Kankergerelateerde vermoeidheid: mechanismen, risicofactoren en behandelingen

Contactpersoon: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Julienne E. Bower, Ph.D.

Abstract

Vermoeidheidis een van de meest voorkomende en verontrustende bijwerkingen van kanker en de behandeling ervan enkan nog jaren aanhouden nadat de behandeling is voltooid bij overigens gezonde overlevenden.Kankergerelateerde vermoeidheidveroorzaakt verstoring van alle aspecten van de kwaliteit van leven en kan een risicofactor zijn voor verminderde overleving. De prevalentie en het beloop van vermoeidheid bij kankerpatiënten zijn goed gekarakteriseerd en er is een groeiend begrip van onderliggende biologische mechanismen. Ontsteking is naar voren gekomen als een belangrijke biologische route voor kankergerelateerde vermoeidheid, met onderzoeken die verbanden tussen markers van ontsteking en vermoeidheid vóór, tijdens en vooral na de behandeling documenteren. Er is een aanzienlijke variabiliteit in de ervaring van kankergerelateerde vermoeidheid die niet wordt verklaard door ziekte- of behandelingsgerelateerde kenmerken, wat suggereert dat gastheerfactoren een belangrijke rol kunnen spelen bij de ontwikkeling en persistentie van dit symptoom. Er zijn inderdaad longitudinale studies begonnen met het identificeren van genetische, biologische, psychosociale en gedragsmatige risicofactoren voor:kanker gerelateerde vermoeidheid. Gezien de multifactoriële aard van kankergerelateerde vermoeidheid, is een verscheidenheid aan interventiebenaderingen onderzocht in gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken, waaronder fysieke activiteit, psychosociale, lichaams- en farmacologische behandelingen. Hoewel er momenteel geen gouden standaard is voor de behandeling van vermoeidheid, hebben verschillende van deze benaderingen gunstige effecten laten zien en kunnen ze aan patiënten worden aanbevolen. Dit rapport geeft een overzicht van de stand van de wetenschap van mechanismen, risicofactoren en interventies voor:kanker gerelateerde vermoeidheid, met een focus op recente longitudinale onderzoeken en gerandomiseerde onderzoeken die gericht waren op vermoeide patiënten.

trefwoorden:Kankergerelateerde vermoeidheid

INVOERING

Ondanks de prevalentie en negatieve impact van kankergerelateerde vermoeidheid, wordt dit symptoom ondergerapporteerddoor patiënten en onderbehandeld door clinici18. Een van de belemmeringen voor de beoordeling en behandeling van vermoeidheid kan een gebrek aan informatie zijn over de onderliggende mechanismen van dit symptoom, risicofactoren en effectieve behandelingen. Deze review vat recent werk samen over de biologische mechanismen die ten grondslag liggen aan kankergerelateerde vermoeidheid, met de nadruk op ontsteking als een belangrijke route. Daarnaast zullen risicofactoren voor vermoeidheid worden onderzocht, aangezien groeiend bewijs suggereert dat alleen bepaalde patiënten risico lopen op ernstige en aanhoudende vermoeidheid. De identificatie van potentiële risicofactoren is vergemakkelijkt door recente longitudinale studies die de risicofactoren voor de behandeling van vermoeidheid tijdens de behandeling en na de behandeling beoordelen. Ten slotte zullen interventies voor kankergerelateerde vermoeidheid worden beoordeeld, waaronder fysieke activiteit, psychosociale, lichaam-geest en farmacologische benaderingen. De focus ligt hier op gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken die specifiek gericht zijn op vermoeidheid, en met name die waarbij vermoeide patiënten zijn opgenomen.

MECHANISMEN VOOR KANKERGERELATEERDE VERMOEIDHEID

Vermoeidheid bij kankerpatiënten is multifactorieel en kan worden beïnvloed door een verscheidenheid aan demografische, medische, psychosociale, gedrags- en biologische factoren. Wat demografische factoren betreft, zijn burgerlijke staat en inkomen in sommige rapporten in verband gebracht met kankergerelateerde vermoeidheid, waarbij ongehuwde patiënten met een lager gezinsinkomen hogere niveaus van vermoeidheid rapporteren6, 19. Dit suggereert dat contextuele factoren (bijv. partner die instrumentele en emotionele steun kan bieden) kan de beleving van dit symptoom beïnvloeden. Andere mogelijke bijdragende factoren zijn onder meer medische comorbiditeiten, medicijnen, voedingsproblemen, fysieke deconditionering, stemmingsstoornissen en fysieke symptomen20. Vermoeidheid komt echter vaak voor bij patiënten die verder gezond zijn en weinig of geen van deze bijdragende factoren hebben, wat suggereert dat er mogelijk ook andere processen aan het werk zijn. Merk op dat behandelingsgerelateerde factoren (bijv. type behandeling, dosisintensiteit) niet consistent worden geassocieerd met vermoeidheid, met name in de periode na de behandeling.

In de afgelopen twee decennia is een verscheidenheid aan biologische mechanismen van CRF voorgesteld en onderzocht21, 22. Deze omvatten bloedarmoede, cytokine-ontregeling, ontregeling van de hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA)-as, ontregeling van vijf hydroxytryptofanen (5-HT) neurotransmitters en veranderingen in onder andere adenosinetrifosfaat en spiermetabolisme. Tot op heden is het mechanisme dat de meeste empirische aandacht en ondersteuning heeft gekregen, cytokinedisregulatie, met een focus op pro-inflammatoire cytokines.

Ontsteking en kankergerelateerde vermoeidheid

De mogelijkheid dat ontstekingsprocessen betrokken kunnen zijn bij de etiologie van kankergerelateerde vermoeidheid is gebaseerd op fundamenteel onderzoek naar neurale-immuunsignalering. Dit oeuvre heeft aangetoond dat perifere inflammatoire cytokines het centrale zenuwstelsel kunnen signaleren om symptomen van vermoeidheid en andere gedragsveranderingen te genereren via veranderingen in neurale processen (Box 2). In de kankercontext hebben onderzoekers voorgesteld dat tumoren en de behandelingen die worden gebruikt om ze uit te roeien het pro-inflammatoire cytokinenetwerk kunnen activeren, wat leidt tot symptomen van vermoeidheid via cytokinesignalering in het centrale zenuwstelsel . In de periode vóór de behandeling kan de tumor zelf een bron zijn voor pro-inflammatoire cytokines28, 29, terwijl tijdens de behandeling cytokines kunnen worden geproduceerd als reactie op weefselbeschadiging door bestraling of chemotherapie28, 30. De ontstekingsreactie kan lang aanhouden nadat de behandeling is voltooid terwijl de gastheer probeert om te gaan met aanhoudende pathogenese en veranderingen in homeostase. Merk op dat andere factoren dan kanker en de behandeling ervan de ontstekingsactiviteit kunnen beïnvloeden, inclusief psychologisch, gedrags- en biologisch risico

factoren. Hier beschouwen we studies bij mensen die verbanden hebben onderzocht tussen ontsteking en vermoeidheid bij patiënten vóór, tijdens en na de behandeling van kanker. Deze studies hebben een reeks ontstekingsmarkers onderzocht, waaronder circulerende concentraties van de pro-inflammatoire cytokines IL-1 , TNF- en IL-6 en markers van hun activiteit, waaronder de IL-1 receptorantagonist (IL-1RA), de oplosbare TNF-receptor (sTNFR), de oplosbare IL-6-receptor (sIL-6R) en C-reactief proteïne (CRP). Veranderingen in andere biologische systemen die in verband zijn gebracht met kankergerelateerde vermoeidheid zullen ook worden aangepakt.

Ontsteking en vermoeidheid voorafgaand aan de behandeling van kanker

Een handvol onderzoeken heeft vóór de behandeling verbanden tussen ontsteking en vermoeidheid onderzocht. Bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde acute myeloïde leukemie of myelodysplastisch syndroom waren de niveaus van verschillende ontstekingsmarkers gecorreleerd met symptomen van vermoeidheid31. Vergelijkbare resultaten zijn naar voren gekomen in onderzoeken die zijn uitgevoerd bij patiënten met eierstokkanker die voorafgaand aan de operatie werden beoordeeld en waarin een positief verband werd gevonden tussen plasmaconcentraties van IL-6 en vermoeidheid32, 33. Anderzijds werd in een recent onderzoek bij borstkankerpatiënten beoordeeld chirurgie vond geen verhoogde CRP-waarden bij degenen die als "vermoeid" werden gecategoriseerd34. Het is mogelijk dat kleine, gelokaliseerde borsttumoren geen verhogingen van de systemische cytokineconcentraties veroorzaken die voldoende zijn om symptomen van vermoeidheid te veroorzaken. Een andere recente studie uitgevoerd met borstkankerpatiënten die voorafgaand aan chemotherapie werden beoordeeld, vond dat vermoeidheid geassocieerd was met verhogingen van CRP35; de meerderheid van de patiënten in deze studie werd echter beoordeeld na een operatie, waarvan bekend is dat deze een ontstekingsreactie oproept.

Ontsteking en vermoeidheid tijdens de behandeling van kanker

Bestralingstherapie en chemotherapie zijn twee van de meest voorkomende vormen van kankerbehandeling, en beide zijn geassocieerd met toename van vermoeidheid36 en met verhogingen van bepaalde ontstekingsmarkers37, 38. Onderzoekers hebben dus de hypothese geopperd dat activering van pro-inflammatoire cytokinen kan bijdragen aan vermoeidheid tijdens behandeling. Vroege rapporten die werden uitgevoerd met patiënten die een behandeling ondergingen, waren tegenstrijdig, mogelijk vanwege beperkingen van onderzoeksmethoden (inclusief het gebruik van niet-standaard maatregelen om cytokineniveaus te detecteren) en focus op cross-sectionele associaties tussen cytokineniveaus en vermoeidheid39-42. Recentere rapporten die gemengde modelanalyses gebruiken om veranderingen in de tijd te modelleren, hebben echter positievere resultaten opgeleverd. In een onderzoek bij patiënten die bestralingstherapie ondergingen voor borst- of prostaatkanker in een vroeg stadium, vonden we dat verhogingen van de serumspiegels van ontstekingsmarkers CRP en IL-1-receptorantagonisten geassocieerd waren met een toename van vermoeidheid43. Evenzo werden veranderingen in IL-6 bij borstkankerpatiënten die chemotherapie ondergingen in verband gebracht met veranderingen in vermoeidheid in de loop van de behandeling44. Wang en collega's onderzochten intensief ziektesymptomen en inflammatoire markers bij patiënten die gecombineerde bestraling en chemotherapie ondergingen voor lokaal gevorderde colorectale, slokdarm- en niet-kleincellige longkanker45, 46. Deze onderzoekers documenteerden acute toename van markers van ontsteking die gecorreleerd waren met toenames in vermoeidheid en andere prominente ziektesymptomen. Vergelijkbare effecten werden gezien in een onderzoek bij personen die een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie ondergingen (waaronder hoge doses chemotherapie) voor acute myeloïde leukemie en myelodysplastisch syndroom47.

Ontsteking en vermoeidheid na de behandeling bij overlevenden van kanker

Hoewel vermoeidheid doorgaans afneemt in het jaar na de behandeling van kanker, meldt ongeveer 20-30 procent van de overlevenden van kanker aanhoudende vermoeidheid die 5-10 jaar na de behandeling en daarna kan aanhouden8. Onze groep heeft consistente veranderingen gedocumenteerd in het pro-inflammatoire cytokinenetwerk bij overlevenden van borstkanker met aanhoudende vermoeidheid na de behandeling, waaronder verhogingen in circulerende markers van ontsteking48, 49 en verhoogde intracellulaire cytokineproductie door monocyten na LPS-stimulatie49, 50. We hebben meer recentelijk toonde een verband aan tussen vermoeidheid en verhogingen in plasmaspiegels van de oplosbare TNF-receptor type II (sTNF RII), een stroomafwaartse marker van TNF-activiteit, bij overlevenden van borstkanker binnen een maand na behandeling; deze associatie was vooral sterk bij vrouwen die werden behandeld met chemotherapie51.

Deze bevindingen zijn gerepliceerd in grotere steekproeven van overlevenden van borstkanker. Alexander et al. vonden significante verhogingen van CRP bij overlevenden van borstkanker die voldeden aan strenge criteria voor kankergerelateerde vermoeidheid (n=60) in vergelijking met niet-vermoeide controlepersonen (n=104)52. De gemiddelde CRP-waarden waren 3,91 mg/dL bij de vermoeide overlevenden (versus 2,74 in de niet-vermoeide groep), wat wijst op een lichte ontsteking. In een steekproef van 633 overlevenden van borstkanker was een hogere CRP geassocieerd met een grotere kans om geclassificeerd te worden als vermoeid, gecontroleerd voor leeftijd, ras, menopauzale status, gebruik van antidepressiva/anxiolytica, medische comorbiditeiten en BMI53. In een steekproef van 299 overlevenden van borstkanker, Orre et al. vond een positieve associatie tussen CRP en vermoeidheid die significant bleef na controle voor leeftijd, BMI, depressieve symptomen, slaapstoornissen, medicatiegebruik en zelfgerapporteerde gezondheid54. Deze groep heeft ook een positieve associatie gedocumenteerd tussen inflammatoire

markers en vermoeidheid bij langdurige overlevenden van zaadbalkanker55. In een van de weinige longitudinale studies om associaties tussen ontsteking en vermoeidheid na voltooiing van de behandeling te onderzoeken, hebben Schrepf et al. vond dat dalingen in IL-6 gecorreleerd waren met dalingen in vermoeidheid bij patiënten met eierstokkanker in het jaar na voltooiing van de behandeling56.

Verschillende recente studies hebben de moleculaire onderbouwing van kankergerelateerde vermoeidheid onderzocht door genoombrede expressieanalyses uit te voeren op leukocyten van overlevenden van borstkanker met aanhoudende vermoeidheid in vergelijking met niet-vermoeide overlevenden. Een studie uitgevoerd door onze groep was gericht op de transcriptie van ontstekingsgerelateerde genen, met name die welke reageren op de pro-inflammatoire NF-KB-transcriptiecontroleroute57. De resultaten toonden aan dat overlevenden van borstkanker met aanhoudende vermoeidheid een verhoogde expressie vertoonden van genen die coderen voor pro-inflammatoire cytokines en andere mediatoren van immunologische activering. Verder wezen op promotor gebaseerde bio-informatische analyses op verhoogde activiteit van pro-inflammatoire NF-KB/Rel-transcriptiefactoren in leukocyten van vermoeide overlevenden van borstkanker, wat de waargenomen verschillen in de expressie van ontstekingsgerelateerde genen zou kunnen structureren. Een verkennend onderzoek door Landmark-Hoyvik et al. ontdekte dat vermoeide overlevenden van borstkanker een veranderde expressie vertoonden van genen die betrokken zijn bij plasma- of B-celroutes58. Genexpressieprofilering is ook gebruikt om gentranscripten te identificeren die geassocieerd zijn met vermoeidheid bij prostaatkankerpatiënten, met enig voorlopig bewijs voor verhoogde expressie van ontstekingsgerelateerde genen bij vermoeide patiënten59, 60.

Cellulaire immuniteit, latente virale reactivering en vermoeidheid

Kankerbehandelingen kunnen uitgesproken en langdurige veranderingen in het cellulaire immuunsysteem veroorzaken61, 62, die ten grondslag kunnen liggen aan veranderingen in de ontstekingsactiviteit en bijbehorende symptomen van vermoeidheid. Onze groep heeft veranderingen in T-celpopulaties en myeloïde dendritische cellen gedocumenteerd bij overlevenden van borstkanker met aanhoudende vermoeidheid die gecorreleerd zijn met ontstekingsprocessen49, 63. Andere groepen hebben meer globale veranderingen in het cellulaire immuunsysteem aangetoond in relatie tot vermoeidheid, waaronder verhogingen van leukocyten aantallen onder vermoeide overlevenden van borstkanker52, 58, hoewel deze effecten niet consistent zijn gerepliceerd64. Een van de weinige longitudinale studies op dit gebied wees uit dat een verhoogd aantal leukocyten in de periode na de behandeling aanhoudende vermoeidheid voorspelde gedurende een follow-up van 2-3 jaar bij overlevenden van borstkanker65.

Een andere mogelijke verklaring voor verhoogde ontstekingsprocessen en vermoeidheid bij kankerpatiënten is de reactivering van latente herpesvirussen66, 67. Een recent onderzoek bij borstkankerpatiënten voorafgaand aan de behandeling wees uit dat verhoogde cytomegalovirus (CMV)-antilichaamtiters geassocieerd waren met een grotere kans op vermoeidheid , evenals hogere niveaus van CRP68. Kankerbehandelingen zoals chemotherapie bevorderen virale reactivering en de daarmee samenhangende toename van ontstekingsmarkers69, wat op lange termijn implicaties kan hebben voor de immuunregulatie en het herstel, evenals voor vermoeidheid en andere gedragssymptomen.

Neuro-endocriene veranderingen en kankergerelateerde vermoeidheid

Ontregeling van de hypothalamus-hypofyse-bijnieras (HPA) en vermoeidheid

Veranderingen in de HPA-as zijn voorgesteld als een mechanisme dat ten grondslag ligt aan kankergerelateerde vermoeidheid, hetzij direct, hetzij door effecten op ontstekingsprocessen. De HPA-as is een belangrijke regulator van de productie van cytokines en heeft krachtige ontstekingsremmende effecten70. Deze effecten kunnen optreden via veranderingen in de productie van glucocorticoïden (inclusief ontregelde circadiane profielen) en/of verminderde gevoeligheid van de glucocorticoïde receptor (GR) voor hormoonligatie71. Voorlopig bewijs suggereert veranderingen in beide routes bij patiënten met kankergerelateerde vermoeidheid. In termen van cortisolproductie vertonen overlevenden van borstkanker met aanhoudende vermoeidheid veranderingen in de dagelijkse cortisolhelling, met verhoogde niveaus van avondcortisol in vergelijking met niet-vermoeide controles72. Vermoeide overlevenden van borstkanker vertonen ook afgestompte cortisolreacties op psychologische stress73 die gecorreleerd zijn met verhogingen in gestimuleerde cytokineproductie en mogelijk ten grondslag liggen aan verhoogde ontstekingsactiviteit50. Studies hebben echter geen veranderingen aangetoond in de totale dagelijkse cortisolproductie of 24-urinevrij cortisol per uur bij overlevenden van borstkanker met vermoeidheid na de behandeling52, 72. Bij patiënten met eierstokkanker zijn hogere niveaus van avondcortisol en verminderde cortisolvariabiliteit geassocieerd met vermoeidheid vóór aanvang van de behandeling74, en normalisatie van cortisolprofielen in het volgende jaar is geassocieerd met vermindering van vermoeidheid56. Wat betreft de gevoeligheid van de glucocorticoïdreceptor, toonde genoombrede transcriptionele profilering van leukocyten van vermoeide overlevenden van borstkanker een duidelijke neerwaartse regulatie van genen met responselementen voor de glucocorticoïdereceptor, wat wijst op een toestand van functionele GR-resistentie57. Verminderde GR-gevoeligheid kan bijdragen aan de tonische opregulatie van NF-KB waargenomen bij vermoeide overlevenden, in overeenstemming met onderzoeken die GR-desensibilisatie koppelen aan verhoogde NF-KB-activiteit bij niet-kankerpopulaties75, 76.

Ontregeling van het autonome zenuwstelsel en vermoeidheid

Voorlopige rapporten suggereren dat veranderingen in het autonome zenuwstelsel ook relevant kunnen zijn voor kankergerelateerde vermoeidheid. In een onderzoek onder overlevenden van borstkanker werd vermoeidheid geassocieerd met verhoogde niveaus van noradrenaline (wat wijst op verhoogde sympathische activiteit) en lagere hartslagvariabiliteit (wat wijst op verminderde parasympathische activiteit), zowel in rust als in reactie op een psychologische uitdaging77. We hebben onlangs de associatie tussen kankergerelateerde vermoeidheid en een lagere HRV in rust gerepliceerd in een steekproef van overlevenden van premenopauzale borstkanker, die een bijzonder risico lopen op verhoogde vermoeidheid78. Net als de HPA-as reguleert het autonome zenuwstelsel immuun- en ontstekingsprocessen79, die effecten op kankergerelateerde vermoeidheid kunnen mediëren. Over het algemeen wordt activiteit van het sympathische zenuwstelsel geassocieerd met verhoogde ontstekingsactiviteit, terwijl activiteit van het parasympathische zenuwstelsel geassocieerd is met verminderde ontstekingsactiviteit. Ontsteking medieerde echter niet de associatie tussen lage HRV en vermoeidheid in onze steekproef van premenopauzale overlevenden van borstkanker78, wat suggereert dat andere routes ook relevant kunnen zijn.

Samenvatting van biologische mechanismen

Over het algemeen ondersteunen de resultaten van onderzoeken bij kankerpatiënten en overlevenden de hypothese dat ontstekingsprocessen bijdragen aan vermoeidheid tijdens en vooral na de behandeling. Het verband tussen ontsteking en vermoeidheid is voornamelijk gedocumenteerd bij overlevenden van borstkanker, hoewel vergelijkbare effecten zijn waargenomen bij overlevenden van eierstok- en zaadbalkanker. Belangrijk is dat de meeste onderzoeken op dit gebied hebben gecontroleerd op mogelijke biobehavioral confounders, waaronder leeftijd en BMI, wat aangeeft dat verbanden tussen ontsteking en vermoeidheid niet door deze factoren worden veroorzaakt. De bevindingen zijn niet helemaal uniform, en associaties zijn niet gevonden in alle patiëntengroepen80, voor alle aspecten van vermoeidheid55, 81, of voor alle inflammatoire markers51, 54. Inconsistentie tussen onderzoeken kan te wijten zijn aan verschillen in de definitie en beoordeling van kankergerelateerde vermoeidheid, ziekte- en behandelingsgerelateerde kenmerken en type (en kwaliteit) van immunologische beoordelingen. Verschillende componenten van het pro-inflammatoire cytokinenetwerk kunnen in verband worden gebracht met verschillende aspecten van vermoeidheid, in verschillende patiëntengroepen, in verschillende stadia van het kankertraject. Het is dus belangrijk om de belangrijkste componenten van het cytokinenetwerk te beoordelen, evenals de belangrijkste dimensies van vermoeidheid, met behulp van geldige en betrouwbare meettechnieken. Merk op dat een van de meest consistente bevindingen in deze literatuur het verband is tussen CRP en vermoeidheid na de behandeling, misschien omdat CRP routinematig wordt getest in veel klinische laboratoria (en dus betrouwbaarder kan worden gemeten dan andere markers van ontsteking) en omdat acute effecten van de behandeling zijn op dit moment verdwenen.

Studies hebben ook verbanden aangetoond tussen kankergerelateerde vermoeidheid en veranderingen in het immuunsysteem en het neuro-endocriene systeem, waaronder veranderingen in leukocytensubsets, reactivering van latente herpesvirussen, ontregeld cortisolritme, verminderde gevoeligheid van glucocorticoïdreceptoren en veranderingen in het autonome zenuwstelsel. Deze systemen zijn nauw verbonden met ontstekingen en kunnen vermoeidheid beïnvloeden door een verhoogde ontstekingsactiviteit te initiëren of in stand te houden. Bovendien kunnen veranderingen in deze systemen directe effecten hebben op vermoeidheid. Op dit moment is het onduidelijk of deze veranderingen een oorzakelijke rol spelen in de ontwikkeling en persistentie van kankergerelateerde vermoeidheid, aangezien de activiteit in deze systemen doorgaans gelijktijdig met vermoeidheid wordt gemeten. Omdat de meeste onderzoeken zich hebben gericht op overlevenden na de behandeling, is het bovendien onduidelijk of de veranderingen die gepaard gaan met vermoeidheid veroorzaakt werden door de behandeling van kanker (bijv. effecten van chemotherapie op het cellulaire immuunsysteem) of aanwezig waren vóór de diagnose en behandeling van kanker. . Zo bleek uit een recent prospectief onderzoek dat werd uitgevoerd met militair personeel dat in een oorlogsgebied was ingezet, dat niveaus van GR-gevoeligheid voorafgaand aan de inzet de ontwikkeling van vermoeidheid na de inzet voorspelden82. Evenzo is het mogelijk dat veranderingen vóór kanker in GR-gevoeligheid en andere biologische systemen kunnen dienen als een risicofactor voor kankergerelateerde vermoeidheid, vergelijkbaar met de risicofactoren die hieronder worden besproken. Prospectief, longitudinaal onderzoek is nodig om de rol van neuro-endocriene en immuunveranderingen bij het ontstaan ​​en aanhouden van vermoeidheid en de mechanismen waardoor dit gebeurt te bepalen.

RISICOFACTOREN VOOR KANKERGERELATEERDE VERMOEIDHEID

Zoals eerder opgemerkt, neemt vermoeidheid doorgaans toe tijdens de behandeling van kanker en verbetert deze in het jaar na voltooiing van de behandeling. Er is echter een aanzienlijke variabiliteit in de ervaring van vermoeidheid voor, tijdens en na de behandeling19, 83, wat suggereert dat bepaalde personen een bijzonder risico lopen op dit invaliderende symptoom. Merk op dat er ook variabiliteit is in de ontstekingsreactie op de behandeling, die gecorreleerd is met variabiliteit in vermoeidheid (bijv. 43). In de afgelopen jaren zijn longitudinale studies begonnen met het onderzoeken van risicofactoren voor kankergerelateerde vermoeidheid, en in het bijzonder vermoeidheid die maanden of jaren na de kankerbehandeling aanhoudt. Studies op dit gebied hebben zich voornamelijk gericht op demografische, medische, gedrags- en psychosociale voorspellers, maar genetische risicofactoren zijn van groeiend belang. Het identificeren van deze factoren is belangrijk om ons begrip van dit symptoom te vergroten en om de identificatie en behandeling van kwetsbare patiënten te verbeteren. In deze sectie bekijken we deze groeiende literatuur en stellen we routes voor waardoor deze factoren vermoeidheid kunnen beïnvloeden.

Genetische risicofactoren

Gezien het groeiende bewijs dat ontsteking een sleutelrol speelt bij het ontstaan ​​en aanhouden van kankergerelateerde vermoeidheid, zijn onderzoekers begonnen met het onderzoeken van genetische factoren die de pro-inflammatoire cytokineactiviteit beïnvloeden als mogelijke risicofactoren voor vermoeidheid in de kankeromgeving. De meeste van deze onderzoeken hebben een benadering van kandidaatgenen gebruikt, waarbij de nadruk ligt op single nucleotide polymorphisms (SNP's) in ontstekingsgerelateerde genen, waaronder IL1B, IL6 en TNF. Er is voorlopig bewijs dat variaties in deze genen geassocieerd zijn met kankergerelateerde vermoeidheid tijdens en na de behandeling. In longitudinale onderzoeken met patiënten die bestralingstherapie ondergingen, waren polymorfismen in TNFA en IL6 geassocieerd met verhoogde vermoeidheid vóór, tijdens en gedurende vier maanden na voltooiing van de behandeling84, 85. Polymorfismen bij TNFA en IL6 werden ook geassocieerd met toename van vermoeidheid in een klein longitudinaal onderzoek van prostaatkankerpatiënten die androgeendeprivatietherapie ondergaan86.

Cross-sectionele studies uitgevoerd met kankerpopulaties hebben vergelijkbare resultaten opgeleverd. In twee grote onderzoeken met longkankerpatiënten werden polymorfismen in IL8 geassocieerd met verhoogde vermoeidheid vóór het begin van de behandeling87, terwijl polymorfismen in IL1B en IL1RN geassocieerd waren met vermoeidheid na de behandeling88. In onderzoeken met overlevenden van borstkanker zijn polymorfismen in TNFA, IL6 en IL1B in verband gebracht met verhoogde vermoeidheid89, 90, hoewel deze bevindingen niet consistent zijn gerepliceerd91. Merk op dat polymorfismen in ontstekingsgerelateerde genen in verband zijn gebracht met vermoeidheid bij andere patiëntenpopulaties92, 93 en bij kankerverzorgers85, wat suggereert dat ontstekingsbevorderende genen kunnen dienen als een algemene risicofactor voor vermoeidheidssymptomatologie. Over het algemeen ondersteunt onderzoek op dit gebied de hypothese dat ontstekingsprocessen belangrijk zijn voor kankergerelateerde vermoeidheid en suggereert dat bepaalde genetische varianten van cytokine het risico op dit symptoom kunnen verhogen. Het grootste deel van dit werk is echter uitgevoerd in relatief kleine steekproeven en vereist replicatie. Bovendien kan genoombrede scanning helpen bij het identificeren van andere genetische risicofactoren voor vermoeidheid, gerelateerd aan ontstekingen of andere systemen21.

Psychologische en biogedragsrisicofactoren

Vermoeidheid voor de behandeling

In alle onderzoeken is de sterkste en meest consistente voorspeller van vermoeidheid na de behandeling de vermoeidheid vóór de behandeling. Patiënten die hogere niveaus van vermoeidheid rapporteren vóór bestraling en/of chemotherapie, rapporteren ook verhoogde vermoeidheid onmiddellijk na voltooiing van de behandeling94, in het volgende jaar35, 95, 96 en tot 2,5 jaar later97. In onderzoeken waarin meerdere voorspellers werden vergeleken, kwam vermoeidheid vóór de behandeling naar voren als een van de sterkste, zo niet de sterkste voorspellers van vermoeidheid in de periode na de behandeling35, 95. Samen suggereren deze bevindingen dat welke biologische, psychologische of gedragsdysregulatie ook bijdraagt ​​aan kankergerelateerde vermoeidheid kan aanwezig zijn vóór aanvang van de behandeling.

Depressie

Depressie is van bijzonder belang als risicofactor voor kankergerelateerde vermoeidheid, aangezien vermoeidheid en depressie sterk gecorreleerd zijn bij kankerpopulaties98. De associatie tussen deze twee constructen is complex; vermoeidheid is een symptoom van depressie, maar kan ook een depressieve stemming veroorzaken als gevolg van interferentie met sociale, beroeps- en vrijetijdsactiviteiten. In plaats van te proberen causaliteit te ontrafelen, kan het meer informatief zijn om te onderzoeken of stemmingsstoornissen het begin en aanhouden van vermoeidheid voorspelt en dus kan worden gebruikt om kwetsbare patiënten te identificeren. Er zijn inderdaad aanwijzingen uit verschillende longitudinale onderzoeken dat depressie en angst vóór de behandeling kankergerelateerde vermoeidheid voorspellen vóór, tijdens en na de behandeling65, 83, 94, 95, 97, 99. Merk op dat de meeste van deze onderzoeken geen controle hadden op vermoeidheid vóór de behandeling, en dus de onafhankelijke bijdrage van depressie boven reeds bestaande vermoeidheid, is niet helemaal duidelijk. Een voorgeschiedenis van depressieve stoornis (en behandeling van psychische problemen voorafgaand aan de diagnose van kanker) voorspelde ook vermoeidheid na de behandeling in verschillende rapporten65, 100, waarbij effecten werden waargenomen tot 42 maanden na voltooiing van de behandeling101. Patiënten met een voorgeschiedenis van psychische aandoeningen en patiënten met verhoogde angst in de acute fase van de diagnose van kanker en het begin van de behandeling lijken dus een risico te lopen op aanhoudende vermoeidheid na de behandeling.

Slaap stoornis

Net als een depressieve stemming is slaapstoornis nauw gecorreleerd met vermoeidheid bij kankerpopulaties, en onderzoekers hebben de hypothese geopperd dat slaapproblemen kunnen bijdragen aan symptomen van vermoeidheid overdag102. Studies uitgevoerd met borst- en prostaatkankerpatiënten die bestralingstherapie ondergaan, hebben inderdaad aangetoond dat slaapstoornissen voorafgaand aan de behandeling geassocieerd zijn met hogere niveaus van vermoeidheid vóór, tijdens en tot 6 maanden na voltooiing van de behandeling83, 99. Bij patiënten met gynaecologische kankers die beginnen chemotherapie, voorspelden hogere niveaus van slaapstoornissen (objectief beoordeeld met behulp van actigrafie) eerdere daaropvolgende pieken in vermoeidheid103. Merk op dat vermoeidheid in dit onderzoek latere verhogingen van depressieve stemming voorspelde, wat een cascade-effect suggereert tussen deze symptomen in de vroege stadia van de behandeling van kanker. Samen suggereren deze rapporten dat slaapstoornissen een risicofactor kunnen zijn voor kankergerelateerde vermoeidheid, hoewel aanvullend onderzoek in de periode na de behandeling nodig is. Studies van overlevenden van kanker hebben aangetoond dat vermoeidheid kan aanhouden, zelfs wanneer patiënten aangeven voldoende te slapen, wat aangeeft dat andere factoren bijdragen aan het behoud van vermoeidheid in de loop van de tijd.

Lichamelijke activiteit, fysieke deconditionering en body mass index

Lichamelijke inactiviteit is gecorreleerd met kankergerelateerde vermoeidheid; patiënten die meer vermoeid zijn, rapporteren doorgaans lagere niveaus van fysieke activiteit104, 105. Gebrek aan fysieke activiteit kan leiden tot fysieke deconditionering, wat dagelijkse taken uitdagender maakt en mogelijk bijdraagt ​​aan de ontwikkeling en persistentie van vermoeidheid. Overlevenden van kanker met vermoeidheid na de behandeling vertonen inderdaad een verminderde cardiorespiratoire fitheid106. Er zijn echter maar weinig studies die de tijdelijke associatie tussen activiteit, deconditionering en vermoeidheid hebben onderzocht, waardoor het moeilijk is om causaliteit te bepalen. Er zijn aanwijzingen uit longitudinale onderzoeken dat lagere niveaus van fysieke activiteit na voltooiing van de behandeling aanhoudende vermoeidheid voorspellen bij overlevenden van borstkanker19, 107, hoewel verhoogde vermoeidheid tijdens de behandeling mogelijk voorafgegaan (en versneld) is door lagere fysieke activiteit in deze rapporten. In beide gevallen kunnen lage niveaus van fysieke activiteit en bijbehorende afname van cardiorespiratoire fitheid een belangrijke rol spelen bij de ontwikkeling en/of persistentie van kankergerelateerde vermoeidheid. Een verhoogde body mass index (BMI) is ook in verband gebracht met vermoeidheid, en een longitudinaal onderzoek van vrouwen met borstkanker in een vroeg stadium wees uit dat BMI een van de belangrijkste voorspellers van vermoeidheid was op 619 en 42 maanden na de behandeling101. De Body Mass Index voorspelde ook aanhoudende vermoeidheid in een longitudinaal onderzoek van overlevenden van borstkanker na de behandeling, naast andere risicofactoren65.

Omgaan en beoordelen

Psychologische reacties op de diagnose en behandeling van kanker kunnen ook de vermoeidheidssymptomen beïnvloeden. In het bijzonder de neiging tot "catastroferen" of negatieve zelfverklaringen en gedachten over vermoeidheid (ik begin bijvoorbeeld aan alle

mogelijke slechte dingen die mis kunnen gaan in verband met de vermoeidheid; Ik zeg tegen mezelf dat ik denk dat ik de vermoeidheid niet langer kan verdragen) werd geassocieerd met hogere niveaus van vermoeidheid tijdens108 en tot 42 maanden na de behandeling100,101 in onderzoek bij borstkankerpatiënten. In deze rapporten was catastroferen inderdaad een van de sterkste voorspellers van aanhoudende toename van vermoeidheid. Evenzo hebben patiënten die verwachten vermoeidheid te ervaren meer kans om verhoogde vermoeidheid te melden na een kankeroperatie109. De negatieve verwachtingen en copingstrategieën van patiënten in het begin van het kankertraject lijken dus een verhoogd risico te geven op vermoeidheid na de behandeling.

Andere psychosociale risicofactoren

Opkomend bewijs heeft andere psychologische risicofactoren voor kankergerelateerde vermoeidheid geïdentificeerd. Blootstelling aan stress bij kinderen, waaronder ervaringen van misbruik en verwaarlozing, wordt in verband gebracht met verhoogde vermoeidheid in cross-sectionele studies van overlevenden van borstkanker110, 111. Deze bevindingen komen overeen met onderzoek uitgevoerd bij niet-kankerpopulaties waaruit blijkt dat stress op jonge leeftijd geassocieerd is met verhoogde risico op vermoeidheid112–114. Eenzaamheid wordt ook geassocieerd met verhoogde vermoeidheid bij overlevenden van kanker (en oudere volwassenen) en voorspelt toename van vermoeidheid in de loop van de tijd115.

Samenvatting en mechanismen

Een groeiend aantal longitudinale studies heeft risicofactoren geïdentificeerd voor vermoeidheid tijdens en na de behandeling van kanker. Deze omvatten genetische risicofactoren (SNP's in ontstekingsgerelateerde genen), psychosociale factoren (moeheid vóór de behandeling, depressie en slaapstoornissen, disfunctionele coping- en beoordelingsprocessen, eenzaamheid, stress in het vroege leven) en biologische gedragsfactoren (fysieke inactiviteit, verhoogd massa-index). Veel van deze factoren zijn geassocieerd met ontstekingsprocessen, waaronder depressie, slaapstoornissen, lichamelijke inactiviteit, body mass index, stress in het vroege leven en eenzaamheid. Personen met deze risicofactoren kunnen op het moment van diagnose al een verhoogde ontstekingsactiviteit hebben, waardoor het risico op vermoeidheid vóór de behandeling toeneemt. Bovendien kunnen deze factoren de ontstekingsreactie op diagnose en behandeling verhogen. In experimentele onderzoeken die zijn uitgevoerd met niet-kankermonsters, vertonen personen met een voorgeschiedenis van depressie en stress in het vroege leven inderdaad een overdreven ontstekingsreactie op psychosociale uitdagingen116, 117. De mechanismen waarmee deze en andere risicofactoren vermoeidheid beïnvloeden, zijn een belangrijk onderwerp voor toekomstige Onderzoek. Het kan ook nuttig zijn om onderscheid te maken tussen factoren die het risico op vermoeidheid tijdens de behandeling verhogen (precipiterende factoren) en factoren die leiden tot persistentie in de periode na de behandeling (bestendigende factoren)96. Studies hebben zich tot nu toe vooral gericht op de periode tijdens en direct na de behandeling, of in de jaren na afloop van de behandeling. Longitudinale studies die patiënten volgen vanaf de voorbehandeling tot aan de overlevingsperiode zullen duidelijk maken welke factoren het belangrijkst zijn voor acute en meer aanhoudende vermoeidheid. Dit zal helpen bij het identificeren van geschikte doelen voor interventie in verschillende stadia van het kankertraject.

BEHANDELINGEN VOOR KANKERGERELATEERDE VERMOEIDHEID

Er is een breed scala aan behandelingsbenaderingen gebruikt om kankergerelateerde vermoeidheid tijdens en na de kankerbehandeling aan te pakken. Uit een recent literatuuroverzicht bleek inderdaad dat meer dan 170 interventiestudies met vermoeidheid als primaire of secundaire uitkomstmaat zijn uitgevoerd bij patiënten met kanker20. Deze omvatten fysieke activiteit, psychosociale, lichaam-geest en farmacologische interventies. Misschien omdat de etiologie van kankergerelateerde vermoeidheid multifactorieel is en nog steeds slecht wordt begrepen, is er momenteel geen "gouden standaard" voor de behandeling van dit symptoom. Toch is aangetoond dat een aantal van deze benaderingen gunstig zijn bij het verminderen van kankergerelateerde vermoeidheid, zoals hieronder wordt besproken.

Oefening

Er is een groot en groeiend aantal gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken naar lichaamsbeweging als behandeling voor kankergerelateerde vermoeidheid. Een recente meta-analyse van deze literatuur identificeerde 56 gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken die de effecten van lichaamsbeweging op kankergerelateerde vermoeidheid hebben onderzocht118. De resultaten van deze meta-analyse gaven aan dat lichaamsbeweging effectiever was dan controle bij het verminderen van vermoeidheid, met een gemiddelde effectgrootte van −0.27. Deze bevindingen zijn vergelijkbaar met andere recente meta-analyses van inspanningsinterventies voor kankergerelateerde vermoeidheid die effectgroottes hebben opgeleverd in het bereik van −{{10}},30 tot -0,38119-123, wat wijst op een matig effect . Gunstige effecten van lichaamsbeweging op vermoeidheid zijn waargenomen in onderzoeken die zijn uitgevoerd met patiënten tijdens en na de behandeling, wat aangeeft dat lichaamsbeweging nuttig kan zijn in verschillende stadia van het ziektetraject. Tijdens de behandeling kan lichaamsbeweging een buffer vormen voor aan de behandeling gerelateerde toename van vermoeidheid, terwijl lichaamsbeweging vermoeidheid kan verminderen bij patiënten na voltooiing van de behandeling121. Welke vormen van lichaamsbeweging zijn bijzonder gunstig bij vermoeidheid? Resultaten van de meta-analyses geven aan dat aërobe trainingsregimes geassocieerd zijn met significante verminderingen van kankergerelateerde vermoeidheid118, 121. Er worden meer gemengde effecten gezien voor weerstandsoefeningen118, 122, 124. Een aantal verschillende aërobe trainingsregimes hebben gunstige effecten op vermoeidheid aangetoond , variërend van thuisprogramma's125 tot begeleide, laboratoriumprogramma's126. Richtlijnen van het American College of Sports Medicine (ACSM) bevelen aan dat kankerpatiënten en overlevenden wekelijks minstens 150 minuten matige intensiteit aerobe activiteit uitoefenen, in overeenstemming met de aanbevelingen voor de algemene bevolking127. Inspanningsonderzoeken bij kankerpatiënten beginnen vaak met meer bescheiden fysieke activiteit die in de loop van de tijd in dosis en intensiteit toenemen125. ACSM-richtlijnen bevelen verder aan dat lichaamsbeweging moet worden afgestemd op de individuele overlevende van kanker om rekening te houden met inspanningstolerantie en specifieke diagnose en dat patiënten nauwlettend worden gevolgd om de trainingsintensiteit veilig te verhogen en letsel te voorkomen. Een belangrijke beperking van de literatuur over lichaamsbeweging voor kankergerelateerde vermoeidheid is het gebrek aan studies die specifiek gericht waren op vermoeide patiënten. Deze onderzoeken hebben doorgaans geen patiënten opgenomen die vermoeidheid onderschrijven, maar hebben in plaats daarvan alle patiënten genomen die aan andere geschiktheidscriteria voldoen. Het is dus onduidelijk of deze interventies haalbaar of effectief zullen zijn voor patiënten met ernstigere vermoeidheid. Vermoeidheid kan inderdaad een significante belemmering vormen voor deelname aan inspanningsinterventies, vooral onder overlevenden van kanker128. Voor deze patiënten kunnen andere strategieën geschikter zijn.

Psychosociale interventies

Er is een grote literatuur over psychosociale interventies voor kankerpatiënten en overlevenden129, en veel van deze onderzoeken bevatten metingen van vermoeidheid. Meta-analyses van psychosociale interventieonderzoeken waarin vermoeidheid als primaire of secundaire uitkomstmaat was opgenomen, hebben een vermindering van vermoeidheid aangetoond ten opzichte van controle, met effectgroottes variërend van −0.10 tot −0.30, wat wijst op een kleine tot matig effect130-132. De meer bescheiden effectgroottes die in deze onderzoeken werden gezien met betrekking tot interventies voor fysieke activiteit, kunnen te wijten zijn aan het feit dat de meeste waren gericht op het verminderen van stress en het verbeteren van de algemene kwaliteit van leven en dat vermoeidheid niet als primaire focus of uitkomst werd beschouwd. Hier bekijken we gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken naar psychosociale interventies die een meer expliciete focus hadden op kankergerelateerde vermoeidheid, inclusief die waarbij vermoeide patiënten waren ingeschreven.

Verschillende interventies zijn gericht op vermoeidheid bij patiënten die een kankerbehandeling ondergaan. In één onderzoek kregen borstkankerpatiënten die met chemotherapie begonnen een 3-sessie geïndividualiseerd vermoeidheidseducatie- en ondersteuningsprogramma in de kliniek en telefonisch133. De interventie bufferde de acute toename van vermoeidheid die werd waargenomen bij deelnemers aan de controlegroep die een behandeling ondergingen, hoewel dit effect niet aanhield. Uit een ander onderzoek dat werd uitgevoerd met een gemengde steekproef van kankerpatiënten die chemotherapie ondergingen, bleek dat een geïndividualiseerde interventie van 3- sessies, gericht op aan vermoeidheid gerelateerde gedachten en gedrag, leidde tot een grotere vermindering van vermoeidheid een maand na voltooiing van de behandeling dan de gebruikelijke zorg134. Een cognitief-gedragsmatige benadering in combinatie met hypnose toonde ook gunstige effecten op vermoeidheid bij borstkankerpatiënten die bestralingstherapie ondergaan; met name de interventie bufferde de toename van vermoeidheid die werd waargenomen bij controles135.

Psycho-educatieve interventies uitgevoerd in de periode na de behandeling hebben ook gunstige effecten op vermoeidheid aangetoond. De Moving Beyond Cancer Trial, een multicenter, gerandomiseerde, gecontroleerde studie voor borstkankerpatiënten die onlangs de behandeling hadden voltooid, vond dat een korte psycho-educatieve video met informatie over vermoeidheid (evenals het modelleren van fysieke activiteit) leidde tot significante verbeteringen in vermoeidheid ten opzichte van controle136. Evenzo leidde een korte groepsgebaseerde psycho-educatieve interventie voor overlevenden van borstkanker, die ook fysieke activiteit omvatte, tot significante verbeteringen in vermoeidheid137. Tot op heden hebben slechts twee psychosociale interventiestudies vermoeidheid gebruikt als toelatingscriterium voor deelname aan het onderzoek. Beide werden uitgevoerd met overlevenden van kanker die matige tot ernstige vermoeidheid rapporteerden. Gielissen en collega's randomiseerden 112 vermoeide kankeroverlevenden naar individuele cognitieve gedragstherapie of wachtlijstcontrole138. De therapie was gericht op het in stand houden van factoren voor aanhoudende vermoeidheid, waaronder disfunctionele cognities met betrekking tot vermoeidheid, slechte coping, angst voor herhaling, ontregeling van slaap- en activiteitenpatronen en lage sociale steun. Ze vonden een significante afname van vermoeidheid in de interventiegroep in vergelijking met controles die gedurende een lange termijn (1-4 jaar) follow-up werden gehandhaafd139. Yun et al. gerandomiseerde 273 vermoeide kankeroverlevenden naar een 12-week, webgebaseerd, individueel op maat gemaakt programma op basis van vermoeidheidsrichtlijnen van het National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Dit programma bood informatie over kankergerelateerde vermoeidheid, energiebesparing, fysieke activiteit, slaaphygiëne, stressmanagement, voeding en pijnbeheersing. De resultaten toonden een significante afname van vermoeidheid in de interventiegroep ten opzichte van de controlegroep.

Over het algemeen suggereren deze onderzoeken dat het voorlichten van patiënten over kankergerelateerde vermoeidheid en het aanreiken van cognitieve en gedragsstrategieën om vermoeidheidssymptomen (inclusief fysieke activiteit) te beheersen, gunstige effecten kan hebben op vermoeidheid, zowel tijdens als na de behandeling. Voorlopig bewijs geeft ook aan dat intensievere interventies gericht op vermoeidheid na de behandeling, zowel persoonlijk als online, effectief kunnen zijn voor vermoeide overlevenden van kanker.

Mind-body-interventies

Er is aanzienlijke belangstelling voor lichaamsgerichte benaderingen bij kankerpatiënten, en een groeiend aantal gerandomiseerde onderzoeken hebben de werkzaamheid van lichaamseigen interventies geëvalueerd voor het verbeteren van de gezondheid en het welzijn van deze populatie141-143. We richten ons hier op onderzoeken die vermoeidheid als toelatingscriterium voor studiedeelname gebruikten, waaronder proeven met acupunctuur, mindfulness-meditatie, yoga en bioveldtherapie. Drie acupunctuuronderzoeken waren gericht op overlevenden van kanker met matige tot ernstige vermoeidheid na chemotherapie. De grootste van deze onderzoeken randomiseerde 302 patiënten naar 6 weken acupunctuur of gebruikelijke zorg en zag een significante verbetering in vermoeidheid in de acupunctuurgroep144. Deze bevindingen komen overeen met een eerdere pilotstudie die door deze groep werd uitgevoerd en waarin gunstige effecten van acupunctuur werden gezien ten opzichte van echte of schijnacupressuur op vermoeidheid na chemotherapie145. In een studie die acupunctuur vergeleek met schijnacupunctuur voor overlevenden van kanker met vermoeidheid na chemotherapie, werden echter geen groepsverschillen waargenomen146.

Voortbouwend op een groeiende literatuur over de gunstige effecten van mindfulness-meditatie, hebben Van der Lee en collega's 100 kankeroverlevenden met ernstige vermoeidheid willekeurig toegewezen aan een 9-weekprogramma van op mindfulness gebaseerde cognitieve therapie of wachtlijstcontrole147. De interventie was bedoeld om patiënten te helpen zich bewust te worden van en mogelijk onaangepaste automatische reacties te remmen, waaronder gevoelens, gedachten en gedragingen, en was specifiek gericht op kankergerelateerde vermoeidheid. Patiënten gerandomiseerd naar de interventiegroep vertoonden significante verminderingen van vermoeidheid na de behandeling die aanhielden gedurende een follow-up van 6-maanden. Onze groep voerde een op Iyengar gebaseerde yoga-interventie uit voor overlevenden van borstkanker met aanhoudende vermoeidheid148. De 12-weekse interventie was specifiek gericht op vermoeidheid en omvatte houdingen waarvan wordt aangenomen dat ze effectief zijn om dit symptoom te verbeteren, waaronder herstellende houdingen, passieve inversies en passieve achteroverbuigingen. Dit gespecialiseerde yogaprogramma leidde tot significante verbeteringen in vermoeidheid ten opzichte van de gezondheidsvoorlichtingsconditie en had ook gunstige effecten op ontstekingsactiviteit149. Ten slotte, in een studie die de werkzaamheid van bioveldtherapie voor kankergerelateerde vermoeidheid evalueerde, randomiseerden Jain en collega's overlevenden van borstkanker met vermoeidheid naar een 4-weekprogramma van bioveldgenezing, schijngenezing of wachtlijstcontrole150. Zowel bioveldgenezing als schijngenezing leidden tot significante verminderingen van vermoeidheid ten opzichte van controle. De literatuur over lichaamsinterventies voor kankergerelateerde vermoeidheid is nog steeds vrij klein, maar voorlopige bevindingen suggereren dat bepaalde benaderingen gunstig kunnen zijn voor overlevenden met aanhoudende vermoeidheid, waaronder mindfulness, yoga en acupunctuur. Merk op dat verschillende onderzoeken waarin "echte" met "schijn"-benaderingen werden vergeleken, geen differentiële effecten op vermoeidheid vonden (beide waren nuttig)146, 150, wat het belang benadrukt van het opnemen van actieve controle-omstandigheden in deze onderzoeken. Dezelfde kritiek kan worden toegepast op psychosociale interventies en fysieke activiteitsinterventies, die doorgaans geen actieve controlegroepen omvatten. Het is ook belangrijk op te merken dat de interventies die positieve effecten laten zien, specifiek zijn ontworpen om vermoeidheid aan te pakken, en niet-specifieke benaderingen kunnen minder effectief zijn151.

Farmacologische interventies

Een aantal farmacologische behandelingen is geëvalueerd voor de behandeling van kankergerelateerde vermoeidheid. Een meta-analyse van deze literatuur gepubliceerd in 2008 omvatte 27 gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken, waaronder hematopoëtische groeifactoren (14 onderzoeken), progestationele steroïden (4 onderzoeken), methylfenidaat (een psychostimulant; 2 onderzoeken ), en paroxetine (een antidepressivum; 2 onderzoeken), onder andere152. De onderzoeken naar hematopoëtische groeifactor werden allemaal uitgevoerd met anemische patiënten, van wie de meerderheid chemotherapie onderging. Over het algemeen leidde behandeling met hematopoëtische middelen tot verbeteringen in vermoeidheid veroorzaakt door chemotherapie-geïnduceerde anemie (effectgrootte voor erytropoëtine {{10}} 0,30; effectgrootte voor darbepoëtine=−0,13). Methylfenidaat leidde ook tot een grotere vermindering van vermoeidheid dan placebo (effectgrootte=−0,30), maar progestationele steroïden en paroxetine deden dat niet. Een ander antidepressivum, sertraline, had geen gunstig effect op vermoeidheid bij patiënten met gevorderde kanker die noch vermoeid noch depressief waren153. Een recent onderzoek met dexamethason bij patiënten met kanker in een gevorderd stadium die matige tot ernstige symptomen van kankergerelateerde vermoeidheid rapporteerden, toonde significante verbeteringen in vermoeidheid en kwaliteit van leven154.

Een bijgewerkte meta-analyse omvatte 5 gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken met psychostimulantia, waarvan de meeste werden uitgevoerd bij patiënten met gevorderde ziekte en methylfenidaat gebruikten155. Over het algemeen suggereerden de resultaten dat psychostimulantia effectiever waren dan placebo bij het verbeteren van vermoeidheid (effectgrootte=−0.28), hoewel slechts één van de vijf onderzoeken een statistisch significant behandeleffect opleverde156. Twee recente onderzoeken uitgevoerd met grotere steekproeven van patiënten toonden geen voordeel voor methylfenidaat versus placebo voor het verbeteren van vermoeidheid157, 158, hoewel in subgroepanalyses methylfenidaat effectief bleek te zijn voor patiënten met ernstige vermoeidheid en patiënten met gevorderde ziekte158. Er is ook interesse in een niet op amfetamine gebaseerd stimulerend middel, het waakzaamheidsmiddel modafinil, als een mogelijke behandeling voor kankergerelateerde vermoeidheid. Een groot multicenteronderzoek onder patiënten die chemotherapie ondergingen, vond gunstige effecten van modafinil bij patiënten die ernstige vermoeidheid rapporteerden bij aanvang, maar niet bij degenen met lichte of matige vermoeidheid159.

Gebaseerd op onderzoek dat een ontstekingsbasis voor kankergerelateerde vermoeidheid suggereert, hebben een handvol kleine Fase II-onderzoeken anti-cytokinemiddelen gebruikt om vermoeidheid bij patiënten met gevorderde kanker te behandelen. In een studie uitgevoerd door Monk en collega's rapporteerden patiënten die dosis-intensieve chemotherapie ondergingen en die etanercept (een TNF-lokvogelreceptor) kregen, significant minder vermoeidheid dan degenen die alleen chemotherapie kregen160. Een kleine niet-gerandomiseerde studie toonde ook enig voordeel voor infliximab (een anti-TNF-antilichaam) op vermoeidheid in de palliatieve zorgsetting161. Gunstige effecten van anti-TNF-middelen op vermoeidheid zijn ook waargenomen bij patiënten met inflammatoire aandoeningen, waaronder psoriasis162 en depressie163. Hoewel er lopende onderzoeken zijn met andere ontstekingsremmers voor kankergerelateerde vermoeidheid, is de werkzaamheid van andere middelen (bijv. minocycline) niet vastgesteld. Ondanks interesse in supplementen om vermoeidheid te behandelen, hebben zeer weinig gecontroleerde onderzoeken de werkzaamheid van deze middelen bij kankerpatiënten onderzocht. Een groot onderzoek op meerdere locaties onderzocht het effect van L-carnitine op patiënten met vermoeidheid, van wie de meesten een behandeling ondergingen164. Er was geen bewijs dat 4 weken L-carnitine effectiever was dan placebo bij het verbeteren van vermoeidheid; in plaats daarvan verbeterde de vermoeidheid in zowel de behandelings- als de controlegroep. Daarentegen vond een groot multisite-onderzoek met Amerikaanse ginseng voor patiënten met kankergerelateerde vermoeidheid gunstige effecten, vooral bij patiënten die een actieve kankerbehandeling ondergaan165.

Over het algemeen suggereert deze literatuur dat hematopoëtische middelen effectief kunnen zijn bij het verbeteren van vermoeidheid die optreedt als gevolg van door chemotherapie geïnduceerde anemie. Omdat de meeste vermoeide patiënten echter geen bloedarmoede hebben, is het onwaarschijnlijk dat deze middelen nuttig zijn voor de meerderheid van de patiënten met aan kanker gerelateerde vermoeidheid, met name in de periode na de behandeling. Van de andere middelen die tot nu toe zijn getest, lijkt methylfenidaat de meest veelbelovende, hoewel de resultaten nogal gemengd zijn en twee recente onderzoeken geen gunstige effecten op vermoeidheid hebben gevonden. Omdat deze onderzoeken zich voornamelijk hebben gericht op patiënten met gevorderde kanker, is er beperkt bewijs voor het gebruik van psychostimulantia bij de behandeling van vermoeidheid bij patiënten die na een actieve behandeling ziektevrij zijn. Merk op dat selectieve serotonineheropnameremmer (SSRI) antidepressiva geen gunstige effecten lijken te hebben op kankergerelateerde vermoeidheid, wat het onderscheid tussen vermoeidheid en depressie bij kankerpatiënten ondersteunt en suggereert dat vermoeidheid niet alleen een bijwerking van depressie is. Amerikaanse ginseng en dexamethason kunnen veelbelovend zijn voor de behandeling van kankergerelateerde vermoeidheid, maar er is meer onderzoek naar deze middelen nodig.

Mechanismen voor interventie-effecten

De hierboven besproken literatuur suggereert dat een verscheidenheid aan verschillende interventiebenaderingen nuttig kunnen zijn voor kankergerelateerde vermoeidheid, waaronder fysieke activiteit, psycho-educatie, cognitief-gedragsmatige en geest-lichaambenaderingen. Deze interventies hebben verschillende doelen en kunnen via verschillende mechanismen werken, waaronder cognitieve, gedrags- en biologische mechanismen. Cognitieve benaderingen voor de behandeling van kankergerelateerde vermoeidheid zijn bijvoorbeeld specifiek gericht op onaangepaste gedachten over vermoeidheid, waaronder catastroferen138. Aangezien catastroferen ernstigere en aanhoudende vermoeidheidssymptomen bij kankerpatiënten voorspelt19, kan het verminderen van het gebruik van dit copingmechanisme een van de "actieve ingrediënten" zijn die vermindering van vermoeidheid bevordert. Zelfs meer fysieke benaderingen kunnen werken door gedachten en overtuigingen over vermoeidheid te veranderen; patiënten hadden bijvoorbeeld meer vertrouwen in hun vermogen om met vermoeidheid om te gaan nadat ze bepaalde yogahoudingen hadden geleerd148, wat zou kunnen leiden tot vermindering van vermoeidheidssymptomen.

Biologische mechanismen voor interventie-effecten zijn ook mogelijk, waaronder veranderingen in ontstekingsprocessen. Personen die meer fysiek actief zijn, vertonen een lagere ontstekingsactiviteit166; interventies die de fysieke activiteit verhogen (en mogelijk de BMI verlagen) kunnen dus de vermoeidheid beïnvloeden door ontstekingen te verminderen. Merk op dat deze interventies ook vermoeidheid kunnen verbeteren door de cardiorespiratoire fitheid te verbeteren. Mind-body en psychosociale benaderingen kunnen ook werken door ontstekingsactiviteit te verminderen. We hebben aangetoond dat een gericht yogaprogramma voor vermoeide overlevenden van borstkanker niet alleen effectief was in het verminderen van vermoeidheid, maar ook leidde tot vermindering van NF-KB-signalering, een belangrijke regulator van ontstekingsactiviteit149. Vergelijkbare effecten op ontstekingssignalering werden waargenomen in een recente proef met mindfulness-meditatie voor oudere volwassenen167. Cognitief-gedragsmatige stressbeheersing voor borstkankerpatiënten leidt ook tot vermindering van pro-inflammatoire signalering168, hoewel de effecten van cognitieve gedragstherapie voor kankergerelateerde vermoeidheid op ontstekingen niet zijn onderzocht.

CONCLUSIES

Vermoeidheid is een van de meest voorkomende en verontrustende bijwerkingen van kankerbehandeling en kan maanden of jaren na voltooiing van de behandeling aanhouden. Kankergerelateerde vermoeidheid kan worden beïnvloed door meerdere factoren, waaronder demografische, medische, cognitieve/emotionele, gedrags- en biologische factoren. In het bijzonder suggereert groeiend bewijs een inflammatoire basis voor kankergerelateerde vermoeidheid, en studies hebben een verband aangetoond tussen verhoogde ontstekingsprocessen en vermoeidheid bij patiënten voor, tijdens en na de behandeling. Het bewijs dat ontsteking en vermoeidheid bij overlevenden van kanker met elkaar in verband brengt, is bijzonder sterk, met consistente bevindingen uit grote, goed gecontroleerde onderzoeken bij overlevenden van borstkanker. Andere biologische processen die vermoeidheid kunnen beïnvloeden, zijn onder meer veranderingen in het neuro-endocriene en immuunsysteem, die nauw verbonden zijn met ontstekingsactiviteit. Er is een aanzienlijke variabiliteit in de ervaring van vermoeidheid voor, tijdens en na de behandeling, wat erop wijst dat sommige patiënten bijzonder kwetsbaar kunnen zijn voor dit symptoom. Longitudinale studies zijn begonnen met het blootleggen van risicofactoren voor kankergerelateerde vermoeidheid, waaronder depressie, slaapstoornissen, lichamelijke inactiviteit en disfunctionele verwachtingen en overtuigingen over vermoeidheid. Bovendien geeft voorlopig bewijs aan dat variaties in ontstekingsgerelateerde genen het risico op vermoeidheid kunnen verhogen, wat een genetische bijdrage suggereert. Merk op dat de variabiliteit in vermoeidheid niet nauw verbonden is met de behandeling van kanker; patiënten die soortgelijke behandelingen krijgen, kunnen zeer verschillende niveaus van vermoeidheid ervaren, vooral in de periode na de behandeling. Er zijn verschillende interventiebenaderingen gebruikt om kankergerelateerde vermoeidheid te behandelen. Lichamelijke activiteit is een van de meest veelbelovende benaderingen en gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken hebben de gunstige effecten van lichaamsbeweging tijdens en na de behandeling gedocumenteerd. Omdat deze onderzoeken zich echter niet specifiek hebben gericht op vermoeide patiënten (dwz de aanwezigheid van vermoeidheid werd niet als inclusiecriterium gebruikt), is de haalbaarheid en werkzaamheid van fysieke activiteit voor patiënten met matige tot ernstige vermoeidheid onduidelijk. Andere psychosociale en lichaam-geest interventies waren gericht op vermoeide patiënten en lieten gunstige effecten zien. Deze omvatten cognitieve gedragsbenaderingen, mindfulness, yoga en acupunctuur. Ondanks interesse in psychostimulantia zoals methylfenidaat, is het bewijs voor deze middelen nogal gemengd en recente richtlijnen bevelen het gebruik ervan niet aan bij overlevenden na de behandeling169.

Na twee decennia onderzoek naar kankergerelateerde vermoeidheid hebben we een goed begrip van de kenmerken, de prevalentie en het verloop van dit symptoom en beginnen we mechanismen, risicofactoren en effectieve behandelingen op te helderen. We hebben ook een groeiend besef van de complexiteit van dit symptoom, dat een significante interindividuele variabiliteit in ernst en expressie vertoont. Om ons begrip van kankergerelateerde vermoeidheid te vergroten, en met name de variabiliteit in de ervaring en expressie ervan, moet de volgende generatie onderzoek een paar belangrijke vragen beantwoorden: wie loopt het risico op vermoeidheid en waarom? Wat zijn de mechanismen die ten grondslag liggen aan vermoeidheid tijdens en na de behandeling? Om deze vragen te beantwoorden, zijn longitudinale studies nodig die de patiënt voor, tijdens en na de behandeling volgen en een uitgebreide beoordeling van biogedragsrisicofactoren omvatten. Samen met geschikte statistische technieken (bijv. modellering op meerdere niveaus, modellering van latente groeimengsels), zal deze longitudinale benadering de identificatie van verschillende trajecten van vermoeidheid en bijbehorende risicofactoren vergemakkelijken. Deze studies moeten ook een diepgaande beoordeling van onderliggende mechanismen omvatten, die kunnen worden gebruikt om interventie-inspanningen te sturen; dit is vooral belangrijk als de risicofactoren zelf niet vatbaar zijn voor interventie (bijvoorbeeld genetische risicofactoren). Verder kan het bepalen van factoren die het begin van vermoeidheid versus persistentie beïnvloeden, nuttig zijn bij het bepalen welk type interventies het nuttigst kan zijn tijdens versus na de behandeling. Studies moeten ook het gelijktijdig voorkomen van vermoeidheid en gerelateerde symptomen onderzoeken om de complexe interacties daartussen, waaronder depressie en slaapstoornissen, op te helderen. Ten slotte verdient de mate waarin kankergerelateerde vermoeidheid verschilt van normale leeftijdsgebonden vermoeidheid (en vermoeidheid in andere contexten) gerichte aandacht. Kanker en de behandeling ervan kunnen leeftijdsgerelateerde veranderingen in ontsteking, aerobe capaciteit en andere fysiologische processen versnellen, die kunnen bijdragen aan vermoeidheid; dus kan de vermoeide kankerpatiënt er biologisch "ouder" uitzien en mogelijk een groter risico lopen op vroegtijdige veroudering. Er kunnen ook verschillende factoren zijn die bijdragen aan vermoeidheid bij oudere versus jongere patiënten, met implicaties voor de behandeling.

De identificatie van onderliggende mechanismen zou als leidraad moeten dienen voor de ontwikkeling van gerichte, geïndividualiseerde interventies voor kankergerelateerde vermoeidheid, vergelijkbaar met de huidige geïndividualiseerde benaderingen van kankertherapie. Patiënten bij wie de vermoeidheid bijvoorbeeld voornamelijk veroorzaakt lijkt te worden door disfunctionele copingstrategieën (bijv. catastroferen), reageren mogelijk beter op benaderingen van cognitieve gedragstherapie. Daarentegen kunnen degenen wiens vermoeidheid voornamelijk wordt veroorzaakt door ontstekingsactiviteit, beter reageren op ontstekingsremmende therapieën (gedragsmatig of farmacologisch). Het belang van het richten van de behandeling op het onderliggende mechanisme werd geïllustreerd in een recent onderzoek naar het effect van de TNF-antagonist infliximab voor patiënten met therapieresistente depressie163. De resultaten toonden aan dat infliximab alleen effectief was bij patiënten met verhoogde ontstekingsmarkers bij aanvang. Evenzo kunnen ontstekingsremmende benaderingen het meest effectief zijn voor vermoeide patiënten die tekenen vertonen van verhoogde ontstekingsactiviteit. Merk op dat zelfs patiënten met meer biologisch aangedreven vermoeidheid (als er zo'n groep is) mogelijk disfunctionele cognities en gedragingen over hun vermoeidheid hebben ontwikkeld die vatbaar zijn voor cognitief-gedragsmatige interventie. Het begrijpen van de complexiteit van kankergerelateerde vermoeidheid en het gebruiken van dat begrip om kwetsbare individuen te identificeren en gerichte, geïndividualiseerde interventies te ontwikkelen, is van cruciaal belang voor het verminderen van de last van dit symptoom en het verbeteren van de kwaliteit van leven en het welzijn van kankerpatiënten en overlevenden.

Dit is ons product tegen vermoeidheid! Klik op de foto voor meer informatie!

Referenties

1. Lawrence DP, Kupelnick B, Miller K, Devine D, Lau J. Bewijsrapport over het optreden, de beoordeling en de behandeling van vermoeidheid bij kankerpatiënten. J Natl Cancer Inst Monogr. 2004:40-50. [PubMed: 15263040]

2. Hickok JT, et al. Frequentie, ernst, klinisch beloop en correlaten van vermoeidheid bij 372 patiënten gedurende 5 weken radiotherapie voor kanker. Kanker. 2005; 104:1772-1778. [PubMed: 16116608]

3. Jacobsen PB, et al. Vermoeidheid bij vrouwen die adjuvante chemotherapie krijgen voor borstkanker: kenmerken, beloop en correlaten. J Pijn Symptoom Beheer. 1999; 18:233–242. [PubMed: m10534963]

4. Philips K, et al. Uitkomsten van kwaliteit van leven bij patiënten met chronische myeloïde leukemie die worden behandeld met tyrosinekinaseremmers: een gecontroleerde vergelijking. 2013; 21:1097-1103.

5. Servaes P, Verhagen C, Bleijenberg G. Vermoeidheid bij kankerpatiënten tijdens en na de behandeling: prevalentie, correlaten en interventies. Eur J Kanker. 2002; 38:27-43. [PubMed: 11750837]

6. Bower JE, et al. Vermoeidheid bij overlevenden van borstkanker: voorkomen, correlaten en impact op de kwaliteit van leven. J Clin Oncol. 2000; 18:743-753. [PubMed: 10673515]

7. Cella D, Davis K, Breitbart W, Curt G. Kankergerelateerde vermoeidheid: prevalentie van voorgestelde diagnostische criteria in een steekproef van overlevenden van kanker in de Verenigde Staten. J Clin Oncol. 2001; 19:3385-3391. [PubMed: 11454886]

8. Bower JE, et al. Vermoeidheid bij overlevenden van borstcarcinoom op de lange termijn: een longitudinaal onderzoek. Kanker. 2006; 106:751-758. [PubMed: 16400678]

9. Servaes P, Gielissen MF, Verhagen S, Bleijenberg G. Het beloop van ernstige vermoeidheid bij ziektevrije borstkankerpatiënten: een longitudinaal onderzoek. Psychooncologie. 2006; 16:787-795. [PubMed: 17086555]

10. Andrykowski MA, Curran SL, Lightner R. Vermoeidheid tijdens de behandeling bij overlevenden van borstkanker: een gecontroleerde vergelijking. J Behav Med. 1998; 21:1–18. [PubMed: 9547419]

11. Broeckel JA, Jacobsen PB, Horton J, Balducci L, Lyman GH. Kenmerken en correlaten van vermoeidheid na adjuvante chemotherapie voor borstkanker. J Clin Oncol. 1998; 16:1689-1696. [PubMed: 9586880]

12. Curt GA, et al. Impact van kankergerelateerde vermoeidheid op het leven van patiënten: nieuwe bevindingen van de Fatigue Coalition. oncoloog. 2000; 5:353-360. [PubMed: 11040270]

13. Groenvold M, et al. Psychische stress en vermoeidheid voorspelden recidief en overleving bij primaire borstkankerpatiënten. Borstkanker Res Treat. 2007; 105:209-219. [PubMed: 17203386]

14. Quinten C, et al. Zelfrapportage van symptomen door patiënten en beoordelingen door clinici als voorspellers van de algehele overleving van kanker. J Natl Kanker Inst. 2011; 103: 1851-1858. [PubMed: 22157640]

15. Poulson MJ. Niet alleen moe. J Clin Oncol. 2001; 19:4180-4181. [PubMed: 11689589]

16. Cella D, Lai JS, Chang CH, Peterman A, Slavin M. Vermoeidheid bij kankerpatiënten vergeleken met vermoeidheid bij de algemene bevolking van de Verenigde Staten. Kanker. 2002; 94:528-538. [PubMed: 11900238]

17. Forlenza MJ, Hall P, Lichtenstein P, Evengard B, Sullivan PF. Epidemiologie van kankergerelateerde vermoeidheid in het Zweedse tweelingregister. Kanker. 2005; 104:2022-2031. [PubMed: 16206253]

18. Vogelzang NJ, et al. Percepties van patiënten, zorgverleners en oncologen van kankergerelateerde vermoeidheid: resultaten van een tripart assessment-enquête. De vermoeidheidscoalitie. Semin Hematol. 1997; 34:4-12. [PubMed: 9253778]

19. Donovan KA, kleine BJ, Andrykowski MA, Munster P, Jacobsen PB. Nut van een cognitief-gedragsmodel om vermoeidheid na behandeling van borstkanker te voorspellen. Gezondheid Psychol. 2007; 26:464-472. [PubMed: 17605566]

20. Mitchell SA. Kankergerelateerde vermoeidheid: stand van de wetenschap. PM R. 2010; 2:364-383. [PubMed: 20656618]

21. Barsevick A, Frost M, Zwinderman A, Hall P, Halyard M. Ik ben zo moe: biologische en genetische mechanismen van kankergerelateerde vermoeidheid. Qual Life Res. 2010; 19:1419-1427. [PubMed: 20953908]

22. Morrow GR, Andrews PL, Hickok JT, Roscoe JA, Matteson S. Vermoeidheid geassocieerd met kanker en de behandeling ervan. Ondersteuning Zorg Kanker. 2002; 10:389-398. [PubMed: 12136222]

23. Dantzer R, O'Connor JC, Freund GG, Johnson RW, Kelley KW. Van ontsteking tot ziekte en depressie: wanneer het immuunsysteem de hersenen onderwerpt. Nat Rev Neurosci. 2008; 9:46-56. [PubMed: 18073775]

24. Haroon E, Raison CL, Miller AH. Psychoneuroimmunologie ontmoet neuropsychofarmacologie: translationele implicaties van de impact van ontsteking op gedrag. Neuropsychofarmacologie. 2012; 37:137-162. [PubMed: 21918508]

25. Miller AH, Ancoli-Israël S, Bower JE, Capuron L, Irwin MR. Neuro-endocriene-immuunmechanismen van gedragscomorbiditeiten bij patiënten met kanker. J Clin Oncol. 2008; 26:971-982. [PubMed: 18281672]

26. Seruga B, Zhang H, Bernstein LJ, Tannock IF. Cytokines en hun relatie tot de symptomen en de uitkomst van kanker. Nat Rev Kanker. 2008; 8:887-899. [PubMed: 18846100]

27. Cleeland CS, et al. Zijn de symptomen van kanker en kankerbehandeling te wijten aan een gedeeld biologisch mechanisme? Een cytokine-immunologisch model van kankersymptomen. Kanker. 2003; 97:2919-2925. [PubMed: 12767108]

28. Aggarwal BB, Vijayalekshmi RV, Sung B. Gericht op ontstekingsroutes voor preventie en therapie van kanker: vriend op korte termijn, vijand op lange termijn. Clin Cancer Res. 2009; 15:425-430. [PubMed: 19147746]

29. Coussens LM, Werb Z. Ontsteking en kanker. Natuur. 2002; 420:860–867. [PubMed: 12490959]

30. Stone HB, Coleman CN, Anscher MS, McBride WH. Effecten van straling op normaal weefsel: gevolgen en mechanismen. De Lancet-oncologie. 2003; 4:529-536. [PubMed: 12965273]

31. Meyers CA, Albitar M, Estey E. Cognitieve stoornissen, vermoeidheid en cytokineniveaus bij patiënten met acute myeloïde leukemie of myelodysplastisch syndroom. Kanker. 2005; 104:788-793. [PubMed: 15973668]

32. Clevenger L, et al. Slaapstoornissen, cytokines en vermoeidheid bij vrouwen met eierstokkanker. Hersengedrag Immuun. 2012

33. Lutgendorf SK, et al. Interleukine-6, cortisol en depressieve symptomen bij patiënten met eierstokkanker. J Clin Oncol. 2008; 26:4820-4827. [PubMed: 18779606]

34. Fagundes CP, et al. Vermoeidheid en herpesvirus latentie bij vrouwen die pas gediagnosticeerd zijn met borstkanker. Hersengedrag Immuun. 2012; 26:394-400. [PubMed: 21988771]

35. Pertl MM, et al. C-reactief proteïne voorspelt vermoeidheid onafhankelijk van depressie bij borstkankerpatiënten voorafgaand aan chemotherapie. Hersengedrag Immuun. 2013; 34:108-119. [PubMed: 23928287]

36. Donovan KA, et al. Beloop van vermoeidheid bij vrouwen die chemotherapie en/of radiotherapie krijgen voor borstkanker in een vroeg stadium. J Pijn Symptoom Beheer. 2004; 28:373-380. [PubMed: 15471655]

37. Arpin D, et al. Vroege variaties van circulerende interleukine-6- en interleukine-10-spiegels tijdens thoracale radiotherapie zijn voorspellend voor stralingspneumonitis. J Clin Oncol. 2005; 23:8748-8756. [PubMed: 16314635]

38. Mills PJ, et al. De effecten van standaard op antracycline gebaseerde chemotherapie op oplosbare ICAM-1 en vasculaire endotheliale groeifactorniveaus bij borstkanker. Clin Cancer Res. 2004; 10:4998–5003. [PubMed: 15297400]

39. Greenberg DB, Gray JL, Mannix CM, Eisenthal S, Carey M. Behandelingsgerelateerde vermoeidheid en serum-interleukine-1-spiegels bij patiënten tijdens uitwendige bestraling voor prostaatkanker. J Pijn Symptoom Beheer. 1993; 8:196-200. [PubMed: 7963760]

40. Geschreven C, et al. Vermoeidheid tijdens borstradiotherapie en de relatie met biologische factoren. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004; 59:160-167. [PubMed: 15093912]

41. Geinitz H, et al. Vermoeidheid, serumcytokinespiegels en bloedceltellingen tijdens radiotherapie van patiënten met borstkanker. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001; 51:691-698. [PubMed: 11597810]

42. Ahlberg K, Ekman T, Gaston-Johansson F. Niveaus van vermoeidheid in vergelijking met niveaus van cytokines en hemoglobine tijdens bekkenradiotherapie: een pilootstudie. Biol Res Verpleegkundigen. 2004; 5:203-210. [PubMed: 14737921]

43. Bower JE, et al. Inflammatoire biomarkers en vermoeidheid tijdens bestralingstherapie voor borst- en prostaatkanker. Clin Cancer Res. 2009; 15:5534-5540. [PubMed: 19706826]

44. Liu L, et al. Vermoeidheid en slaapkwaliteit zijn geassocieerd met veranderingen in ontstekingsmarkers bij borstkankerpatiënten die chemotherapie ondergaan. Hersenen, gedrag en immuniteit. 2012; 26:706– 713.

45. Wang XS, et al. Inflammatoire cytokines zijn geassocieerd met de ontwikkeling van symptoomlast bij patiënten met NSCLC die gelijktijdige chemoradiatietherapie ondergaan. Hersengedrag Immuun. 2010; 24:968-974. [PubMed: 20353817]

46. ​​Wang XS, et al. Serum sTNF-R1, IL-6, en de ontwikkeling van vermoeidheid bij patiënten met gastro-intestinale kanker die chemoradiatietherapie ondergaan. Hersengedrag Immuun. 2012

47. Wang XS, et al. Seruminterleukine-6 voorspelt de ontwikkeling van meerdere symptomen op het dieptepunt van allogene hematopoëtische stamceltransplantatie. Kanker. 2008; 113:2102-2109. [PubMed: 18792065]

48. Bower JE, Ganz PA, Aziz N, Fahey JL. Vermoeidheid en pro-inflammatoire cytokine-activiteit bij overlevenden van borstkanker. Psychosom Med. 2002; 64:604-611. [PubMed: 12140350]

49. Collado-Hidalgo A, Bower JE, Ganz PA, Cole SW, Irwin MR. Inflammatoire biomarkers voor aanhoudende vermoeidheid bij overlevenden van borstkanker. Clin Cancer Res. 2006; 12:2759-2766. [PubMed: 16675568]

50. Bower JE, et al. Ontstekingsreacties op psychologische stress bij vermoeide overlevenden van borstkanker: relatie tot glucocorticoïden. Hersengedrag Immuun. 2007; 21:251-258. [PubMed: 17008048]

51. Bower JE, et al. Ontsteking en gedragssymptomen na behandeling van borstkanker: hebben vermoeidheid, depressie en slaapstoornissen een gemeenschappelijk onderliggend mechanisme? J Clin Oncol. 2011; 29:3517-3522. [PubMed: 21825266]

52. Alexander S, Minton O, Andrews P, Stone P. Een vergelijking van de kenmerken van ziektevrije overlevenden van borstkanker met of zonder kankergerelateerd vermoeidheidssyndroom. Europees tijdschrift voor kanker. 2009; 45: 384-392. [PubMed: 18977131]

53. Alfano CM, et al. Vermoeidheid, ontsteking en -ë-3 en -ë-6 vetzuurinname bij overlevenden van borstkanker. Tijdschrift voor klinische oncologie. 2012

54. Orre IJ, et al. Hogere niveaus van vermoeidheid zijn geassocieerd met hogere CRP-niveaus bij ziektevrije overlevenden van borstkanker. Tijdschrift voor psychosomatisch onderzoek. 2011; 71:136-141. [PubMed: 21843747]

55. Orre IJ, et al. Niveaus van circulerende interleukine-1-receptorantagonist en C-reactief proteïne bij langdurige overlevenden van teelbalkanker met chronische kankergerelateerde vermoeidheid. Hersenen, gedrag en immuniteit. 2009; 23:868–874.

56. Schrepf A, et al. Cortisol- en ontstekingsprocessen bij patiënten met eierstokkanker na primaire behandeling: relaties met depressie, vermoeidheid en invaliditeit. Hersengedrag Immuun. 2013; 30 (suppl): S126-S134. [PubMed: 22884960]

57. Bower JE, Ganz PA, Irwin MR, Arevalo JM, Cole SW. Vermoeidheid en genexpressie in menselijke leukocyten: verhoogde NF-kappaB en verminderde glucocorticoïde signalering bij overlevenden van borstkanker met aanhoudende vermoeidheid. Hersengedrag Immuun. 2011; 25:147-150. [PubMed: 20854893]

58. Landmark-Hoyvik H, et al. Veranderingen van genexpressie in bloedcellen geassocieerd met chronische vermoeidheid bij overlevenden van borstkanker. Farmacogenomica J. 2009; 9:333-340. [PubMed: 19546881]

59. Licht KC, et al. Verschillende leukocytgenexpressieprofielen geassocieerd met vermoeidheid bij patiënten met prostaatkanker versus chronisch vermoeidheidssyndroom. Psychoneuroendocrinologie. 2013; 38:2983– 2995. [PubMed: 24054763]

60. Saligan LN, et al. Opregulatie van alfa-synucleïne tijdens gelokaliseerde bestralingstherapie signaleert de associatie van kankergerelateerde vermoeidheid met de activering van ontstekings- en neuroprotectieve routes. Hersengedrag Immuun. 2013; 27:63-70. [PubMed: 23022913]

61. Rotstein S, Blomgren H, Petrini B, Wasserman J, Baral E. Lange termijn effecten op het immuunsysteem na lokale bestralingstherapie voor borstkanker. I. Cellulaire samenstelling van de perifere bloedlymfocytenpopulatie. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1985; 11:921-925. [PubMed: 3157666]

62. Solomayer EF, et al. Invloed van adjuvante hormoontherapie en chemotherapie op het immuunsysteem geanalyseerd in het beenmerg van patiënten met borstkanker. Clin Cancer Res. 2003; 9: 174– 180. [PubMed: 12538466]

63. Bower JE, Ganz PA, Aziz N, Fahey JL, Cole SW. T-celhomeostase bij overlevenden van borstkanker met aanhoudende vermoeidheid. J Natl Kanker Inst. 2003; 95:1165-1168. [PubMed: 12902446]

64. Minton O, Stone-pc. Een vergelijking van cognitieve functie-, slaap- en activiteitsniveaus bij ziektevrije borstkankerpatiënten met of zonder kankergerelateerd vermoeidheidssyndroom. BMJ ondersteunt Palliatzorg. 2013; 2:231-238.

65. Reinertsen K, et al. Voorspellers en beloop van chronische vermoeidheid bij langdurige overlevenden van borstkanker. Tijdschrift voor overleving van kanker. 2010; 4:405-414. [PubMed: 20862614]

66. Glaser R, et al. Stress-geassocieerde veranderingen in de steady-state-expressie van latent Epstein-Barr-virus: implicaties voor chronisch vermoeidheidssyndroom en kanker. Hersengedrag Immuun. 2005; 19:91– 103. [PubMed: 15664781]

67. Nazmi A, et al. De invloed van persistente pathogenen op circulerende niveaus van inflammatoire markers: een transversale analyse van de multi-etnische studie van atherosclerose. BMC Volksgezondheid. 2010; 10:706. [PubMed: 21083905]

68. Fagundes CP, Lindgren ME, Shapiro CL, Kiecolt-Glaser JK. Kindermishandeling en overlevenden van borstkanker: sociale steun maakt een verschil voor de kwaliteit van leven, vermoeidheid en kankerstress. Eur J Kanker. 2012; 48:728–736. [PubMed: 21752636]

69. Kuo CP, et al. Detectie van reactivering van cytomegalovirus bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen. Klinische microbiologie en infectie. 2008; 14:221–227. [PubMed: 18070129]

70. McEwen BS, et al. De rol van adrenocorticoïden als modulatoren van de immuunfunctie bij gezondheid en ziekte: neurale, endocriene en immuuninteracties. Hersenonderzoek Hersenonderzoek Rev. 1997; 23:79-133. [PubMed: 9063588]

71. Raison CL, Miller AH. Wanneer niet genoeg te veel is: de rol van onvoldoende glucocorticoïde signalering in de pathofysiologie van stressgerelateerde aandoeningen. Ben J Psychiatrie. 2003; 160:1554– 1565. [PubMed: 12944327]

72. Bower JE, et al. Dagelijks cortisolritme en vermoeidheid bij overlevenden van borstkanker. Psychoneuroendocrinologie. 2005; 30:92-100. [PubMed: 15358446]

73. Bower JE, Ganz PA, Aziz N. Veranderde cortisolrespons op psychologische stress bij overlevenden van borstkanker met aanhoudende vermoeidheid. Psychosom Med. 2005; 67:277-280. [PubMed: 15784794]

74. Weinrib AZ, et al. Dagelijkse ontregeling van cortisol, functionele beperkingen en depressie bij vrouwen met eierstokkanker. Kanker. 2010

75. Cole SW, et al. Sociale regulatie van genexpressie in menselijke leukocyten. Genoom Biol. 2007; 8:R189. [PubMed: 17854483]

76. Miller GE, et al. Een functionele genomische vingerafdruk van chronische stress bij mensen: afgestompte glucocorticoïde en verhoogde NF-kappaB-signalering. Biol Psychiatrie. 2008; 64:266-272. [PubMed: 18440494]

77. Fagundes CP, et al. Sympathische en parasympathische activiteit bij kankergerelateerde vermoeidheid: meer bewijs voor een fysiologisch substraat bij overlevenden van kanker. Psychoneuroendocrinologie. 2011; 36: 1137-1147. [PubMed: 21388744]

78. Crosswell AD, Lockwood K, Bower JE. Lage hartslagvariabiliteit en kankergerelateerde vermoeidheid bij overlevenden van borstkanker. Psychoneuroendocrinologie. 2014

79. Irwin MR, Cole SW. Wederzijdse regulatie van het neurale en aangeboren immuunsysteem. Nat Rev Immunol. 2011; 11:625-632. [PubMed: 21818124]

80. Dimeo F, et al. Lichamelijke prestaties, depressie, immuunstatus en vermoeidheid bij patiënten met hematologische maligniteiten na behandeling. Ann Oncol. 2004; 15:1237-1242. [PubMed: 15277264]

81. de Raaf PJ, et al. Ontstekings- en vermoeidheidsdimensies bij gevorderde kankerpatiënten en overlevenden van kanker: een verkennend onderzoek. Kanker. 2012; 118:6005-6011. [PubMed: 22736424]

82. van Zuiden M, et al. Glucocorticoïde gevoeligheid van leukocyten voorspelt PTSD, depressieve en vermoeidheidssymptomen na militaire inzet: een prospectieve studie. Psychoneuroendocrinologie. 2012; 37: 1822-1836. [PubMed: 22503138]

83. Dhruva A, et al. Trajecten van vermoeidheid bij patiënten met borstkanker voor, tijdens en na bestralingstherapie. Kanker Verpleegkundigen. 2010; 33:201-212. [PubMed: 20357659]

84. Aouizerat BE, et al. Voorlopig bewijs van een genetische associatie tussen tumornecrosefactor-alfa en de ernst van slaapstoornissen en ochtendmoeheid. Biol Res Verpleegkundigen. 2009; 11:27-41. [PubMed: 19419979]

85. Miaskowski C, et al. Voorlopig bewijs van een verband tussen een functioneel interleukine-6-polymorfisme en vermoeidheid en slaapstoornissen bij oncologische patiënten en hun mantelzorgers. J Pijn Symptoom Beheer. 2010

86. Jim HS, et al. Genetische voorspellers van vermoeidheid bij prostaatkankerpatiënten die worden behandeld met androgeendeprivatietherapie: voorlopige bevindingen. Hersengedrag Immuun. 2012

87. Reyes-Gibby CC, et al. Genetische variaties in interleukine-8 en interleukine-10 worden geassocieerd met pijn, depressieve stemming en vermoeidheid bij longkankerpatiënten. J Pijn Symptoom Beheer. 2013; 46:161-172. [PubMed: 23149083]

88. Rausch SM, et al. Relatie tussen cytokine-gen-single-nucleotide-polymorfismen en symptoomlast en kwaliteit van leven bij overlevenden van longkanker. Kanker. 2010; 116:4103-4113. [PubMed: 20564140]

89. Collado-Hidalgo A, Bower JE, Ganz PA, Irwin MR, Cole SW. Cytokine-genpolymorfismen en vermoeidheid bij overlevenden van borstkanker: vroege bevindingen. Hersengedrag Immuun. 2008

90. Bower JE, et al. Cytokine genetische variaties en vermoeidheid bij patiënten met borstkanker. J Clin Oncol. 2013; 31:1656-1661. [PubMed: 23530106]

91. Reinertsen KV, et al. Vermoeide overlevenden van borstkanker en genpolymorfismen in de ontstekingsroute. Hersenen, gedrag en immuniteit. 2011; 25:1376-1383.

92. Carlo-Stella N, et al. Een eerste studie van cytokine genomische polymorfismen bij CVS: Positieve associatie van TNF-857 en IFNgamma 874 zeldzame allelen. Clin Exp Rheumatol. 2006; 24: 179-182. [PubMed: 16762155]

93. Piraino B, Vollmer-Conna U, Lloyd AR. Genetische associaties van vermoeidheid en andere symptoomdomeinen van de acute ziektereactie op infectie. Hersenen, gedrag en immuniteit. 2012

94. Stone P, Richards M, A'Hern R, Hardy J. Vermoeidheid bij patiënten met kanker van de borst of prostaat die radicale radiotherapie ondergaan. J Pijn Symptoom Beheer. 2001; 22:1007-1015. [PubMed: 11738163]

95. Goldstein D, et al. Kankergerelateerde vermoeidheid bij vrouwen met borstkanker: resultaten van een 5-jarige prospectieve cohortstudie. J Clin Oncol. 2012; 30:1805-1812. [PubMed: 22508807]

96. Goedendorp MM, Gielissen MF, Verhagen CA, Bleijenberg G. Ontwikkeling van vermoeidheid bij overlevenden van kanker: een prospectieve vervolgstudie van diagnose tot het jaar na de behandeling. J Pijn Symptoom Beheer. 2013; 45:213-222. [PubMed: 22926087]

97. Geinitz H, et al. Vermoeidheid bij patiënten met adjuvante bestralingstherapie voor borstkanker: follow-up op lange termijn. J Kanker Res Clin Oncol. 2004; 130:327-333. [PubMed: 15007642]

98. Jacobsen PB, Donovan KA, Weitzner MA. Het onderscheiden van vermoeidheid en depressie bij patiënten met kanker. Semin Clin Neuropsychiatrie. 2003; 8:229-240. [PubMed: 14613050]

99. Miaskowski C, et al. Trajecten van vermoeidheid bij mannen met prostaatkanker vóór, tijdens en na bestralingstherapie. Tijdschrift voor pijn- en symptoombeheer. 2008; 35:632-643. [PubMed: 18358683]

100. Andrykowski MA, Schmidt JE, Salsman JM, Beacham AO, Jacobsen PB. Gebruik van een casusdefinitiebenadering om kankergerelateerde vermoeidheid te identificeren bij vrouwen die adjuvante therapie voor borstkanker ondergaan. J Clin Oncol. 2005; 23:6613-6622. [PubMed: 16170168]

101. Andrykowski MA, Donovan KA, Laronga C, Jacobsen PB. Prevalentie, voorspellers en kenmerken van vermoeidheid buiten de behandeling bij overlevenden van borstkanker. Kanker. 2010

102. Ancol-Israel S, Moore PJ, Jones V. De relatie tussen vermoeidheid en slaap bij kankerpatiënten: een overzicht. Eur J Kankerzorg (Engl). 2001; 10:245-255. [PubMed: 11806675]

103. Jim HS, et al. Vertraagde relaties tussen slaapstoornissen, vermoeidheid en depressieve stemming tijdens chemotherapie. Gezondheid Psychol. 2013; 32:768-774. [PubMed: 23437852]

104. Berger AM. Patronen van vermoeidheid en activiteit en rust tijdens adjuvante chemotherapie bij borstkanker. Oncol Verpleegkundigen Forum. 1998; 25:51-62. [PubMed: 9460773]

105. Winters-Stone KM, Bennett JA, Nail L, Schwartz A. Kracht, fysieke activiteit en leeftijd voorspellen vermoeidheid bij oudere overlevenden van borstkanker. Oncol Verpleegkundigen Forum. 2008; 35:815-821. [PubMed: 18765328]

106. Neil SE, Klika RJ, Garland SJ, McKenzie DC, Campbell KL. Cardiorespiratoire en neuromusculaire deconditionering bij vermoeide en niet-vermoeide overlevenden van borstkanker. 2013; 21:873-881.

107. Alfano CM, et al. Lichamelijke activiteit, langdurige symptomen en lichamelijke gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven bij overlevenden van borstkanker: een prospectieve analyse. J Kanker overleven. 2007; 1:116–128. [PubMed: 18648952]

108. Jacobsen PB, Andrykowski MA, Thors CL. Verband tussen catastroferen en vermoeidheid bij vrouwen die worden behandeld voor borstkanker. J Raadpleeg Clin Psychol. 2004; 72:355-361. [PubMed: 15065968]

109. Montgomery GH, Schnur JB, Erblich J, Diefenbach MA, Bovbjerg DH. Preoperatieve psychologische factoren voorspellen pijn, misselijkheid en vermoeidheid een week na een borstkankeroperatie. J Pijn Symptoom Beheer. 2010; 39: 1043-1052. [PubMed: 20538186]

110. Bower JE, Crosswell AD, Slavich GM. Tegenspoed bij kinderen en cumulatieve levensstress: risicofactoren voor kankergerelateerde vermoeidheid. Clin Psychol Sci. 2014; 2

111. Fagundes CP, Lindgren ME, Shapiro CL, Kiecolt-Glaser JK. Kindermishandeling en overlevenden van borstkanker: sociale steun maakt een verschil voor de kwaliteit van leven, vermoeidheid en kankerstress. Eur J Kanker. 2011

112. Heim C, et al. Trauma bij kinderen en risico op chronisch vermoeidheidssyndroom: associatie met neuro-endocriene disfunctie. Arch Gen Psychiatrie. 2009; 66:72-80. [PubMed: 19124690]

113. Heim C, et al. Vroege nadelige ervaringen en risico op chronisch vermoeidheidssyndroom: resultaten van een populatiegebaseerd onderzoek. Arch Gen Psychiatrie. 2006; 63:1258–1266. [PubMed: 17088506]

114. McCauley J, et al. Klinische kenmerken van vrouwen met een voorgeschiedenis van kindermishandeling: niet-genezen wonden. JAMA. 1997; 277:1362-1368. [PubMed: 9134941]

115. Jaremka LM, et al. Pijn, depressie en vermoeidheid: eenzaamheid als een longitudinale risicofactor. Gezondheid Psychol. 2013

116. Pace TW, et al. Verhoogde stress-geïnduceerde ontstekingsreacties bij mannelijke patiënten met ernstige depressie en verhoogde stress in het vroege leven. Ben J Psychiatrie. 2006; 163: 1630-1633. [PubMed: 16946190]

117. Timmerman LL, et al. Verband tussen plasma-IL-6-reactie op acute stress en tegenspoed in het vroege leven bij gezonde volwassenen. Neuropsychofarmacologie. 2010; 35:2617–2623. [PubMed: 20881945]

118. Cramp F, Byron-Daniel J. Oefening voor de behandeling van kankergerelateerde vermoeidheid bij volwassenen. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 11:CD006145. [PubMed: 23152233]

119. Mishra SI, et al. Oefeninterventies op gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven voor overlevenden van kanker. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 8:CD007566. [PubMed: 22895961]

120. Mishra SI, et al. Oefeninterventies op gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven voor mensen met kanker tijdens actieve behandeling. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 8:CD008465. [PubMed: 22895974]

121. Puetz TW, Haring MP. Differentiële effecten van lichaamsbeweging op kankergerelateerde vermoeidheid tijdens en na de behandeling: een meta-analyse. Ben J Vorige Med. 2012; 43:e1-e24. [PubMed: 22813691]

122. Brown JC, et al. Werkzaamheid van inspanningsinterventies bij het moduleren van kankergerelateerde vermoeidheid bij volwassen kankeroverlevenden: een meta-analyse. Kanker Epidemiol Biomarkers Vorige. 2011; 20:123-133. [PubMed: 21051654]

123. Speck RM, Courneya KS, Masse LC, Duval S, Schmitz KH. Een update van gecontroleerde fysieke activiteitsonderzoeken bij overlevenden van kanker: een systematische review en meta-analyse. J Kanker overleven. 2010; 4:87-100. [PubMed: 20052559]

124. Strasser B, Steindorf K, Wiskemann J, Ulrich CM. Impact van weerstandstraining bij overlevenden van kanker: een meta-analyse. Med Sci Sports-oefening. 2013; 45:2080-2090. [PubMed: 23669878]

125. Pinto BM, Frierson GM, Rabin C, Trunzo JJ, Marcus BH. Thuisgerichte fysieke activiteitsinterventie voor borstkankerpatiënten. J Clin Oncol. 2005; 23:3577-3587. [PubMed: 15908668]

126. Courneya KS, et al. Gerandomiseerde gecontroleerde studie naar de effecten van aërobe oefening op fysiek functioneren en kwaliteit van leven bij lymfoompatiënten. J Clin Oncol. 2009; 27:4605-4612. [PubMed: 19687337]

127. Schmitz KH, et al. American College of Sports Medicine rondetafelgesprek over bewegingsrichtlijnen voor overlevenden van kanker. Med Sci Sports-oefening. 2010; 42:1409-1426. [PubMed: 20559064]

128. Courneya KS, et al. Drie onafhankelijke factoren voorspelden therapietrouw in een gerandomiseerde gecontroleerde studie van krachttraining bij overlevenden van prostaatkanker. J Clin Epidemiol. 2004; 57:571-579. [PubMed: 15246125]

129. Moyer A, Sohl SJ, Knapp-Oliver SK, Schneider S. Kenmerken en methodologische kwaliteit van 25 jaar onderzoek naar psychosociale interventies voor kankerpatiënten. Beoordelingen van kankerbehandelingen. 2009; 35:475-484. [PubMed: 19264411]

130. Jacobsen PB, Donovan KA, Vadaparampil ST, Kleine BJ. Systematische review en meta-analyse van psychologische en activiteitsgebaseerde interventies voor kankergerelateerde vermoeidheid. Gezondheid Psychol. 2007; 26:660-667. [PubMed: 18020836]

131. Kangas M, Bovbjerg DH, Montgomery GH. Kankergerelateerde vermoeidheid: een systematische en meta-analytische review van niet-farmacologische therapieën voor kankerpatiënten. Psychol Bull. 2008; 134:700-741. [PubMed: 18729569]

132. Goedendorp MM, Gielissen MF, Verhagen CA, Bleijenberg G. Psychosociale interventies voor het verminderen van vermoeidheid tijdens de behandeling van kanker bij volwassenen. Cochrane Database Syst Rev. 2009:CD006953. [PubMed: 19160308]

133. Yates P, et al. Gerandomiseerde gecontroleerde studie van een educatieve interventie voor het beheersen van vermoeidheid bij vrouwen die adjuvante chemotherapie krijgen voor borstkanker in een vroeg stadium. J Clin Oncol. 2005; 23:6027-6036. [PubMed: 16135471]

134. Armes J, Chalder T, Addington-Hall J, Richardson A, Hotopf M. Een gerandomiseerde gecontroleerde studie om de effectiviteit van een korte, gedragsgerichte interventie voor kankergerelateerde vermoeidheid te evalueren. Kanker. 2007; 110:1385-1395. [PubMed: 17661342]

135. Montgomery GH, et al. Vermoeidheid tijdens radiotherapie van borstkanker: een eerste gerandomiseerde studie van cognitieve gedragstherapie plus hypnose. Gezondheid Psychol. 2009; 28:317-322. [PubMed: 19450037]

136. Stanton AL, et al. Resultaten van de Moving Beyond Cancer psycho-educatieve, gerandomiseerde, gecontroleerde studie met borstkankerpatiënten. J Clin Oncol. 2005; 23:6009-6018. [PubMed: 16135469]

137. Fillion L, et al. Een korte interventie voor vermoeidheidsbeheersing bij overlevenden van borstkanker. Kanker Verpleegkundigen. 2008; 31:145-159. [PubMed: 18490891]

138. Gielissen MF, Verhagen S, Witjes F, Bleijenberg G. Effecten van cognitieve gedragstherapie bij ernstig vermoeide ziektevrije kankerpatiënten in vergelijking met patiënten die wachten op cognitieve gedragstherapie: een gerandomiseerde gecontroleerde studie. J Clin Oncol. 2006; 24:4882-4887. [PubMed: 17050873]

139. Gielissen MF, Verhagen CA, Bleijenberg G. Cognitieve gedragstherapie voor vermoeide overlevenden van kanker: follow-up op lange termijn. Br J Kanker. 2007; 97:612-618. [PubMed: 17653075]

140. Yun YH, et al. Webgebaseerd educatieprogramma op maat voor ziektevrije kankeroverlevenden met kankergerelateerde vermoeidheid: een gerandomiseerde gecontroleerde studie. J Clin Oncol. 2012; 30:1296-1303. [PubMed: 22412149]

141. Ledesma D, Kumano H. Op mindfulness gebaseerde stressvermindering en kanker: een meta-analyse. Psychooncologie. 2009; 18:571-579. [PubMed: 19023879]

142. Zainal NZ, Booth S, Huppert FA. De werkzaamheid van op mindfulness gebaseerde stressvermindering op de mentale gezondheid van borstkankerpatiënten: een meta-analyse. Psychooncologie. 2013; 22:1457-1465. [PubMed: 22961994]

143. Lin KY, Hu YT, Chang KJ, Lin HF, Tsauo JY. Effecten van yoga op psychologische gezondheid, kwaliteit van leven en fysieke gezondheid van patiënten met kanker: een meta-analyse. Evid Gebaseerd Complement Alternatief Med. 2011; 2011:659876. [PubMed: 21437197]

144. Molassiotis A, et al. Acupunctuur voor kankergerelateerde vermoeidheid bij patiënten met borstkanker: een pragmatische gerandomiseerde gecontroleerde studie. J Clin Oncol. 2012; 30:4470–4476. [PubMed: 23109700]

145. Molassiotis A, Sylt P, Diggins H. Het beheer van kankergerelateerde vermoeidheid na chemotherapie met acupunctuur en acupressuur: een gerandomiseerde gecontroleerde studie. Complementeer Ther Med. 2007; 15:228-237. [PubMed: 18054724]

146. DengG, et al. Acupunctuur voor de behandeling van chronische vermoeidheid na chemotherapie: een gerandomiseerde, geblindeerde, schijn-gecontroleerde studie. 2013; 21:1735-1741.

147. van der Lee ML, Garssen B. Op mindfulness gebaseerde cognitieve therapie vermindert chronische kankergerelateerde vermoeidheid: een behandelingsonderzoek. Psychooncologie. 2012; 21:264-272. [PubMed: 22383268]

148. Bower JE, et al. Yoga voor aanhoudende vermoeidheid bij overlevenden van borstkanker: een gerandomiseerde gecontroleerde studie. Kanker. 2012; 118:3766–3775. [PubMed: 22180393]

149. Bower JE, et al. Yoga vermindert ontstekingssignalering bij vermoeide overlevenden van borstkanker: een gerandomiseerde gecontroleerde studie. Psychoneuroendocrinologie. 2014

150. Jain S, et al. Complementaire geneeskunde voor vermoeidheid en cortisolvariabiliteit bij overlevenden van borstkanker: een gerandomiseerde gecontroleerde studie. Kanker. 2011

151. Chandwani KD, et al. Yoga verbetert de kwaliteit van leven en het vinden van voordelen bij vrouwen die radiotherapie ondergaan voor borstkanker. J Soc Integraal Oncol. 2010; 8:43-55. [PubMed: 20388445]

152. Minton O, Richardson A, Sharpe M, Hotopf M, Stone P. Een systematische review en meta-analyse van de farmacologische behandeling van kankergerelateerde vermoeidheid. J Natl Kanker Inst. 2008; 100: 1155– 1166. [PubMed: 18695134]

153. Stockler MR, et al. Effect van sertraline op symptomen en overleving bij patiënten met gevorderde kanker, maar zonder ernstige depressie: een placebogecontroleerde dubbelblinde gerandomiseerde studie. Lancet Oncol. 2007; 8:603-612. [PubMed: 17548243]

154. Yennurajalingam S, et al. Vermindering van kankergerelateerde vermoeidheid met dexamethason: een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie bij patiënten met gevorderde kanker. J Clin Oncol. 2013; 31:3076–82. [PubMed: 23897970]

155. Minton O, Richardson A, Sharpe M, Hotopf M, Stone PC. Psychostimulantia voor de behandeling van kankergerelateerde vermoeidheid: een systematische review en meta-analyse. J Pijn Symptoom Beheer. 2011; 41:761-767. [PubMed: 21251796]

156. Lagere EE, et al. Werkzaamheid van dexmethylfenidaat voor de behandeling van vermoeidheid na chemotherapie bij kanker: een gerandomiseerde klinische studie. J Pijn Symptoom Beheer. 2009; 38:650-662. [PubMed: 19896571]

157. Bruera E, et al. Methylfenidaat en/of een telefonische verpleegkundige interventie voor vermoeidheid bij patiënten met gevorderde kanker: een gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, fase II-studie. J Clin Oncol. 2013; 31:2421–2427. [PubMed: 23690414]

158. Morawska AR, et al. Fase III, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie van langwerkend methylfenidaat voor kankergerelateerde vermoeidheid: North Central Cancer Treatment Group NCCTG N05C7-studie. J Clin Oncol. 2010; 28:3673-3679. [PubMed: 20625123]

159. Jean-Pierre P, et al. Een fase 3 gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, dubbelblinde, klinische studie naar het effect van modafinil op kankergerelateerde vermoeidheid bij 631 patiënten die chemotherapie kregen: een basisonderzoek van het University of Rochester Cancer Center Community Clinical Oncology Program Research. Kanker. 2010; 116:3513–3520. [PubMed: 20564068]

160. Monk JP, et al. Beoordeling van tumornecrosefactor-alfa-blokkade als een interventie om de verdraagbaarheid van dosisintensieve chemotherapie bij kankerpatiënten te verbeteren. J Clin Oncol. 2006; 24: 1852– 1859. [PubMed: 16622259]

161. Tookman AJ, Jones CL, DeWitte M, Lodge PJ. Vermoeidheid bij patiënten met gevorderde kanker: een pilotstudie van interventie met infliximab. 2008; 16:131-1140.

162. Tyring S, et al. Etanercept en klinische resultaten, vermoeidheid en depressie bij psoriasis: dubbelblinde, placebogecontroleerde, gerandomiseerde fase III-studie. De Lancet. 2006; 367:29-35.

163. Raison CL, et al. Een gerandomiseerde gecontroleerde studie van de tumornecrosefactorantagonist infliximab voor therapieresistente depressie: de rol van inflammatoire biomarkers bij aanvang. JAMA Psychiatrie. 2013; 70:31-41. [PubMed: 22945416]

164. Cruciani RA, et al. Suppletie met L-carnitine voor de behandeling van vermoeidheid bij patiënten met kanker: een oosterse coöperatieve oncologiegroep fase III, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie. J Clin Oncol. 2012; 30:3864-3869. [PubMed: 22987089]

165. Barton DL, et al. Wisconsin Ginseng (Panax quinquefolius) om kankergerelateerde vermoeidheid te verbeteren: een gerandomiseerde, dubbelblinde studie, N07C2. J Natl Kanker Inst. 2013; 105: 1230-1238. [PubMed: 23853057]

166. Plaisance EP, Grandjean PW. Lichamelijke activiteit en hooggevoelig C-reactief proteïne. Sport Med. 2006; 36:443–458. [PubMed: 16646631]

167. Creswell JD, et al. Mindfulness-based stressreductietraining vermindert eenzaamheid en pro-inflammatoire genexpressie bij oudere volwassenen: een kleine gerandomiseerde gecontroleerde studie. Hersengedrag Immuun. 2012; 26:1095-1101. [PubMed: 22820409]

168. Antoni MH, et al. Cognitief-gedragsmatig stressmanagement keert angstgerelateerde leukocyttranscriptiedynamiek om. Biol Psychiatrie. 2012; 71:366-372. [PubMed: 22088795]

169. Bower JE, et al. Screening, beoordeling en beheer van vermoeidheid bij volwassen overlevenden van kanker: aanpassing van de klinische praktijk van de American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol. 2014

170. Minton O, Stone P. Een systematische review van de schalen die worden gebruikt voor het meten van kankergerelateerde vermoeidheid (CRF). Annalen van de oncologie. 2009; 20:17-25. [PubMed: 18678767]

171. Mendoza TR, et al. De snelle beoordeling van de ernst van vermoeidheid bij kankerpatiënten: gebruik van de Brief Fatigue Inventory. Kanker. 1999; 85:1186-1196. [PubMed: 10091805]

172. Cella D, Peterman A, Passik S, Jacobsen P, Breitbart W. Vooruitgang in de richting van richtlijnen voor het beheersen van vermoeidheid. Oncologie (Huntingt). 1998; 12:369-377. [PubMed: 10028520]

173. Donovan KA, McGinty HL, Jacobsen PB. Een systematische review van onderzoek met behulp van de diagnostische criteria voor kankergerelateerde vermoeidheid. Psychooncologie. 2013; 22:737-744. [PubMed: 22544488]

174. Miller AH, Haroon E, Raison CL, Felger JC. CYTOKINE-DOELSTELLINGEN IN DE HERSENEN: IMPACT OP NEUROTRANSMITTERS EN NEUROCIRCUITS. Depressie en angst. 2013; 30:297–306. [PubMed: 23468190]

175. Dantzer R, Kelley KW. Twintig jaar onderzoek naar cytokine-geïnduceerd ziektegedrag. Hersengedrag Immuun. 2007; 21:153-160. [PubMed: 17088043]

176. Capuron L, Ravaud A, Dantzer R. Vroege depressieve symptomen bij kankerpatiënten die therapie met interleukine 2 en/of interferon-alfa-2b krijgen. J Clin Oncol. 2000; 18:2143–2151. [PubMed: 10811680]

177. Kirkwood J. Kanker-immunotherapie: de interferon-alfa-ervaring. Semin Oncol. 2002; 29:18– 26. [PubMed: 12068384]

178. Valentine AD, Meyers CA, Kling MA, Richelson E, Hauser P. Stemming en cognitieve bijwerkingen van interferon-alfatherapie. Semin Oncol. 1998; 25:39-47. [PubMed: 9482539]

179. Reichenberg A, et al. Cytokine-geassocieerde emotionele en cognitieve stoornissen bij mensen. Arch Gen Psychiatrie. 2001; 58:445–452. [PubMed: 11343523]

180. Spath-Schwalbe E, et al. Acute effecten van recombinant humaan interleukine-6 op endocriene en centrale zenuwstelsel slaapfuncties bij gezonde mannen. J Clin Endocrinol Metab. 1998; 83:1573-1579. [PubMed: 9589658]

181. Cho HJ, Kivimaki M, Bower JE, Irwin MR. Associatie van C-reactief proteïne en interleukine-6 met nieuw optredende vermoeidheid in de prospectieve cohortstudie van Whitehall II. Psychol Med. 2013; 43:1773-1783. [PubMed: 23151405]

182. Cho HJ, Seeman TE, Bower JE, Kiefe CI, Irwin MR. Prospectieve associatie tussen C-reactief proteïne en vermoeidheid in de risicoontwikkeling van de kransslagader bij jonge volwassenen. Biol Psychiatrie. 2009