Last van bloedarmoede bij chronische nierziekte: voorbij erytropoëtine

Contactpersoon: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Ramy M. Hanna. Elani Streja. Kamyar Kalantar-Zadeh

ABSTRACT

Bloedarmoede is een frequente comorbiditeit vanchronischnier ziekte(CKD) en gaat gepaard met een aanzienlijke belasting vanwege de verminderde gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven van de patiënt en het toegenomen gebruik van gezondheidszorgbronnen. Op basis van observationele gegevens wordt bloedarmoede geassocieerd met een verhoogd risico op:CKDprogressie, cardiovasculaire gebeurtenissen en mortaliteit door alle oorzaken. De huidige zorgstandaard omvat orale of intraveneuze ijzersuppletie, erytropoëse-stimulerende middelen en rode bloedceltransfusie. Elk van deze therapieën heeft echter zijn eigen populatiespecifieke patiëntenzorgen, waaronder een verhoogd risico op hart- en vaatziekten, trombose en mortaliteit. Patiënten die dialyse ondergaan of die gelijktijdig diabetes of hoge bloeddruk hebben, lopen mogelijk een groter risico om deze complicaties te ontwikkelen. In het bijzonder is behandeling met hoge doses erytropoëse-stimulerende middelen in verband gebracht met verhoogde ziekenhuisopnames, cardiovasculaire voorvallen en mortaliteit. Resistentie tegen erytropoëse-stimulerende middelen blijft een therapeutische uitdaging bij een subgroep van patiënten. Hypoxie-induceerbare factortranscriptiefactoren, die verschillende genen reguleren die betrokken zijn bij erytropoëse en ijzermetabolisme, kunnen worden gestabiliseerd door een nieuwe klasse geneesmiddelen die werken als remmers van hypoxie-induceerbare factor prolyl-hydroxylase-enzymen om erytropoëse te bevorderen en hemoglobineniveaus te verhogen. Hier bekijken we de last van bloedarmoede van:chronischnierziekte, de tekortkomingen van de huidige zorgstandaard en de mogelijke praktische voordelen van hypoxie-induceerbare factor prolyl-hydroxylaseremmers bij de behandeling van patiënten met anemie vanCKD.

trefwoorden:Bloedarmoede; Last;chronischnierziekte; Erytropoëtine; Hypoxie-induceerbare factor; Ijzer; Nefrologie

Cistanche deserticola voorkomtnierziekte, klik hier om het monster te krijgen

Hemoglobine (Hb)\13.0 g/dl voor mannen en\12.0 g/dl voor niet-zwangere vrouwen [3] en is grotendeels het gevolg van verminderde productie van erytropoëtine (EPO) door de falendenieren/of veranderde ijzerhomeostase [4, 5]. De huidige zorgstandaard voor anemie van CKD omvat oraal of intraveneus (IV) ijzer, erytropoëse-stimulerende middelen (ESA's) en rode bloedceltransfusie (RBC), die elk potentiële problemen en variabele effectiviteit hebben [2, 3]. De impact van anemiecorrectie op de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven van de patiënt (HR-QOL) is onbekend, en aanhoudende veiligheidsproblemen dragen bij aan onzekerheid over het optimale streef-Hb. Dit artikel bespreekt de last van anemie van CKD, inclusief de impact op mortaliteit en cardiovasculair risico, HR-QOL, ziekenhuisopname en transfusiebehoeften, ijzersuppletiebehoeften, het conservatieve beheer van CKD om dialyse uit te stellen, overgang van eindstadium nierziekte (ESRD) resultaten, bloedarmoedebeheer thuis en bloedarmoedebeheer bij ontvangers van transplantaties. Er wordt ook een beoordeling gegeven van het risico voor het batenprofiel dat samenhangt met de huidige zorgstandaard en een discussie over nieuwe middelen in ontwikkeling op basis van alternatieve erytropoëtische mechanismen. Dit artikel is gebaseerd op eerder uitgevoerde onderzoeken en bevat geen onderzoeken met menselijke deelnemers of dieren die zijn uitgevoerd door een van de auteurs.

DIGITALE FUNCTIES

Dit artikel is gepubliceerd met digitale functies, waaronder een samenvattende dia, om het artikel beter te begrijpen. Ga naar https://doi.org/10.6084/m9.fifigshare.13035146 om de digitale functies voor dit artikel te bekijken.

INVOERING

Bloedarmoede is een veel voorkomende complicatie vanchronischnierziekte(CKD), een aanzienlijke belasting voor patiënten en gezondheidszorgstelsels [1, 2]. Volgens deNierZiekte: verbetering van de klinische praktijkrichtlijnen voor globale resultaten (KDIGO), anemie van CKD wordt gedefinieerd als hemoglobine (Hb)\13.0 g/dl voor mannen en\12.0 g/dl voor niet-zwangere vrouwen [3] en is grotendeels het gevolg van verminderde productie van erytropoëtine (EPO) door het falennieren/of veranderde ijzerhomeostase [4, 5]. De huidige zorgstandaard voor anemie van CKD omvat oraal of intraveneus (IV) ijzer, erytropoëse-stimulerende middelen (ESA's) en rode bloedceltransfusie (RBC), die elk potentiële problemen en variabele effectiviteit hebben [2, 3]. De impact van anemiecorrectie op de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven van de patiënt (HR-QOL) is onbekend, en aanhoudende veiligheidsproblemen dragen bij aan onzekerheid over het optimale streef-Hb. Dit artikel bespreekt de last van anemie van CKD, inclusief de impact op mortaliteit en cardiovasculair risico, HR-QOL, ziekenhuisopname en transfusiebehoeften, ijzersuppletiebehoeften, de conservatieve behandeling vanCKDom dialyse, eindstadium nierziekte (ESRD) overgangsresultaten, bloedarmoedebehandeling thuis en bloedarmoedebehandeling bij ontvangers van transplantaties uit te stellen. Er wordt ook een beoordeling gegeven van het risico voor het batenprofiel dat samenhangt met de huidige zorgstandaard en een discussie over nieuwe middelen in ontwikkeling op basis van alternatieve erytropoëtische mechanismen. Dit artikel is gebaseerd op eerder uitgevoerde onderzoeken en bevat geen onderzoeken met menselijke deelnemers of dieren die zijn uitgevoerd door een van de auteurs.

Effecten van cistanche: behandel nierziekten

ZIEKTELAST

Prevalentie De geschatte globale prevalentie van CKD is 11 procent voor patiënten met CKD stadium 3 [geschatte glomerulaire fifiltratiesnelheid (eGFR)\ 60 ml/min/1,73 m2] tot stadium 5 (eGFR \ 15 ml/min/1,73 m2) en 13 procent voor patiënten met CKD stadium 1 (albumine-tot-creatine ratio [30 plus eGFR [90 ml/min/1,73 m2) tot stadium 5 [6]. In de VS was de prevalentie van stadium 1-5 CKD 14,0 procent (wat overeenkomt met * 31,4 miljoen mensen) volgens de gegevens uit 2007-2010 van de National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) [7]. Evenzo schatten de Amerikaanse Centers for Disease Control and Prevention dat de prevalentie van CKD stadium 1 tot stadium 4 (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m2) 15 procent (*37 miljoen mensen) was in 2013-2016 [8].

De prevalentie van bloedarmoede neemt toe met het CKD-stadium. In de NHANES-analyse had 15,4 procent (*4,8 miljoen mensen) bloedarmoede door CKD, en de prevalentie van bloedarmoede was 17,4 procent, 50,3 procent en 53,4 procent in respectievelijk stadium 3, 4 en 5 CKD [ 7]. De prevalentie van bloedarmoede door CKD neemt ook toe bij patiënten met comorbiditeiten en met de leeftijd, van 28,0 procent bij degenen in de leeftijd van 18-63 jaar tot 50,1 procent bij degenen in de leeftijd van C 66 jaar onder Amerikaanse patiënten met niet-dialyse-afhankelijke (NDD) CKD [1].

Cardiovasculair risico en sterfte

Bloedarmoede, vochtophoping en arterioveneuze fistels kunnen leiden tot volumeoverbelasting, wat uiteindelijk resulteert in cardiomyopathie, waaronder verhoogde linkerventrikelhypertrofie (LVH), en systolische en diastolische disfunctie [9, 10]. Deze cardiomyopathie kan zich voordoen als ischemische hartziekte of hartfalen, zelfs als de arteriële vaatziekte afwezig is [10]. Anemie is in een aantal observationele onderzoeken [11-18] in verband gebracht met een verhoogd risico op cardiovasculaire voorvallen en mortaliteit door alle oorzaken, en de American Heart Association beschouwt bloedarmoede als een niet-traditionele (niet-Framingham) cardiovasculaire risicofactor bij patiënten met CKD [10]. In een Amerikaans onderzoek onder [900,000 patiënten met NDD-CKD werd functionele bloedarmoede door ijzertekort geassocieerd met een verhoogd risico op mortaliteit [hazard ratio (HR) 1,11, 95 procent BI 1,07-1,14] en een verhoogde relatieve risico (RR) van cardiovasculaire ziekenhuisopname na 1 jaar (RR 1,21, 95 procent BI 1,12-1,30) en 2 jaar (RR 1,13, 95 procent BI 1,07-1,21) [11]. Evenzo vond een Deense studie van patiënten met dialyseafhankelijke CKD (DD CKD) en NDD-CKD dat bloedarmoede geassocieerd was met een verhoogd risico op ernstige cardiovasculaire voorvallen (MACE), acute ziekenhuisopname en sterfte door alle oorzaken [12], en een Japanse studie van NDD-CKD-patiënten meldde dat geïsoleerde anemie en bloedarmoede door ijzertekort geassocieerd waren met een verhoogd risico op cardiovasculaire gerelateerde mortaliteit en mortaliteit door alle oorzaken [13]. Na correctie voor andere cardiovasculaire risicofactoren (waaronder leeftijd, diabetes, hypertensie en dyslipidemie), hadden patiënten met anemie in het Amerikaanse Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC)-onderzoek een significant verhoogd risico op een beroerte met comorbide CKD versus geen CKD (HR 5,43, 95 procent CI 2,04-14,41), terwijl bij patiënten zonder anemie het risico op een beroerte met CKD niet significant was verhoogd (HR 1,41, 95 procent CI 0,93-2,14) [14]. Bij patiënten met diabetes vond een gepoolde analyse van gegevens uit de ARIC-, Cardiovascular Health-, Framingham Heart- en Framingham Offspring-onderzoeken een verband tussen bloedarmoede en verhoogde risico's van de individuele en samengestelde uitkomsten van een myocardinfarct (MI), fatale coronaire hartziekte, beroerte, of overlijden, en mortaliteit door alle oorzaken bij patiënten met comorbide CKD, maar niet bij patiënten zonder CKD [15]. Een verband tussen lage Hb-waarden en verhoogde risico's op cardiovasculaire en mortaliteit door alle oorzaken werd ook waargenomen in een Koreaans onderzoek onder *300,000 patiënten zonder cardiovasculaire ziekte [16]. Bovendien was anemie geassocieerd met een verhoogd cardiovasculair risico bij Japanse patiënten die een behandeling voor hypertensie ondergingen [17] en in een Italiaanse studie van patiënten met diabetes [18].

De associatie tussen anemie en cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met CKD is echter voornamelijk gebaseerd op observationele studies, en gerandomiseerde interventionele studies hebben nog geen vermindering van het mortaliteitsrisico aangetoond met correctie van anemie [19]. Met name klinische onderzoeken die probeerden Hb tot hoge niveaus (13-13,5 g/dl) te verhogen met darbepoetin alfa-therapie, vonden een verhoogd risico op mortaliteit of cardiovasculaire of niergerelateerde complicaties in vergelijking met een bijna-normaal of laag Hb-streefcijfer (11,3 g/dl HR 1,34, 95 procent BI 1.03–1,74, P=0.03) [20] en ook een verhoogd risico op fatale of niet-fatale beroerte vergeleken met placebo (HR 1,92, 95 procent CI 1,38-2,68, P \ 0,001) [21].

Effecten van cistanche: traktatiecardiovasculairziekten

Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven

Anemie van CKD is een onafhankelijke risicofactor voor slechte HR-QOL [22]. Bij patiënten met CKD-anemie zijn cardiovasculaire complicaties geassocieerd met een significant verminderde HR-QOL (EQ-5D visueel analoge schaalcoëfficiënt -5.68, P=0.028) en arbeidsproductiviteit (Work Productiviteits- en activiteitsstoornis-vragenlijst: activiteitsstoorniscoëfficiënt 8,04, P=0,032) vergeleken met niet-anemische CKD-patiënten [23]. De Centers for Medicare and Medicaid Services stellen dat alle dialyse-eenheden de HR-QOL van de patiënt actief moeten monitoren, wat de noodzaak onderstreept om de langetermijnimplicaties van HR-QOL te begrijpen bij de behandeling van bloedarmoede en andere comorbiditeiten bij patiënten met CKD [24].

Gebruik van hulpmiddelen in de gezondheidszorg

De hoge prevalentie van anemie van CKD vertegenwoordigt een belangrijke klinische en economische last voor de gezondheidszorg [25]. Patiënten met matige CKD en ernstige anemie (Hb B 9 g/dl) hebben over het algemeen een verhoogde ziekenhuisopname nodig in vergelijking met patiënten zonder ernstige anemie [26]. Omdat patiënten met CKD en bloedarmoede meer algemene gezondheidszorgmiddelen gebruiken, brengt hun zorg meer kosten met zich mee dan die zonder bloedarmoede [1]. In de VS hebben patiënten met anemie van CKD de totale zorgkosten geschat op US$3800–US$4800/patiëntmaand [27]; de jaarlijkse behandelingskosten onder Amerikaanse patiënten met CKD zijn naar schatting meer dan driemaal hoger bij patiënten met bloedarmoede dan bij patiënten zonder bloedarmoede [28].

HUIDIGE STANDAARD VAN ZORG

Huidige behandelingsopties voor bloedarmoede omvatten oraal of IV-ijzer, ESA's en RBC-transfusie (tabel 1). Hoewel het verhogen van de Hb-spiegels kan leiden tot verbeterde HR-QOL, morbiditeit, mortaliteit en verminderde ziekenhuisopname [29, 30], heeft het verhogen van Hb tot ''normale'' niveaus geleid tot nadelige uitkomsten, wat de problemen benadrukt die verband houden met de huidige zorgstandaard voor bloedarmoede van CKD.

Effecten van cistanche: traktatiesuikerziekteziekten

Ijzer

IJzertekort komt vaak voor bij patiënten met CKD en wordt gemedieerd door hepcidine, een hepatisch peptide dat de ijzerabsorptie en afgifte uit ijzervoorraden en macrofagen remt [5]. IJzertekort wordt verergerd door een verhoogde ijzerbehoefte met ESA's, wat hun effectiviteit kan beperken [39]. Aanvullend ijzer kan de fysieke, cognitieve en immuunfunctie verbeteren [40]. Hoewel minder duur en veiliger dan IV-ijzer, wordt oraal ijzer slecht geabsorbeerd en geassocieerd met gastro-intestinale bijwerkingen [3]. IV-ijzer maakt de toediening van grotere doses mogelijk met een betere verdraagbaarheid en wordt beschouwd als superieur aan oraal ijzer bij patiënten met CKD [41].

Hoewel zeldzaam, kan IV-ijzertoediening in verband worden gebracht met een verhoogd risico op ijzerstapeling, wat mogelijk kan leiden tot orgaandisfunctie bij patiënten met of zonder ESRD, hoewel eindorgaanbeschadiging als gevolg van IV-ijzer niet is aangetoond in klinische onderzoeken [42] . IJzerstapeling kan ook het infectierisico verhogen en CKD-geassocieerde ontsteking verergeren, terwijl ontsteking oxidatieve stress veroorzaakt door IV-ijzer kan verergeren [42, 43]. Eerdere meldingen van overgevoeligheid met IV-ijzer waren groot tijdens het gebruik van ijzerdextranen met een hoog molecuulgewicht die niet langer in de handel verkrijgbaar zijn [44, 45]. IV-ijzer is belastend bij patiënten met NDD-CKD vanwege de noodzaak van IV-toegang en een transfusiekliniek [46].

Erytropoëse-stimulerende middelen ESA's activeren de productie van EPO om Hb te verhogen en bloedarmoede te verbeteren [3]. Hoewel ESA's de nadelige invloed van anemie op morbiditeit en HR QOL [47] verminderen, hebben veiligheidsproblemen met betrekking tot het mogelijk verhoogde risico op cardiovasculaire gebeurtenissen met verhoogde ESA-doses (vanwege een slechte respons of een hoger Hb-doel) geleid tot verlagingen van de voorgeschreven ESA dosis, verhoogd gebruik van RBC-transfusie/IV-ijzer en onzekerheid over optimaal streef-Hb [4]. Bijgevolg hebben regelgevende instanties in toenemende mate behoefte aan gedetailleerde veiligheidsgegevens voor ETA's. Andere overwegingen voor het gebruik van ESA zijn parenterale toediening, koude opslag, kosten en het genereren van neutraliserende anti-EPO-antilichamen, die pure rode-celaplasie kunnen veroorzaken [4].

Impact van ESA-gemedieerde anemie

Correctie

Normalisatie van hemoglobine bij patiënten met CKD wordt momenteel niet aanbevolen vanwege veiligheidsproblemen in verband met de ESA-dosering [48]. Sommige studies laten cardiovasculaire voordelen zien bij de behandeling van een lager Hb-doel, terwijl andere slechte cardiovasculaire resultaten beschrijven met een fysiologisch normaal of suprafysiologisch Hb-doel, waardoor het optimale Hb-doel onzeker wordt [3, 4, 30]. Hogere ESA-dosis (in plaats van hogere Hb) kan nadelige effecten veroorzaken, aangezien ESRD-patiënten die een hoog Hb ([12 g/dl) behouden zonder ESA-therapie, geen verhoogde mortaliteit vertonen in vergelijking met andere dialysepatiënten [49]. De huidige richtlijnen bevelen een streef Hb B 11,5 g/dl [3] aan.

Anemiecorrectie met ESA's kan zorgen voor verbetering van cardiovasculaire parameters, waaronder ejectiefractie, linkerventrikel (LV) massa-index en LV-wanddikte [22, 50]. Bij patiënten met NDD-CKD was het risico op nieraandoeningen (dwz progressie naar nierfunctievervangende therapie, verdubbeling van serumcreatinine of afname van eGFR tot \ 6 ml/min/1,73 m2) significant lager bij patiënten met Hb-streefwaarde van C 11 g/dl versus \11 g/dl [51]. De ACORD-, CHOIR- en CREATE-onderzoeken bij patiënten met NDD-CKD lieten echter geen voordeel zien met een hoge (13.0-15,0 g/dl) versus een lage (10,5-11,5 g/dl) Hb-doelstelling in de risico op LVH [52] of cardiovasculaire voorvallen (waaronder plotselinge dood, beroerte, voorbijgaande ischemische aanval, MI, acuut hartfalen, ziekenhuisopname voor angina pectoris, hartritmestoornissen of congestief hartfalen, of complicatie van perifere vaatziekte) [20, 53 ]. Bovendien werd in een subanalyse van de TREAT-studie de slechte initiële respons op ESA-therapie (en bijgevolg hogere doses ESA) bij patiënten met NDD-CKD en type 2-diabetes geassocieerd met een verhoogd risico op overlijden door alle oorzaken (HR 1.41, 95 procent BI 1,12–1,78 en cardiovasculaire bijwerkingen (HR 1,31, 95 procent BI 1,09–1,59) vergeleken met patiënten met een betere respons op ESA [54]. Vanwege grotere risico's op overlijden, MACE en beroerte met een streefwaarde van Hb C 13 g/dl [20, 21], beveelt de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) aan dat de ESA-dosering wordt geïndividualiseerd tot de laagste dosis die nodig is om de behoefte aan RBC-transfusie te verminderen in plaats van op een specifiek doel-Hb [48]. Met name na de FDA-communicatie was er een afname van 59 procent -74 procent in het voorschrijven van ESA's, ondanks stabiele prevalentiecijfers van bloedarmoede [55]. Er was echter geen overeenkomstige vermindering van de mortaliteit of MACE [56].

Impact van ESA's op HR-QOL

Hoewel vaak voordelen worden gemeld, zijn significante verbeteringen in HR-QOL na ESA-behandeling van anemie bij patiënten met CKD inconsistent. ESA-therapie was geassocieerd met significante verbeteringen in vermoeidheid, vitaliteit, mentale gezondheid/emotioneel welzijn en algehele fysieke gezondheid bij patiënten met NDD-CKD [20]. Correctie van anemie naar een streef-Hb van 13-15 g/dl verbeterde HR-QOL bij patiënten met CKD met of zonder diabetes [52, 53] met verbeteringen in verschillende subschalen van de Short Form 36 gezondheidsenquête versus een streef-Hb van 10,5– 11,5 g/dl [53]. Daarentegen toonde een meta-analyse aan dat ESA-therapie om hogere Hb-doelen te verkrijgen (10,2-13,6 g/dl) de HR QOL niet verbetert [57]. Bij patiënten met CKD die dialyse ondergaan, is ESA-therapie geassocieerd met een betere algehele HR QOL en lagere kosten en gebruik van gezondheidszorgbronnen in vergelijking met geen ESA-therapie, hoewel er een minimaal voordeel lijkt te zijn bij hogere Hb-doelen [58]. Het is aangetoond dat gedeeltelijke correctie van anemie met ESA's bij dialysepatiënten vermoeidheid vermindert en inspanningstolerantie en algemeen welzijn verbetert, terwijl hoge doses ESA geassocieerd waren met een verhoogd cardiovasculair risico dat een negatieve invloed had op de HR-QOL, wat resulteerde in slechts een bescheiden algehele verbetering [59, 60]. Transfusie van rode bloedcellen Voordat ESA beschikbaar was, was frequente RBC-transfusie het primaire middel om CKD-anemie te corrigeren [47]. Momenteel ontvangt *20 procent van de patiënten met NDD-CKD RBC-transfusies [61]; er kunnen echter overbelasting van het bloedvolume, hyperkaliëmie, ijzerstapeling, door bloed overgedragen infecties, koorts of allosensibilisatie optreden [3]. Gezien de lasten die gepaard gaan met RBC-transfusie, moeten clinici alternatieve behandelingen voor anemie bij CKD overwegen [61]. RBC-transfusie kan echter de enige beschikbare optie zijn bij sommige patiënten bij wie ESA's niet worden aanbevolen, bijvoorbeeld kankerpatiënten met niet-chemotherapie-geassocieerde anemie (behalve voor geselecteerde patiënten met het myelodysplastisch syndroom) [62].

Effecten van cistanche: verbetering van de immuniteit

BIJZONDERE BEVOLKING

Oudere patiënten

De prevalentie van cardiovasculaire aandoeningen neemt toe bij oudere patiënten met anemie van CKD [1]. CKD, bloedarmoede en mobiliteitsbeperking zijn inderdaad belangrijke prognostische indicatoren van het sterfterisico bij oudere patiënten [63]. Oudere patiënten met CKD hebben vaker ontstekingsaandoeningen, voedingstekorten en cardiovasculaire comorbiditeiten, evenals verhoogde hepcidinespiegels [64], wat mogelijk de ijzer- en/of ESA-therapie compliceert. Bovendien neemt Hb af met de leeftijd vanwege verminderde erytropoëse, dus het optimale doel-Hb bij oudere patiënten kan lager zijn [64].

Effecten van cistanche: anti-aging

suikerziekte

Type 2-diabetes draagt ​​vaak bij aan de ontwikkeling van CKD en kan ook het risico op bloedarmoede bij CKD verhogen [65]. Diabetes is een ontstekingsaandoening die wordt verergerd door hyperglykemie en andere ontstekingsstoornissen, waaronder obesitas, arteriële hypertensie en dyslipidemie; Aangenomen wordt dat deze verhoogde ontsteking EPO-deficiëntie veroorzaakt bij patiënten met diabetes [66-68]. Tekorten aan EPO en ijzer, evenals hyporeactiviteit op EPO, zijn de belangrijkste mechanismen voor de ontwikkeling van bloedarmoede bij patiënten met diabetische nierziekte [69]. Bij patiënten met diabetes is bloedarmoede over het algemeen ernstiger, treedt op in een vroeger stadium van CKD en is geassocieerd met een mogelijk groter risico op hart- en vaatziekten [70]. Bovendien dragen diabetische macrovasculaire complicaties ook bij aan de ontwikkeling van atherosclerose [71], wat de behandeling van anemie verder kan bemoeilijken. Ondanks het verhoogde risico op nadelige klinische uitkomsten bij patiënten met diabetes en bloedarmoede, is er echter vaak klinische traagheid met betrekking tot het starten van IV-ijzer- of ESA-therapie bij deze patiënten [72]. Bij patiënten met comorbide diabetes vertoonde behandeling met de ESA darbepoetin alfa geen vermindering van het risico op samengestelde uitkomsten (overlijden of cardiovasculair voorval en overlijden of niergebeurtenis) en een verhoogd risico op beroerte versus placebo [21]. In deze studie hadden patiënten met een slechte initiële respons op ESA-therapie (die hogere ESA-doses kregen om de Hb-doelen te halen) een verhoogd risico op mortaliteit door alle oorzaken (HR 1,41, 95 procent BI 1,12-1,78) en cardiovasculaire voorvallen (HR 1,31, 95 procent CI 1,09-1,59) dan degenen met een betere initiële respons [54]. Dit geeft aan dat sommige patiënten met diabetes en bloedarmoede baat kunnen hebben bij alternatieve therapieën, waardoor de noodzaak van ESA-dosisverhoging bij patiënten met een slechte initiële respons op ESA-therapie, wordt geëlimineerd.

Eindstadium nierziekte

Bij patiënten met stadium 3 CKD hebben degenen die bloedarmoede ontwikkelen een snellere progressie naar stadium 4 en 5 CKD [73]. Dialyse speelt een sleutelrol bij het beheer van ESRD, maar HR-QOL voor patiënten met DD-CKD blijft een punt van zorg, wat suggereert dat een meer patiëntgerichte beoordeling nodig is [74]. Naast bloedverlies geassocieerd met hemodialyse, dragen complicaties van ernstige anemie significant bij aan een verminderde HR-QOL en verhoogde afhankelijkheid van RBC-transfusie [75]. IJzerstapeling is een ander punt van zorg en werd waargenomen bij 84 procent van de patiënten met DD-CKD die werden behandeld met ESA's en IV-ijzer [76]. Net als bij patiënten met NDD-CKD treden nadelige uitkomsten op bij patiënten met DD-CKD, met hogere sterftecijfers en geen verschil in cardiovasculaire gebeurtenissen wanneer epoëtine werd gebruikt om hogere versus lagere hematocriet aan te pakken [77]. Met name is bij ESA-therapie geen verzwakking van de progressie van CKD aangetoond.

Effecten van cistanche: verbetering van de nierfunctie

Niertransplantatie

De prevalentie van bloedarmoede neemt af na een niertransplantatie, van 71 procent vóór de transplantatie tot 51 procent na 6 maanden en 37 procent na 2 jaar na de transplantatie. Bloedarmoede na transplantatie komt echter wel voor [78]. Bij ontvangers van een niertransplantatie is een lager Hb een voorspeller voor terugkeer naar dialyse, transplantaatfalen, daaropvolgende niertransplantatie, verminderde LV-massa-index of overlijden [78, 79]. ESA-gebruik om hoge Hb (12,5-13,5 g/dl) aan te pakken lijkt de achteruitgang van de nierfunctie te verminderen in vergelijking met lage Hb (10,5-11,5 g/dl) na 3 jaar follow-up bij ontvangers van niertransplantaties [80]. Merk op dat patiënten met ESA-hyporesponsiviteit vóór niertransplantatie hyporesponsief bleven na transplantatie [81], wat aangeeft dat er behoefte is aan nieuwe therapieën om bloedarmoede in deze subpopulatie te behandelen.

OPKOMENDE ALTERNATIEVEN

Gezien de inherente beperkingen van de huidige zorgstandaard, zijn nieuwe effectieve en aanvaardbare behandelingsopties voor CKD-anemie nodig. Een bijzonder veelbelovende klasse van middelen in ontwikkeling zijn hypoxie-induceerbare factor-prolylhydroxylase (HIF-PH)-remmers.

HIF-PH-remmers

Hypoxie-induceerbare factor (HIF) reguleert genexpressie als reactie op hypoxie, inclusief genen die betrokken zijn bij erytropoëse en ijzermetabolisme, en bevordert ijzerabsorptie, ijzertransport en heemsynthese (Fig. 1) [37]. Met name het werk aan de ontdekking van HIF en het werkingsmechanisme ervan ontving in 2019 de Nobelprijs voor fysiologie of geneeskunde. Onder normoxische omstandigheden bevorderen HIF-PH-enzymen HIF-afbraak; selectieve HIF-stabilisatie met HIF-PH-remmers is dus een innovatieve benadering voor de behandeling van anemie van CKD [36, 82]. Verschillende HIF-PH-remmers zijn momenteel in ontwikkeling (tabel 2). HIF-PH-remmers worden oraal toegediend en er worden significant lagere EPO-niveaus geïnduceerd vergeleken met de suprafysiologische niveaus die doorgaans worden bereikt met ESA-therapie (Fig. 2) [82]. Dierstudies hebben aangetoond dat HIF-PH-remmers de EPO-expressie in de nieren en de lever stimuleren, waardoor de Hb-spiegels toenemen in modellen van anemie van CKD, waaronder 5/6-nefrectomiseerde ratten [83, 84]. Van HIF-PH-remmers is ook aangetoond dat ze hepcidine verlagen, waardoor patiënten ijzervoorraden kunnen mobiliseren en de behoefte aan ijzersuppletie kan verminderen. Bovendien zou HIF-stabilisatie de gastro-intestinale ijzerabsorptie moeten verhogen door verhoogde expressie van divalente metaaltransporter-1 en duodenaal cytochroom B [85].

Goedgekeurde HIF-PH-remmers

Roxadustat (FG-4592) was de eerste in zijn klasse HIF PH-remmer die in Japan werd goedgekeurd voor de behandeling van bloedarmoede bij patiënten met DD-CKD [121] en in China voor patiënten met DD-CKD of NDD-CKD [ 122]. Daprodustat (GSK1278863) en vadadustat (AKB-6548) zijn nu ook goedgekeurd in Japan voor de behandeling van bloedarmoede bij patiënten met DD-CKD of NDD-CKD [123, 124]. Alle drie de HIF-PH-remmers stimuleren effectief de productie van EPO bij patiënten met anemie van CKD, wat zorgt voor een dosisafhankelijke verhoging van het Hb en een verlaging van de hepcidinespiegels, en zo de totale ijzerbindende capaciteit (TIBC) verbetert [35, 90-93, 96- 98, 103, 125-127].

Bij NDD-CKD-patiënten was roxadustat geassocieerd met superieure en/of statistisch significante Hb-responspercentages en veranderingen ten opzichte van baseline in vergelijking met placebo in een Chinese daprodustat bij DD-CKD-patiënten was nasofaryngitis [103]. Voor vadadustat waren dit nasofaryngitis, diarree en constipatie bij NDD-CKD-patiënten [126] en nasofaryngitis, constipatie en shuntstenose bij DD-CKD-patiënten [127].

Voorlopige resultaten van een gepoolde veiligheidsanalyse van NDD-CKD of stabiele DD-CKD-patiënten met anemie duidden op een vergelijkbaar of verminderd risico op MACE en MACE plus hartfalen of onstabiele angina waarvoor ziekenhuisopname (MACE?) nodig is met roxa dust bij versus placebo en epoëtine alfa , respectievelijk [130]. Bij incidentele DD-CKD-patiënten met bloedarmoede, de HR's voor MACE en MACE? waren 0,70 (95 procent BI 0,51–0,97, P=0.03) en 0,66 ( 95 procent CI 0,5–0,89, P=0 0,005), respectievelijk, met roxa-stof op versus epoëtine alfa [130]. Verdere analyses zijn nodig om deze eerste veiligheidsbevindingen te bevestigen.

HIF-PH-remmers in ontwikkeling

Verschillende andere HIF-PH-remmers zijn in ontwikkeling, met gegevens beschikbaar voor vaste stof (BAY 85-3934), enarodustat (JTZ-951) en desidustat (Zyan1) (Tabel 2). Deze onderzoeken tonen dosisafhankelijke Hb-verhogingen en handhaving van Hb (in NDD-CKD) en handhaving van Hb (in DD CKD) voor solid-state [109], enarodustat [111, 112] en desidustat [113]. Een hoge Hb of een snelle stijging leidde echter tot hoge incidenties van vroegtijdige stopzetting van sommige onderzoeken met molidustat [109]. In de langdurige verlengingsonderzoeken DIALOGUE 3 en DIALOGUE 5 bleef het Hb met Monistat tot 36 maanden binnen het streefbereik (10–12 g/dl), met een vergelijkbaar effect als darbepoetin of epoëtine [110]. Verhoogde TIBC en/of verlaagde hepcidine en/of ferritine werden waargenomen bij deze middelen, die over het algemeen goed werden verdragen [109, 112, 113]. Verder, dier

studies hebben aangetoond dat langdurige blootstelling aan roxadustat niet geassocieerd is met oncogene activiteit [131, 132]. Er zijn echter klinische langetermijngegevens nodig om de veiligheid van HIF-PH-remmers met betrekking tot cardiovasculaire voorvallen en carcinogenese te bevestigen.

Potentieel voor klinisch gebruik van HIF-PH

remmers

HIF-PH-remmers kunnen verschillende praktische voordelen bieden voor patiënten met anemie van CKD. Naast hun orale toedieningsweg kunnen HIF-PH-remmers dichter bij fysiologische EPO-niveaus komen dan de intermitterende hoge niveaus die worden bereikt met ESA-therapie [87, 95]. Naast erytropoëse-stimulatie, kunnen HIF-PH-remmers de ijzerhomeostase [133] verbeteren en daardoor de behoefte aan ijzersuppletie van patiënten verminderen, waardoor mogelijk de kosten en medicatielast worden verminderd. Hoewel gegevens over de kosteneffectiviteit van HIF-PH-remmers beperkt zijn, bevestigde een meta-analyse uitgevoerd om de kosteneffectiviteit van roxadustat bij Chinese patiënten met NDD-CKD te evalueren dat rox adustat kosteneffectief was in vergelijking met placebo [134].

Er zijn aanwijzingen dat HIF-PH-remmers effectief kunnen zijn zonder de ontstekingsstatus te verhogen [88], wat gunstig zou kunnen zijn voor patiënten met ontsteking, geassocieerd met diabetische en niet-diabetische nierziekte, evenals met patiënten met acute ontsteking (bijv. geassocieerd met infectie). Hoewel klinische gegevens bij patiënten die hyporeactief zijn op ESA beperkt zijn, omvatten de belangrijkste onderzoeken patiënten met matige ontsteking, die gepaard gaat met verminderde respons op ESA-therapie [135]. In de Chinese fase 3 studie van roxadustat bij patiënten met DD-CKD werden vergelijkbare verhogingen van Hb-spiegels waargenomen bij patiënten met normale en verhoogde C-reactieve proteïnespiegels (B4 en [4 mg/l) [35]. Bovendien lieten voorlopige fase 3-gegevens grotere gemiddelde veranderingen in Hb zien bij patiënten met verhoogde hooggevoelige C-reactieve proteïnespiegels die roxadustat kregen versus epoëtine alfa (DD-CKD) [91] of placebo (NDD-CKD) [98]. Bij deze patiënten met matige ontsteking, die mogelijk hyporeactief zijn op ESA-therapie, kunnen HIF-PH-remmers een effectief alternatief zijn dat de noodzaak van hooggedoseerde ESA-therapie vermijdt. Verdere studies zijn nodig om de werkzaamheid van HIF-PH-remmers te bevestigen bij patiënten die ESA-hyporesponsief zijn. Ten slotte kunnen HIF-PH-remmers een verminderd risico op cardiovasculaire gebeurtenissen opleveren in vergelijking met ESA's bij incidente dialysepatiënten, aangezien een voorlopige fase 3-gepoolde analyse een lager risico op MACE en MACE aantoonde? met roxadustat versus epoëtine alfa [130]. Verdere studies zijn nodig om de praktische voordelen van HIF-PH-remmers bij patiënten met anemie van CKD te bevestigen.

Omdat HIF-transcriptiefactoren veel biologische processen reguleren, was er bezorgdheid dat HIF-PH-remmers het cholesterolmetabolisme nadelig zouden kunnen beïnvloeden [136]. Op basis van dierstudies kan constitutieve HIF-2-activering theoretisch de vetzuuroxidatie en lipidesynthese in de lever onderdrukken en de opslagcapaciteit van lipiden vergroten [136]. Klinische onderzoeken toonden echter verlagingen van het totale en low-density lipoproteïne-cholesterol (LDL-C) met roxadustat gedurende 19-24 weken [87, 94] en daprodustat gedurende 24 weken [103], evenals geen veranderingen in serumlipiden met vadadustat gedurende meer dan 16 of 20 weken [106, 107] en slechts kleine veranderingen in LDL-C met molidustat gedurende 16 weken [109]. De fase 3-gegevens van Roxadustat lieten een afname zien van low-density lipoproteïne-cholesterol versus placebo (NDD-CKD-patiënten) [96] of versus ESA (DD CKD-patiënten) [35]. Een mogelijk mechanisme voor deze verlaging van serumcholesterol met roxadustat is vermoedelijk een HIF-afhankelijke verlaging van 3-hydroxy-3-methylglutarylco-enzym A-reductasespiegels, een snelheidsbeperkend enzym in de cholesterolbiosyntheseroute [137] ].

Beheer van bloedarmoede thuis Thuiszorg van CKD is een van de doelen die zijn uiteengezet in de recente Executive Order, Advancing American Kidney Health, die tot doel heeft de diagnose en behandeling van CKD te verbeteren [138]. Vergeleken met conventionele hemodialyse, omvatten de voordelen van thuishemodialyse een vermindering van de LV-massa en hypertensie en een verhoogde HR-QOL, hoewel er geen verschillen zijn waargenomen in de behandeling van anemie [139, 140]. Omdat ze oraal worden toegediend, kunnen HIF-PH-remmers voordelen bieden voor thuiszorg voor chronische nierziekte. Bij ESRD-patiënten die peritoneale dialyse kregen, verhoogde roxadustat, de meest voorkomende modaliteit voor thuisdialyse, Hb tot binnen het streefbereik [141], en de farmacokinetiek van daprodustat was vergelijkbaar bij patiënten die peritoneale dialyse of in-center hemodialyse kregen, terwijl Hb werd gehandhaafd in degenen die peritoneale dialyse ondergaan [142].

Effecten van cistanche: behandel nierziekte

CONCLUSIES

Bloedarmoede door CKD vormt een aanzienlijke belasting voor zowel de patiënten als de gezondheidszorg. Hoewel effectief, gaat de huidige zorgstandaard gepaard met inherente praktische problemen en veiligheidsproblemen, waaronder het verhoogde risico op cardiovasculaire gebeurtenissen en mortaliteit. HIF PH-remmers kunnen voordelen bieden ten opzichte van ESA's door meer fysiologische en effectieve middelen voor de behandeling van anemie van CKD.

DANKBETUIGING

Financiering.Deze review, de Rapid Service en open Access Fees werden gefinancierd door AstraZeneca.

Redactionele hulp.Sarah Greig, Ph.D. (Auckland, NZ), en Meri D. Pozo, Ph.D., CMPP (New York, NY, VS), van inScience Communications, Springer Healthcare leverden redactionele ondersteuning, die werd gefinancierd door AstraZeneca.

Auteurschap.Alle genoemde auteurs voldoen aan de criteria van het International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) voor auteurschap voor dit artikel, nemen de verantwoordelijkheid voor de integriteit van het werk als geheel en hebben hun goedkeuring gegeven voor de publicatie van deze versie.

Auteursbijdragen.Alle auteurs schreven de eerste versie van het manuscript en namen deel aan de daaropvolgende versies, keurden de indiening van het manuscript goed en zijn volledig verantwoordelijk voor alle aspecten van het werk.

REFERENTIES

1. St Peter WL, Guo H, Kabadi S, et al. Prevalentie, behandelingspatronen en gebruik van gezondheidszorgmiddelen bij Medicare en commercieel verzekerde niet-dialyseafhankelijke chronische nierziektepatiënten met en zonder bloedarmoede in de Verenigde Staten. BMC Nephrol. 2018;19:67.

2. Mikhail A, Brown C, Williams JA, et al. Richtlijn klinische praktijk voor nierverenigingen over bloedarmoede bij chronische nierziekte. BMC Nephrol. 2017;18: 345.

3. Nierziekte die wereldwijde resultaten verbetert. KDIGO klinische praktijkrichtlijn voor bloedarmoede bij chronische nierziekte. Nier Int. suppl. 2012;2: 279-335.

4. Bonomini M, Del Vecchio L, Sirolli V, Locatelli F. Nieuwe behandelingsbenaderingen voor de bloedarmoede van CKD. Ben J Nier Dis. 2016;67:133-42.

5. Babitt JL, Lin HY. Mechanismen van bloedarmoede bij CKD. J Am Soc Nephrol. 2012;23:1631-4.

6. Hill NR, Fatoba ST, Oke JL, et al. Wereldwijde prevalentie van chronische nierziekte: een systematische review en meta-analyse. PLoS EEN. 2016;11:e0158765.

7. Stauffer ME, Fan T. Prevalentie van bloedarmoede bij chronische nierziekte in de Verenigde Staten. PLoS EEN. 2014;9:e84943.

8. Centra voor ziektebestrijding en -preventie. Chronische nierziekte in de Verenigde Staten, 2019. 2019.

9. Londen GM. Linkerventrikelveranderingen en nierziekte in het eindstadium. Nephrol Wijzerplaat Transpl. 2002;17(Suppl 1):29-36.

10. Sarnak MJ, Levey AS, Schoolwerth AC, et al. Nierziekte als risicofactor voor de ontwikkeling van hart- en vaatziekten: een verklaring van de American Heart Association Councils on Kidney in Cardiovascular Disease, High Blood Pressure Research, Clinical Cardiology, and Epidemiology and Prevention. Circulatie. 2003;108:2154-69.

11. Awan AA, Walther CP, Richardson PA, Shah M, Winkelmayer WC, Navaneethan SD. Prevalentiecorrelaties en uitkomsten van absolute en functionele bloedarmoede door ijzertekort bij niet-dialyse-afhankelijke chronische nierziekte. Nephrol Wijzerplaat Transpl. 2019.

12. Toft G, Heide-Jorgensen U, van Halen H, et al. Bloedarmoede en klinische resultaten bij patiënten met niet-dialyse-afhankelijke of dialyse-afhankelijke ernstige chronische nierziekte: een Deens populatieonderzoek. J Nephrol. 2020;33:147–56.

13. Iimori S, Naito S, Noda Y, et al. Beheer van bloedarmoede en mortaliteitsrisico bij nieuw bezoekende patiënten met chronische nierziekte in Japan: de CKDROUTE-studie. Nefrologie. 2015;20:601–8.

14. Abramson JL, Jurkovitz CT, Vaccarino V, Weintraub WS, McClellan W. Chronische nierziekte, bloedarmoede en incidentele beroerte bij een gemeenschapspopulatie van middelbare leeftijd: de ARIC-studie. Nier Int. 2003;64:610-5.

15. Vlagopoulos PT, Tighiouart H, Weiner DE, et al. Bloedarmoede als risicofactor voor hart- en vaatziekten en sterfte door alle oorzaken bij diabetes: de impact van chronische nierziekte. J Am Soc Nephrol. 2005;16: 403-10.

16. Lee G, Choi S, Kim K, et al. Associatie van hemoglobineconcentratie en de verandering ervan met cardiovasculaire en mortaliteit door alle oorzaken. J Am Hart Assoc. 2018;7:e007723.

17. Kim-Mitsuyama S, Soejima H, Yasuda O, et al. Anemie is een onafhankelijke risicofactor voor cardiovasculaire en renale gebeurtenissen bij poliklinische hypertensieve patiënten met een goed gecontroleerde bloeddruk: een subgroepanalyse van de ATTEMPT CVD-gerandomiseerde studie. Hypertens Res. 2019;42:883-91.

18. Zoppini G, Targher G, Chonchol M, et al. Anemie, onafhankelijk van chronische nierziekte, voorspelt sterfte door alle oorzaken en cardiovasculaire mortaliteit bij type 2 diabetespatiënten. Atherosclerose. 2010;210:575-80.

19. Fishbane S, Spinowitz B. Update over bloedarmoede bij ESRD en eerdere stadia van CKD: kerncurriculum 2018. Am J Kidney Dis. 2018;71:423-35.

20. Singh AK, Szczech L, Tang KL, et al. Correctie van bloedarmoede met epoëtine alfa bij chronische nierziekte. N Engl J Med. 2006;355:2085–98.