Kan SARS-CoV-2-infectie leiden tot neurodegeneratie en de ziekte van Parkinson? Deel 2

3.2. SARS-CoV-2 Neuropathologie

Over het algemeen zijn de neuropathologische kenmerken van autopsiegevallen bij COVID-19 diffuus oedeem, gliose met activering van microglia en astrocyten, ischemische laesies, intracraniële bloedingen, arteriosclerose, hypoxisch-ischemisch letsel, encefalitis/meningitis en diffuse ontsteking [34,35 ].

Omdat diffuus oedeem een ​​reeks lichamelijke symptomen kan veroorzaken, waaronder vermoeidheid, oppervlakkige ademhaling, hoofdpijn, duizeligheid, enz., negeren mensen vaak de invloed ervan op het geheugen. Sommige onderzoeken hebben aangetoond dat symptomen van oedeem bij mensen vaak leiden tot een slecht geheugen, omdat het de hersenfunctie en de bloedcirculatie beïnvloedt.

Eerst moeten we begrijpen wat diffuus oedeem is. Het is een aandoening die wordt veroorzaakt door overtollig vocht in het lichaam. Het kan worden veroorzaakt door hart- en vaatziekten, nierproblemen, leveraandoeningen of bepaalde medicijnen. Symptomen van diffuus oedeem zijn onder meer algemeen oedeem, zwelling van handen en enkels, buikoedeem, enz.

Onderzoek toont aan dat oedeemsymptomen een reeks reacties in de hersenen van mensen kunnen veroorzaken, wat leidt tot een afname van de cognitieve vaardigheden en het geheugen. Symptomen van oedeem kunnen bijvoorbeeld ischemie en hypoxemie in de hersenen veroorzaken, wat kan leiden tot de dood van zenuwcellen in de hersenen en vervolgens de cognitieve functies van mensen kan beïnvloeden. Tegelijkertijd zullen oedeemsymptomen er ook voor zorgen dat een grote hoeveelheid vocht zich ophoopt in het menselijk lichaam, wat de balans van zouten, hormonen en andere stoffen zal beïnvloeden, waardoor het cognitieve vermogen en het geheugen van mensen verder worden aangetast.

Het opnemen van positieve gedachten kan ons echter helpen de negatieve effecten van diffuus oedeem te verbeteren, waardoor ons geheugen wordt verbeterd. We kunnen bijvoorbeeld oedeemklachten verbeteren door een gezonde levensstijl, zoals een redelijk dieet en matige lichaamsbeweging. Bovendien kunnen sommige technieken om emoties te reguleren, zoals diepe ademhaling, yoga en meditatie, ons ook helpen de symptomen van oedeem te verminderen en daardoor het geheugen te verbeteren.

Daarnaast kunnen we het geheugen ook verbeteren door middel van cognitieve training, zoals lezen, nieuwe dingen leren, intellectuele spelletjes spelen, enz. Deze oefeningen kunnen ons helpen ons denken en onze concentratie te verbeteren, waardoor de negatieve effecten van oedeemsymptomen worden verbeterd.

Diffuus oedeem heeft invloed op het geheugen van mensen, maar we kunnen de effecten ervan overwinnen door positief te denken en door een positieve levensstijl. Door deze inspanningen kunnen we een gezond lichaam en een scherp geheugen behouden, onze levenskwaliteit verbeteren en ons meer voldaan en gelukkig maken. Het is duidelijk dat we het geheugen moeten verbeteren, en Cistanche deserticola kan het geheugen aanzienlijk verbeteren, omdat Cistanche deserticola antioxiderende, ontstekingsremmende en anti-verouderingseffecten heeft, die kunnen helpen de oxidatie- en ontstekingsreacties in de hersenen te verminderen, waardoor de hersenen worden beschermd. gezondheid van het zenuwstelsel. Bovendien kan Cistanche deserticola ook de groei en het herstel van zenuwcellen bevorderen, waardoor de connectiviteit en functie van neurale netwerken wordt verbeterd. Deze effecten kunnen het geheugen, het leervermogen en de denksnelheid helpen verbeteren en kunnen ook de ontwikkeling van cognitieve stoornissen en neurodegeneratieve ziekten voorkomen.

Klik op manieren kennen om de hersenfunctie te verbeteren

Patiënten die lijden aan ernstige COVID-19 vertoonden een vermindering van het aantal neuronen en een verhoging van het aantal geactiveerde microgliale cellen en astrocyten, evenals hogere niveaus van pro-inflammatoire cytokines gemeten met qPCR [36]. Overeenkomend met de hypothese van hematogene invasie in de hersenen, Paniz-Mondolfiet al. heeft het virus gedetecteerd in capillair endotheel en neuronen in frontaalkwabweefsel van een patiënt met COVID-19 [11,37].

Het virus werd in vivo niet waargenomen in gliacellen [11]. Een andere groep ontdekte op soortgelijke wijze dat SARS-CoV-2 de voorkeur geeft aan endotheelcellen van het centrale zenuwstelsel, waarbij de ACE2--receptor tot expressie wordt gebracht in gladde spiercellen van bloedvaten [38 ].

Ziekte van kleine bloedvaten werd vastgesteld in vijf van de negen COVID-19 autopsiegevallen; SARS-CoV-2 werd echter slechts in één geval gedetecteerd met behulp van immunohistochemie [39]. Detectie van SARS-CoV-2in de hersenen met behulp van PCR was net zo moeilijk; de hoogste virale last werd gedocumenteerd in de reukbol, terwijl SARS-CoV-2 PCR herhaaldelijk negatief was in de substantie [30,34,40].

Virale aanwezigheid wordt echter zelden gedetecteerd bij virale encefalitis in het algemeen (bijvoorbeeld bij herpesvirus-, arbovirus- of enterovirus-geïnduceerde encefalitis) [6]. De hersenen van COVID-19 autopsiegevallen vertoonden microgliale activatie in de reukbol. , frontale cortex, hippocampus en vooral in de hersenstam, terwijl lymfocyten niet geactiveerd leken te zijn [39].

Interessant genoeg vertoonden patiënten met een voorgeschiedenis van delirium tijdens COVID-19 meer microgliale activatie in de hippocampus [39]. Patiënten met en zonder sepsis konden neuropathologisch niet van elkaar worden onderscheiden, wat in tegenspraak is met de algemene hypothese dat neuropathologie zich secundair ontwikkelt aan een cytokinestorm tijdens septische ziekte [39].

3.3. SARS-CoV-2 Neuro-inflammatie/biomarkers

Afgezien van de directe invloed van SARS-CoV-2 op de hersenen door invasie in het centrale zenuwstelsel, worden secundaire effecten op de hersenfuncties als gevolg van systemische veranderingen in de loop van de ziekte uitgebreid besproken.

Onderzoek naar hersenweefsel, biovloeistoffen en de systemische reactie toonde een (neuro-)ontstekingsreactie aan die werd veroorzaakt door COVID-19. Er werd vastgesteld dat meerdere cytokines in het bloed verhoogd waren tijdens acute COVID-19, terwijl verhoogde niveaus van pro-inflammatoire markers werden niet gedetecteerd in het hersenvocht (CSV) [41]. De serumwaarden van IL-4, IL-10, IL-6 en IL1 waren verhoogd bij COVID-19-patiënten [33,42,43]. Het is bekend dat IL-1- en IL-6 neuro-inflammatie veroorzaken [9].

SARS-CoV-2-antilichamen werden vaak gedetecteerd in het hersenvocht van COVID-19-patiënten, hoewel dit geen intrathecale antilichaamproductie bewijst [41,44,45]. De detectie van het virus via PCR uit hersenvocht was in de meeste gevallen onmogelijk [41,44,45].

Slechts enkele auteurs beschreven sporadische positieve resultaten in SARS-CoV-2 PCR van hersenvocht bij patiënten met ernstige hersensymptomen [46-48].

Analyse van markers die laesies van het CZS aanduiden, bracht verhoogde niveaus van neurofilament lichte keten (NfL) en gliaal fibrillair zuur eiwit (GFAP) aan het licht in plasma van patiënten met matige tot ernstige COVID-19 [17,49]. Bovendien vertoonden drie van de acht patiënten met ernstige COVID-19 tekenen van een verstoorde bloed-hersenbarrière, één had een specifieke intrathecale antilichaamsynthese en vier waren positief voor 14-3-3 in de hersenvocht [44].

The data on CSF pleocytosis are controversial so far. A case series of 15 patients and a review summarizing CSF white blood cell counts of 409 COVID-19 patients with neurological symptoms observed frequent pleocytosis (defined as >5 cellen/μL) in 36% van de 15 en 17% van de 409 gevallen [30,50].

Aan de andere kant rapporteerde een casusreeks van 13 patiënten met COVID-19 en encefalopathie of epileptische aanvallen in slechts één geval pleocytose van CSF, vergelijkbaar met een onderzoek met 18 patiënten met COVID-19 en neurologische complicaties waarbij in vier gevallen pleocytose werd ontdekt. en rapporteerden dat ze alle vier waarschijnlijk te wijten waren aan bloedbesmetting [51,52].

Zon et al. onderzocht de lading van met neuronen verrijkte extracellulaire blaasjes en vond op interessante wijze verhoogde NfL-, amyloïde-, neurogranine-, tau- en gefosforyleerde tau bij COVID-19-patiënten, wat mogelijke neurodegeneratieve processen impliceert [42].

Take-home-berichten van hoofdstuk 1 (sectie 3):1. Het is waarschijnlijk dat SARS-CoV-2 neurotroop kan zijn, aangezien dit in het verleden is aangetoond voor andere humane coronavirussen (HCov-OC43, Hcov-229E, SARS-CoV, MERS-Cov).2.

Er zijn drie mogelijke routes voor SARS-CoV-2 neuro-invasie: de transneuronale route via de reukzenuw, de hematogene route via vasculair endotheel of een permeabele bloed-hersenbarrière, en het ‘Trojaanse paardenmechanisme’ door infiltratie van immuuncellen. en daaropvolgende invasie in het centrale zenuwstelsel via diapedesis.3. Neuropathologisch leidt SARS-CoV-2 tot microgliale activering in verschillende CZS-gebieden.4. SARS-CoV-2 veroorzaakt een neuro-inflammatoire reactie met verhoogde serumspiegels van verschillende cytokines (bijv. IL-1, IL-6) en verhoogde markers zoals NfL en GFAP in het hersenvocht, wat wijst op CZS-laesies.

4. Hoofdstuk 2

Virale infectie en neurodegeneratie

Naast de COVID-19 pandemie is er breed (epidemiologisch) bewijsmateriaal dat andere virale infecties in verband brengt met neurodegeneratieve ziekten, vooral Parkinson en AD, die in de volgende hoofdstukken zullen worden besproken.

Het idee dat virale infecties neurodegeneratie kunnen bevorderen ontstond voor het eerst bij encefalitis lethargica na de Spaanse griepepidemie aan het begin van de 20e eeuw [53]. Sindsdien is herhaaldelijk aangenomen dat er een verband bestaat tussen infecties en neurodegeneratieve ziekten. Een meta-analyse van 287.773 Parkinson-patiënten en 7.102.901 controles onthulde dat personen met in het verleden gemelde infecties een verhoogd risico op Parkinson hadden (odds ratio, 1,20) [54].

Dit effect was vooral toe te schrijven aan bacteriële infecties [54]. In lijn hiermee werd in een recentere studie een ‘hogere infectielast’ gevonden, gedefinieerd door het voorkomen van meer antilichamen tegen verschillende virussen en bacteriën in het bloed van Parkinson-patiënten [55]. Meer specifiek bleek het Parkinson-risico verhoogd te zijn na een VZV-infectie (aangepaste risicoratio, 1,17) en waren Parkinson-patiënten vaker seropositief voor EBV [56,57].

HCV is een gevestigde risicofactor voor de ziekte van Parkinson, net als HSV-1-infectie voor de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer [58-61]. Influenzavirussen werden in verband gebracht met de ziekte van Parkinson sinds encefalitis lethargica een parkiniaans fenotype had, en er werd een griepvirus voorgesteld. als infectieus agens van de Spaanse griep [53].

Bovendien leidde H1N1-infectie tot aanhoudende microgliale activatie als teken van chronische neuro-inflammatie bij wildtype muizen [62]. H5N1 leidde dienovereenkomstig tot microgliale activering en aggregatie van synucleïne bij muizen, resulterend in het verlies van dopaminerge neuronen in de substantia nigra, wat wordt erkend als het pathologische kenmerk van Parkinson [63]. Bovendien werd het influenza A-virus postmortem aangetroffen in de substantia nigra van Parkinson-patiënten [64].

Uit een recent patiëntcontroleonderzoek met behulp van gegevens uit het Deense Nationale Patiëntenregister bleek dat een griepdiagnose tot tien jaar later geassocieerd was met de ontwikkeling van de ziekte van Parkinson (odds ratio 1,73) [65].

Er wordt dus een sterk verband vermoed tussen influenzavirussen en Parkinson, maar dit moet verder worden opgehelderd. Het Japanse encefalitisvirus veroorzaakt een Parkinson-fenotype tijdens acute ziekte, maar zelfs aanhoudend parkinsonisme met MRI-laesies in de substantia nigra werd drie tot vijf jaar na virale infectie waargenomen [66]. ].West-Nijlvirus kan ook parkinsonisme veroorzaken tijdens een acute infectie.

In postmortemstudies werden verhoogde synucleïnespiegels gedetecteerd bij patiënten geïnfecteerd met het West-Nijlvirus [57,67,68]. Een interessante hypothese over de functie van -synucleïne werd ontwikkeld in een -synucleïne-knock-out muismodel na West-Nijlinfectie [67].

De afwezigheid van -synucleïne in dit model leidde tot een rampzalige ziekteprogressie, hetgeen een beschermende rol van -synucleïne tegen virale infectie suggereert [57,67]. Er werd gepostuleerd dat -synucleïne virale deeltjes invangt als een cellulair afweermechanisme, dat blijft bestaan ​​na de infectie, wat leidt tot de pathologische aggregatie ervan en daaropvolgende neurotoxische effecten.

Hetzelfde mechanisme werd voorgesteld voor -amyloïde, dat HSV-1 kan insluiten en de virale replicatie en toegang ervan in vitro en in vivo kan remmen [69,70]. HSV-1-infectie werd in verschillende in vitro en in vivo onderzoeken betrokken als risicofactor voor de ziekte, vooral bij de ziekte van Alzheimer, maar ook bij de ziekte van Parkinson [71,72]. Een2.56-voudig verhoogd risico op het ontwikkelen van dementie werd gerapporteerd in een retrospectief cohortonderzoek met 8362 patiënten met acute HSV-1 of HSV-2 infecties [60].

Er loopt momenteel een fase 2-onderzoek waarin wordt onderzocht of valaciclovir de progressie van AD bij patiënten met HSV kan vertragen-1 (clinicaltrials.gov NCT03282916) [70].

Er zijn verschillende onderzoeken die de betrokkenheid van het adaptieve immuunsysteem bij de ontwikkeling van neurodegeneratie suggereren. Genoombrede associatiestudies hebben een associatie gevonden van specifieke belangrijke histocompatibiliteitscomplex II-genallelen met PD, en er werd aangetoond dat T-cellen van PD-patiënten reageren op synucleïne-epitopen [73].

Een andere groep toonde aan dat Th17-T-cellen bijdragen aan de pathogenese van Parkinson in een celkweekmodel van Parkinson met behulp van geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC's) [74]. Onlangs is ontdekt dat T-cellen grenzen aan Lewy-lichaampjes en dopaminerge neuronen in de hersenen van patiënten met Lewy-lichaamsdementie, en stimulatie van CD4+ T-cellen met een gefosforyleerde synucleïne-epitoop resulteerde in een verhoogde IL-17 productie als teken van een Th17-reactie [75].

Take-home-berichten van hoofdstuk 2 (sectie 4):1. Meerdere epidemiologische onderzoeken brengen verschillende (virale) infecties in verband met de ziekte van Parkinson, omdat personen met bepaalde infecties een verhoogd risico op de ziekte van Parkinson hebben.

2. Het eiwit-synucleïne zou fysiologisch kunnen fungeren als een verdedigingsmechanisme tegen infecties, waarbij virale deeltjes worden gevangen, wat zou kunnen leiden tot de pathologische aggregatie ervan en daaropvolgende neurotoxische Parkinson-effecten.

3. De betrokkenheid van het adaptieve immuunsysteem bij de ontwikkeling van neurodegeneratieve ziekten wordt steeds meer geïmpliceerd, ter ondersteuning van de hypothese dat infecties, en dus de activering van het immuunsysteem, neurodegeneratieve cascades kunnen veroorzaken.

5. Hoofdstuk 3

5.1. Algemene implicaties van SARS-CoV-2 bij neurodegeneratie

De eerder besproken mechanismen van viraal neurotropisme en neuro-inflammatie roepen de vraag op of neurodegeneratie op de lange termijn te verwachten is na de ziekte van COVID-19.

SARS-CoV-2 en potentieel pathogene eiwitten die betrokken zijn bij neurodegeneratie zijn door verschillende onderzoeken met elkaar verbonden. Er werd waargenomen dat het bindingsdomein van de spike-eiwitreceptor bindt aan heparine en heparine-bindende eiwitten, waaronder amyloïde-, -synucleïne, tau, prion en TDP-43, wat de pathologische aggregatie van deze eiwitten kan initiëren, resulterend in neurodegeneratie [76, 77].

Hetzelfde mechanisme wordt beschreven voor HSV-1, dat de aggregatie van amyloïde in vitro en in vivo katalyseert en een gevestigde risicofactor is voor AD [76,78]. Onlangs werd aangetoond dat virale deeltjes (waaronder SARSCoV-2 spike-eiwit) de verspreiding van protopathische zaden vergemakkelijken door de intercellulaire ladingoverdracht te veranderen [79]. Virussen gebruiken verschillende strategieën om de controle over de cellulaire functies van de gastheer over te nemen, zoals het verstoren van autofagie en mitochondriale of lysosomale functies, die ook betrokken zijn bij de ontwikkeling van neurodegeneratieve ziekten [80].

SARS-CoV-2 verandert autofagie en mitochondriale en lysosomale functies in geïnfecteerde longcellen [81]. Bovendien kunnen virale veranderingen in de proteostase van de gastheercel leiden tot versnelde ‘veroudering’ van het geïnfecteerde weefsel, wat vervolgens neurodegeneratieve processen kan stimuleren. die veel voorkomen in verouderde cellen [80].

Ferrosenescentie is een door ijzer gemedieerd voortijdig verouderingsproces van cellen dat resulteert in een door ijzer geïnduceerde verstoring van het DNA-herstel en dus in neurodegeneratie [82]. Een interessant aspect van virale capaciteiten is de inductie van ferrosenescentie in gastheercellen om virale replicatie te vergemakkelijken [82]. Deze gegevens ondersteunen het idee dat SARS-CoV-2-infecties veranderingen kunnen veroorzaken die neurodegeneratieve cascades bevorderen.

5.2. COVID-19 en mogelijke mechanismen die verband houden met de ziekte van Parkinson

In dit gedeelte worden verschillende verbanden tussen COVID-19 en de ontwikkeling van de ziekte van Parkinson toegelicht.

In 1985 werd waargenomen dat infectie van muizen met het muizenhepatitisvirus (dat is geïdentificeerd als een muisanaloog van de menselijke Coronaviridae) resulteerde in milde encefalitis en de afzetting van virale antigenen, voornamelijk in de subthalamuskern en de substantia nigra [83].

Dit leidde tot daaropvolgende gliosis in die regio’s, wat een verband suggereert tussen het virus en Parkinson/postencefalitisch parkinsonisme [83]. Al in 1992 bleken antilichamen tegen Coronaviridae verhoogd te zijn in het hersenvocht van Parkinson-patiënten vergeleken met controles [84]. Tot nu toe zijn er drie casusrapporten gerapporteerd van het begin van de Parkinson in een tijdige correlatie met de ziekte van COVID-19; een duidelijk causaal verband kon echter niet worden vastgesteld [85].

Er zijn onlangs twee gevallen gepubliceerd van patiënten die met COVID-19-geassocieerde encefalitis met progressiefatypisch parkinsonisme en FDG-PET-veranderingen ontwikkelden die doen denken aan post-encefalitisch parkinsonisme. [86].Verschillende mechanismen waarmee COVID-19 zou kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van Parkinson werden eerder beoordeeld en besproken: vasculaire beschadigingen in het nigrostriatale systeem zouden kunnen leiden tot daaropvolgend parkinsonisme [87].

Bovendien veroorzaakt de cytokinestorm die gepaard gaat met ernstige COVID-19 neuro-ontstekingen en vervolgens neurodegeneratie [33,87]. Systemische niveaus van IL-6 zijn verhoogd bij COVID-19, en een kleine prospectieve observationele studie onthulde dat een hoger niveau van IL-6 geassocieerd was met een verhoogd risico op het ontwikkelen van Parkinson [88].

For more information:1950477648nn@gmail.com