; Kerr, L.; Tiozzo, S. Fagocytendynamiek in een sterk regeneratief urochordaat: inzicht in ontwikkeling en verdediging van de gastheer. Ontwikkelaar Biol. 2013, 374, 357-373. [Kruisreferentie] [PubMed]

66. Peronato, A.; Franchi, N.; Loriano, B. BsTLR1: een nieuw lid van de TLR-familie van herkenningseiwitten van de koloniale ascidian Botryllus schlosseri. Vis Schaaldieren. Immunol. 2020, 106, 967. [CrossRef] [PubMed]

67. Khalturin, K.; Becker, M.; Rinkevich, B.; Bosch, TC Urochordates en de oorsprong van natuurlijke killercellen: identificatie van een CD94/NKR-P1--gerelateerde receptor in bloedcellen van Botryllus. Proc. Natl. Acad. Wetenschap. VS 2003, 100, 622-627. [Kruisreferentie] [PubMed]

68. Franchi, N.; Schiavon, F.; Carletto, M.; Gasparini, F.; Bertoloni, G.; Tosatto, SC; Ballarin, L. Immuunrollen van een rhamnose-bindend lectine in de koloniale ascidian Botryllus schlosseri. Immunobiologie 2011, 216, 725-736. [KruisRef]

69. Franchi, N.; Schiavon, F.; Betti, M.; Canesi, L.; Ballarin, L. Inzicht in signaaltransductieroutes die betrokken zijn bij fagocytose in de koloniale ascidian Botryllus schlosseri. J. Invertebr. pathol. 2013, 112, 260-266. [KruisRef]

70. Ballarin, L. Immunobiologie van samengestelde ascidianen, met bijzondere aandacht voor Botryllus schlosseri: State of art. Invertebr. Overleven. J. 2008, 5, 54.

71. Cheung, RCF; Wong, JH; Pan, W.; Chan, YS; Yin, CM; Dan, XL; Ng, TB Mariene lectines en hun medicinale toepassingen. Appl. Microbiol. Biotechnologie. 2015, 99, 3755. [KruisRef] [PubMed]

72. Franchi, N.; Ballarin, L. Voorlopige karakterisering van complement in een koloniaal manteldier: C3, Bf en remming van C3-opsonische activiteit door compstatine. Ontwikkelaar Comp. Immunol. 2014, 46, 430. [KruisRef]

73. Peronato, A.; Drago, L.; Rothbacher, U.; Macor, P.; Ballarin, L.; Franchi, N. Complementsysteem en fagocytose in een koloniaal protochordate. Ontwikkelaar Comp. Immunol. 2020, 103, 103530. [KruisRef]

74. Nicola, F.; Soriano, B. Morula-cellen als sleutelhemocyten van de lectineroute van complementactivering in de koloniale manteldier Botryllus schlosseri. Vis Schaaldieren. Immunol. 2017, 63, 157. [KruisRef]

75. Ballarin, L.; Menen, A.; Franchi, N.; Bertoloni, G.; Cima, F. Morula-cellen en niet-zelfherkenning in de samengestelde ascidian Botryllus schlosseri. Invertebr. Overleven. J. 2005, 2, 1.

76. Palanisamy, SK; Rajendran, NM; Marino, A. Diversiteit van natuurlijke producten van mariene ascidianen (manteldieren; ascidiacea) en succesvolle geneesmiddelen in klinische ontwikkeling. Nat. prod. Bioprosp. 2017, 7, 1–111. [KruisRef]

77. Ramesh, C.; Tulasi, BR; Raju, M.; Thakur, N.; Dufosse, L. Mariene natuurlijke producten van manteldiertjes en hun bijbehorende microben. Maart Drugs 2021, 19, 308. [CrossRef]

78. Copelan, EA hematopoëtische stamceltransplantatie. N. Engels. J Med. 2006, 354, 1813. [KruisRef] [PubMed]

79. Doulatov, S.; Notta, F.; Laurenti, E.; Dick, JE Hematopoëse: een menselijk perspectief. Celstamcel 2012, 10, 120. [CrossRef] [PubMed]

80. Osawa, M.; Hanada, K.-I.; Hamada, H.; Nakauchi, H. Lymfohematopoëtische reconstitutie op lange termijn door een enkele cd{3}} lage/negatieve hematopoëtische stamcel. Wetenschap 1996, 273, 242-245. [Kruisreferentie] [PubMed]

81. Spangrude, GJ; Heimfeld, S.; Weissman, IL Zuivering en karakterisering van hematopoëtische stamcellen van muizen. Wetenschap 1988, 241, 58-62. [KruisRef]

82. Wever, CT; Hatton, RD; Mangan, PR; Harrington, LE IL-17 Cytokines uit de familie en de toenemende diversiteit van effector-T-cellijnen. Annu. Eerwaarde Immunol. 2007, 25, 821. [CrossRef] [PubMed]

83. Miossec, P.; Kolls, JK Richt zich op IL-17- en TH17-cellen bij chronische ontstekingen. Nat. Ds. Drug Ontdekkingsreiziger. 2012, 11, 763. [CrossRef] [PubMed]

84. Zhu, S.; Qian, Y. IL-17/IL-17-receptorsysteem bij auto-immuunziekten: mechanismen en therapeutisch potentieel. Clin. Wetenschap. 2012, 122, 487-511. [KruisRef]

85. van der Waart, AB; van der Velden, WJ; Blijlevens, NM; Dolstra, H. Gericht op de IL17-route voor de preventie van graft-versus-host-ziekte. Biol. Bloedmerg Transpl. 2014, 20, 752. [KruisRef]

86. Carnevale-Schianca, F.; Leisenring, W.; Maarten, PJ; Furlong, T.; Schoch, G.; Anasetti, C.; Appelbaum, FR; Timmerman, Pennsylvania; Deeg, HJ; Kiem, H.-P.; et al. Longitudinale beoordeling van morbiditeit en acute graft-versus-host-ziekte na allogene hematopoëtische celtransplantatie: retrospectieve analyse van een multicenter fase III-onderzoek. Biol. Bloedmerg Transpl. 2009, 15, 749. [KruisRef]

87. Holt, CD Overzicht van immunosuppressieve therapie bij transplantatie van vaste organen. verdoving. Clin. 2017, 35, 365. [KruisRef]

88. Ustun, C.; Jillella, A.; Sjah, R.; Sterling, K.; DeRemer, D.; Wilde, N.; Awan, F.; Gossage, JR; Dillard, T.; Martin, PJ Tweede allo-SCT van een andere donor kan ernstige steroïde-resistente GVHD in de darm verbeteren. Beenmerg Transpl. 2010, 45, 1658. [CrossRef] [PubMed]

89. Lindahl, KF; Wilson, DB Histocompatibiliteit antigeen-geactiveerde cytotoxische T-lymfocyten. II. Schattingen van de frequentie en specificiteit van voorlopers. J. Exp. Med. 1977, 145, 508. [KruisRef] [PubMed]

90. Macdonald, WA; Chen, Z.; Gras, S.; Archbold, J.; Tynan, FE; Clemens, CS; Bharadwaj, M.; Kjer-Nielsen, L.; Saunders, PM; Wilce, MC; et al. T-cel alloherkenning via moleculaire mimiek. Immuniteit 2009, 31, 897. [CrossRef]

91. Taketa, DA; De Tomaso, AW Botryllus schlosseri alloherkenning: het raadsel aanpakken. Ontwikkelaar Comp. Immunol. 2015, 48, 254. [Kruisreferentie]

92. De Tomaso, AW; Nyholm, SV; Palmeri, KJ; Ishizuka, KJ; Ludington, WB; Mitchel, K.; Weissman, IL Isolatie en karakterisering van een protochordate histocompatibiliteitslocus. Natuur 2005, 438, 454. [CrossRef] [PubMed]

Oron Goldstein 1,†, Edna Ayerim Mandujano-Tinoco 1,2,†, Tom Levy 3, Shani Talice 1, Tal Raveh 3, Orly Gershoni-Yahalom 1, Ayelet Voskoboynik 3 en Benyamin Rosental 1,*.

1 Regenerative Medicine and Stem Cell Research Center, The Shraga Segal Department of Microbiology, Immunology, and Genetics, Faculty of Health Sciences, Ben Gurion University of the Negev, Beer Sheva 8410501, Israel; Orongold@post.bgu.ac.il (OG); eamanti24@gmail.com (EAM-T.); shanital@post.bgu.ac.il (ST); orlyge@post.bgu.ac.il (OG-G.)

2 Laboratorium voor bindweefsel, Centro Nacional de Investigación y Atención de Quemados, Instituto Nacional de Rehabilitación "Luis Guillermo Ibarra Ibarra", Calzada Mexico-Xochimilco No. 289, Col. Arenal de Guadalupe, Tlalpan, Mexico City 14389, Mexico

3 Institute for Stem Cell Biology and Regenerative Medicine, Stanford University School of Medicine, Hopkins Marine Station, Stanford University, Chan Zuckerberg Biohub, Pacific Grove, CA 93950, VS; levyt@stanford.edu (TL); tal6933@stanford.edu (TR); ayeletv@stanford.edu (AV)

* Correspondentie: rosentab@post.bgu.ac.il

† OG en EAM-T. evenveel bijgedragen aan dit werk.

For more information:1950477648nn@gmail.com