Cardiac Magnetic Resonance Imaging: inzichten in ontwikkelingsprogrammering en de gevolgen ervan voor veroudering, deel 2

Neem contact oposcar.xiao@wecistanche.comvoor meer informatie

CMR-onderzoeken van de boezems zijn meestal toegepast op het linker atrium (LA). De LA werkt als een volumesensor, die door atriale rek de afscheiding van vasopressine remt en zo de RAS verandert. De effecten van vasopressine worden gemedieerd door verschillende fysiologische mechanismen, waaronder escalatie van arteriële bloeddruk, centraal bloedvolume, centrale veneuze druk en verandering van het sympathische baroreflex-instelpunt.41 centrale veneuze druk, en de uitscheiding van natrium door de nieren verhogen.42 Het is dus niet verwonderlijk dat veranderingen in LA-grootte een biomarker kunnen zijn voor aanhoudende verhogingen van de LV-vuldruk, vooral bij patiënten met hartfalen met behouden ejectiefractie gecompliceerd door hypertensie.43Metingen verkregen door CMR omvatten maximale/minimale LA-volumes, totaal LA-ledigingsvolume en -fractie, passief LA-ledigingsvolume en -fractie, actief LA-ledigingsvolume en -fractie, en leidingvolume.wat is cistanche?Het is aangetoond dat veranderingen in het LA-volume, geïndexeerd op de myocardiale massa, in het algemeen verband houden met de diastolische functie bij de normale populatie, hoewel het voorspellend kan zijn voor meer specifieke problemen, afhankelijk van de populatie die wordt onderzocht.44 Rechteratrium (RA)-volumes hebben ook is onderzocht met CMR met betrekking tot chronisch hartfalen en pulmonale hypertensie. Het nut van atriale beeldvormingsmetingen in de setting van cardiale fysiologie die is veranderd door ontwikkelingsprogrammering in diermodellen is nog niet onderzocht en is een opkomend onderzoeksgebied.

Myocardiale remodellering is een kenmerk van ontwikkelingsprogrammering, dat is geïdentificeerd met behulp van echocardiografie bij foetussen en zuigelingen. I7 De "sfericiteitsindex" wordt bij echocardiografie gebruikt als een indicator voor ventriculaire remodellering. Gewoonlijk wordt in echocardiografische studies een sfericiteitsindex benaderd door berekening. Aangezien CMR wordt gebruikt om de volledige ventriculaire volumes te meten, kan de 3D-sfericiteitsindex worden gebruikt, wat de verhouding is van het ventriculaire volume tot het volume van een bol met de ventriculaire lengte als straal.

Klik hier om meer te weten

Bovendien kan CMR worden gebruikt om myocardiale deformatie te beoordelen. Myovezels in de middenwandlaag omringen het hart, terwijl longitudinale vezels in de endocardiale en epicardiale lagen het hart van apex naar basis trekken. De complexe beweging tijdens contractie omvat krachten die werken langs een rechtshandige helix in het subendocardium, maar in een linkshandige helix in het subepicardium. De resulterende vervorming, of "spanningen" kan worden opgelost in componenten in drie richtingen: axiaal, omtrek en longitudinaal. De rek wordt ten opzichte van de oorspronkelijke lengte gedefinieerd als een dimensieloos percentage. De vervormingssnelheid, "reksnelheid", is de ruimtelijke afgeleide van snelheid en heeft eenheden van inverse seconden. De initiële methode maakte gebruik van een zogenaamde "tissue tagging"-benadering, waarbij een speciale sequentie de magnetische kernen "bedorft", zodat lijnen van een nulsignaal worden afgezet en gevolgd door de hartcyclus.45,46 Een recente innovatie, CMR-functie tracking, evalueert anatomische elementen die verschillend zijn langs de randen van het myocardium langs de kamerwand/endocardium en epicardiale subepicardiale grenzen. De systolische en diastolische functie van RV en LV kan worden gekarakteriseerd met behulp van spanning en reksnelheid, evenals myocardiale torsie en diastolische terugslag. Myocardiale spanningsparameters uit CMR-onderzoeken produceren gevoeligere en eerdere markers van contractiele dysfunctie dan ejectiefractie.47 Fig.2 toont voorbeelden van gegevens die zijn verkregen door het volgen van myocardiale kenmerken van cinebeelden. Gemeten parameters omvatten ventriculaire radiale (Fig. 2a, c, e), omtrek- en longitudinale spanningen (Fig. 2b, d, f), reksnelheden, snelheden en verplaatsingen. Er zijn verschillende in de handel verkrijgbare beeldverwerkingspakketten beschikbaar met functie-tracking-functionaliteit. 48 Speckle-tracking-echocardiografie is ook gebruikt om myocardiale belasting te beoordelen. De echo spikkelresultaten komen echter niet direct overeen met de MRI-resultaten. Dit kan te wijten zijn aan de inherente gevoeligheid van echospeckle voor ruis en/of de relatief slechte laterale resolutie van de methode.49

cistanche blikje anti-aging

CMR also can be used to assess the focal or diffuse expansion of the myocardial extracellular space, which may result from prior infarction, infection, or other causes of tissue composition derangement. Hematocrit (hct) should be gathered on the same day as the MRI examination as it can fluctuate. Following administration of intravascular gadolinium contrast agent and a time delay (>10 min), kan focale littekens/extracellulaire ruimte-uitbreiding direct worden gevisualiseerd en gekwantificeerd. Voor evaluatie van diffuse extracellulaire ruimte-expansie moet de longitudinale relaxatietijd (71) van het myocardium en de 71 van bloed in het ventriculaire lumen worden gemeten (Fig. 3a, b). In een algemeen protocol wordt myocardiale Tl opnieuw gemeten ~ 10 min na toediening van een gadolinium-contrastmiddel. " Uit deze datasets en die van de patiënt kan het extracellulaire volume (ECV) van het myocardweefsel worden berekend als myocardiale ECV=(1-hot) × △ Tlblood)(△ Tlmyocardium). ECV bleek direct geassocieerd zijn met myocardiale fibrose gerelateerd aan veroudering in een groot onderzoek bij mensen.51 Aangenomen wordt dat diffuse myocardiale fibrose een van de aandoeningen is die gepaard gaat met een verminderde ventriculaire functie als gevolg van ontwikkelingsprogrammering. Een voorbeeld van hoe myocardiale Tl ~ 10 min na Gd wordt veranderd infusie in het hart van de bavianen wordt getoond in figuur. resolutie met grotere scansnelheid en grotere dekking kan DT-CMR in de nabije toekomst mogelijk maken om een ​​routineonderzoeksinstrument te worden. worden gebruikt om kenmerken zoals fibrose te correleren met in vivo afbeeldingen van de weefselstructuur

MRI is ook nuttig om onderscheid te maken tussen spierweefsel en vet, waardoor het nuttig is voor het onderscheiden van vetinfiltratie van het myocardium. Epicardiaal vet en pericardiale adipositas, die vaak voorkomen bij patiënten met insulineresistentie, zijn in verband gebracht met een aantal cardiovasculaire aandoeningen.Anti-aging cistanche3 Verhoogde pericardiale vetafzetting, gemeten met CMR, is gemeld bij mannelijke IUGR-bavianen, maar niet bij vrouwtjes na 5-6 jaar (menselijk equivalent 20-24 jaar).54 Volume-gelokaliseerde magnetische resonantiespectroscopie (MRS) kan worden gebruikt om de hoeveelheid vet in het myocardium te bepalen (Fig. 4a), hoewel het proces meer tijdrovend en technologisch veeleisend is. Fig. 4 toont een voorbeeld van een waterstof-1 CMR-spectrum verkregen uit het interventriculaire septum van een bavianenhart. Merk op dat er drie triglyceridepieken zijn (Fig. 4b). Vanwege de complexe myovezeloriëntaties in de hartspier, meet MRS echter het totale vet en kan het nog geen onderscheid maken tussen intra- en extracellulaire lipiden, die mogelijk verschillende metabole oorsprong hebben.

CMR kan ook worden gebruikt om de bloedstroom te meten, hoewel niet met dezelfde temporele resolutie die wordt geboden door Doppler-echocardiografie. Fasecontrast-MRI kan worden gebruikt om de snelheid van stromend bloed in de grote vaten of kleinere slagaders te meten door de faseverandering van het MRI-signaal van bloed te relateren aan de verandering in positie van het bloed. Omdat beeldvormingscoupes flexibel en nauwkeurig kunnen worden gepositioneerd, kan CMR nauwkeurige metingen van het hartminuutvolume en de coronaire bloedstroom leveren.3758 CMR wordt gebruikt om de aorta-compliantie en de stroom over de mitralisklep te bepalen. De uitzetbaarheid van de aorta kan worden berekend uit metingen van het dwarsdoorsnede-oppervlak van de distale dalende aorta ter hoogte van het hart, genomen op ES en ED.57 Uitrekbaarheid wordt gedefinieerd als de fractionele afname in een aortagebied gedeeld door het verschil tussen systolische en diastolische bloeddruk. Farmaceutische middelen, zoals dobutamine en adenosine, kunnen worden toegediend tijdens CMR om de myocardperfusie tijdens vasodilatatie en myocardiale functie tijdens hartstress te beoordelen. 594D flow-MRI combineert driedimensionale ruimtelijke codering gecombineerd met drierichtingssnelheid-gecodeerde fase-contrast-MRI waardoor kwantitatieve visualisatie van complexe, drie-directionele bloedstroompatronen in vasculaire structuren en gehele vasculaire gebieden zoals het hart, de aangrenzende aorta en kransslagaders.60 Deze benaderingen maken het mogelijk de hartprestaties te beoordelen onder fysiologische omstandigheden die normaal optreden bij toenemende werkbelasting.

De Society for Cardiovascular Magnetic Resonance (SCMR) heeft een consensusrapport van deskundigen ontwikkeld waarin het bewijs van de nauwkeurigheid en precisie van van CMR afgeleide cardiovasculaire parameters wordt beoordeeld.FI Hoewel deze parameters werden overwogen in de context van het diagnosticeren en evalueren van de ernst van de ziekte, verduidelijkt het rapport de sterke en zwakke punten van moderne, kwantitatieve CMR. De gegevens in het SCMR-rapport zijn verzameld en samengevat in tabel 1.

Normatieve waarden van CMR-parameters

Zoals hierboven uiteengezet, kan kwantitatieve CMR een veelheid aan gegevens opleveren, niet alleen met betrekking tot kamergroottes en functie, maar ook met betrekking tot de regionale functie van het hart, de bloedstroom en weefselsamenstelling. Een recent overzicht van gepubliceerde gegevens geeft een overzicht van referentiewaarden en beïnvloedende factoren, zoals leeftijd en geslacht, op normatieve cardiale fysiologische parameters die zijn afgeleid van verschillende CMR-technieken en pulssequenties.62

Een recent onderzoek onder 800 volwassen Britse proefpersonen evalueerde CMR-gegevens van gezonde blanke Britse deelnemers om referentiewaarden en abnormale bereiken vast te stellen voor de structuur en functie van LV, RV, LA en RA.63 Bland-Altmann-analyses van deze gegevens vonden dat voor LV en RV eind-diastolisch volume, eind-systolisch volume en slagvolume, en LA en RA maximaal volume en slagvolume, uitstekende inter- en intra-observer overeenkomst werd bereikt. Een andere studie rapporteerde dezelfde cardiovasculaire parameters van CMR, maar richtte zich op meer dan 400 gezonde blanke deelnemers in de leeftijd van 18 tot 36 jaar.64 Met behulp van zowel intra-klasse correlatiecoëfficiënten (ICC) als de Bland-Altman-methode, toonden deze onderzoekers aan dat LV en RV EDV hebben vooroordelen Minder dan of gelijk aan 2,3 ml, LA en RA EDV hebben vooroordelen<6.5 ml,="" and="" all="" had="" icc="" values="" △of="" 0.92.="" two="" other="" investigations="" have="" aimed="" to="" establish="" normative="" ranges="" for="" ra="" and="" la="" structural="" and="" functional="" parameters="" normalized="" for="" independent="" influences="" such="" as="" age,="" sex,="" and="" bsa.="" one="" studied="" 120="" asymptomatic="" medical="" workers="" in="" great="" britain="" s="" and="" the="" other="" assessed="" 115="" healthy="" children="" and="" adolescents="" in="" germany.66,67="" the="" latter="" study="" found="" high="" interobserver="" and="" inter-examination="" agreement="" by="" the="" bland-altman="" method,="" even="" for="" pediatric="" subjects.="" bsa-indexed="" normative="" cardiac="" functional="" data="" by="" age="" group="" reported="" from="" these="" studies="" have="" been="" compiled="" in="" tables="" 2-4.="" the="" studies="" cited="" above,="" primarily="" report="" data="" from="" north="" american="" and="" european="" caucasian="" cohorts.="" a="" direct="" comparison="" between="" four="" american="" ethnicities="" (caucasian,="" hispanic,="" african-american,="" and="" asian-american)showed="" that="" asian-american="" participants,="" in="" general,="" had="" lower="" values="" for="" mass="" and="" volumes="" than="" other="" ethnic="" groups="" even="" when="" adjusted="" for="" bsa.="">cistanche benefícios68 Een recenter onderzoek van dezelfde groep wees uit dat het LA-volume ook kleiner was bij Chinees-Amerikaanse proefpersonen, zelfs na allometrische indexering.69 Een uitgebreide studie van 20-69-jarige Singaporese Chinese proefpersonen(n=180) vond kleinere hartvolumes (LV EDV: 128 ± 28 vs. 146 ml; RVEDV: 143 ± 35 vs. 162 ml) en lagere LV-massa (76 ± 22 vs. 116 g). Deze verschillen bleven bestaan ​​na normalisatie voor BSA, maar net als bij blanken werden negatieve correlaties tussen ventriculaire volumes en leeftijd gevonden zonder associaties tussen LV-massa en leeftijd. W Er is meer onderzoek nodig om inzicht te krijgen in de normatieve leeftijdsgerelateerde variabiliteit van de normale hartstructuur en -functie in verschillende etnische groepen.

MRI tissue parameters also have been measured by CMR. The MRI relaxation times, T1, T2, and T2*can be determined in the myocardium using specialized pulse sequences that measure the changes in the CMR signal with changes in acquisition timing parameters.71 Relaxation measurements require multiple rescans using different timing parameters in order to derive the relaxation times from the signal intensity versus time curves via nonlinear regression as shown in Fig. 3c. Tl increases with the magnetic field strength used for MRI, but also is associated biologically with disease states that lead to fibrosis, edema, and amyloid deposition. TI is reduced by the administration of a gadolinium-based contrast agent (Gd), which briefly is retained in the interstitial space.7 making measurements before and after Gd, the ECV can be determined and used as a biomarker for myocardial fibrosis (Fig. 3). A study conducted at 3 Tesla in a cohort(n=76) of asymptomatic volunteers 20-90 years of age-reported native myocardial 7I and ECV, but not T2, were significantly greater in age-matched women than in men.23 In addition, 71 and ECVincreased with increasing age. However, in children (aged 9-18) 71 did not change with age but was significantly correlated (r=0.448,p-0.005)with body mass index(BMI).4 Although apposite interobserver variability has been reported for myocardial TI measurements with ICC>0.90,75 voor multicenteronderzoeken is het een goede gewoonte om te certificeren dat de Tl-mappingmethode gebruikmaakt van een gestandaardiseerde aanpak voor acquisitie en nabewerking.76

Studies hebben ook T2 geëvalueerd, dat toeneemt met het watergehalte in myocardiale weefsels, zoals in myocardiaal oedeem. Er wordt gemeld dat T2 aanzienlijk afneemt met toenemende leeftijd. R Afnames van de gerelateerde parameter, myocard T2*, zijn in verband gebracht met ijzerafzetting, wat een aanwijzing is voor thalassemie bij kinderen.77 Een high-field (7) studie van kippenembryo's meldde dat T2 in het hart en andere organen tijdens de embryonale ontwikkeling afnam. . ' In een Poolse studie van 41 gezonde kinderen, 9-18 jaar oud, bleek myocard T2 significant hoger (44,6 ± 4,2 vs. 40,4 ± 3,8p=0 0,002) bij vrouwen dan bij mannen. 4 Normatieve waarden van 71, 72 en T2* voor verschillende leeftijdsgroepen staan ​​vermeld in Tabel 5.

De ontwikkeling van het hart in de vroege kinderjaren is ook onderzocht met behulp van CMR. De meeste van deze onderzoeken waren gericht op zuigelingen met aangeboren hartaandoeningen zoals patent ductus arteriosus (PDA) en premature zuigelingen. In onderzoeken met extreem jonge proefpersonen worden metingen van de hartafmetingen doorgaans geïndexeerd op basis van het lichaamsgewicht. Geïndexeerde cardiale parameters waren significant groter in een groep van 16 PL A-baby's in vergelijking met 29 controle-baby's in een onderzoek dat een goede intra- en interobserver-overeenkomst liet zien. Deze parameters omvatten LV slagvolume (2,81±0,83 vs.1,82±0,29ml/kg,p<0.001),end-diastolic volume="" (3.38±1.34="" vs.2.47±0.38ml/kg,p="0.001),and" lv="" mass(2.46±0.59=""><0.001).however, there="" were="" no="" significant="" differences="" in="" ejection="" fraction="" or="" fractional="" thickening="" between="" the="" two="" groups.="" currently,="" studies="" of="" rv="" function="" and="" structure="" in="" infants="" have="" not="" demonstrated="" adequate="">

CMR werd gebruikt om hartminuutvolume en tricuspidalis- en mitrale E/A trans-mitrale golfvormen te meten met Doppler bij een mediane zwangerschapsduur van 30,4 weken (95 procent bereik 28,4-32,7), en daarna opnieuw op een mediane leeftijd van 10,0 jaar (95 procent bereik 9,4-11,7) bij 547 proefpersonen.80 Deze onderzoekers ontdekten dat een hogere weerstand van de navelstrengader in het derde trimester geassocieerd was met een hogere RVEF bij kinderen (p<0.05), but="" not="" with="" other="" cardiac="" outcomes.="" the="" third-trimester="" umbilical="" artery="" to="" cerebral="" artery="" pulsatility="" index="" ratio="" was="" not="" associated="" with="" childhood="" cardiac="" outcomes.="">Cistanche-extract tegen stralingHogere foetale LV-output in het derde trimester was geassocieerd met lagere LV EF in de kindertijd en hogere LV-massa-tot-volumeverhoudingen (p<05). third-trimester="" fetal="" rv="" output="" was="" not="" associated="" with="" childhood="" cardiac="" outcomes.="" a="" higher="" third-trimester="" fetal="" tricuspid="" valve="" e/a="" mitral="" waveform="" ratio="" was="" associated="" with="" higher="" childhood="" rv=""><>

Through-plane fasecontrast MRI-snelheidsmetingen zijn gebruikt om de linker- en rechterventrikeloutput te beoordelen bij te vroeg geboren en voldragen pasgeborenen op een neonatale afdeling.81 PA-pulsgolfsnelheden, gemeten bij kinderen (leeftijd 9-12-jaar oud) met behulp van van snelheidsgecodeerde MRI is aangetoond dat ze reproduceerbaar en voldoende gevoelig zijn om verschillen in PA-compliantie tussen normoxie en hypoxie te detecteren.82 CMR-afgeleide longitudinale, radiale en omtreksrekmetingen zijn recentelijk ook gekarakteriseerd bij kinderen.

CMR ontwikkelingsprogrammering fenotypes

Kwantitatieve CMR in foetale harten, inclusief hartfunctie, bloedstroom en bloedoxygenatie, is een gebied van actieve ontwikkeling. De hoge resolutie die in foetale harten wordt gevraagd, kan worden vertroebeld door de noodzaak om aliasing artefacten uit andere delen van het lichaam van de moeder te vermijden. De belangrijkste technische uitdaging is echter het omgaan met de verschillende bronnen van bewegingsartefacten, waaronder de hart- en ademhalingsbeweging van de moeder, de hartbeweging van de foetus en de beweging van het foetale lichaam. Dankzij innovaties zoals metrisch geoptimaliseerde gating, self-gating en de ontwikkeling van MRI-compatibele hardware voor foetale hartbewaking, kan foetale CMR toleranter zijn voor beweging, waardoor dynamische beeldvorming met hoge resolutie van het foetale hart en de bijbehorende bloedvaten mogelijk wordt.84 Met adequate controle voor fysiologische beweging is aangetoond dat foetale ventriculaire volumetrie zeer betrouwbaar is in het schapenmodel.85 De ontwikkeling van 4D-cinemethoden, waarbij gebruik wordt gemaakt van zeer versnelde dynamische MRI met slice-to-volume reconstructie, kan foetale hartbewegingen in het echt vastleggen. -tijd.86 Het gebruik van 4D flow CMR is gevalideerd voor het direct meten van de flow door foetale vaten van de centrale circulatie en hun shunts in een in utero schapenmodel.87 Ook zijn T2-relaxometriemetingen gebruikt bij foetale schapen modellen om bloedoxygenatie met CMR te kwantificeren en deze te valideren tegen metingen van bloedgasanalysatoren.88 Deze methoden zijn toegepast om de hartfunctie te beoordelen in een onderzoek naar laat optredende IUGR hu man foetussen met gerapporteerde waarden geïndexeerd naar geschat foetaal gewicht. Een verminderde navelstrengader en pulmonale bloedstroom, samen met een verhoogde superieure vena cava stroom, werden gevonden bij IUGR vergeleken met normale foetussen.89 Ook waren de T2-waarden in het bloed, de zuurstofafgifte en het zuurstofverbruik significant lager bij de IUGR-foetussen. De ontwikkeling van betrouwbare CMR-methoden voor het beoordelen van de hemodynamiek en morfometrie van de foetus zal betrouwbaardere gegevens opleveren voor het begrijpen van de ontwikkeling van IUGR in utero en een betere classificatie van IUGR in de vroege stadia van de zwangerschap mogelijk maken.

CMR heeft aangetoond dat een kleine grootte voor zwangerschapsduur (SGA) bij de geboorte geassocieerd was met een kleiner LV- en RV-einddiastolisch volume ten opzichte van het huidige BSA, maar met een grotere LV-massa-tot-volumeverhouding (p<0.05). children="" in="" the="" larger="" quartile="" at="" birth="" who="" grow="" taller="" and="" leaner="" in="" childhood="" have="" larger="" hearts="" relative="" to="" bsa.="" in="" contrast,="" children="" in="" the="" lower="" quartile="" of="" rv="" and="" lv="" end-diastolic="" volume="" and="" lv="" mass="" were="" smaller="" at="" birth="" and="" became="" shorter="" and="" heavier="" in="" childhood=""><0.05). both="" fetal="" and="" childhood="" growth="" were="" independently="" associated="" with="" childhood="" rv="" and="" lv="" end-diastolic="" volume="" and="" lv="">

In een CMR-onderzoek van 29 foetussen met IUGR vergeleken met 127 foetussen met verschillende aangeboren hartaandoeningen, waren IUGR-foetussen significant zwaarder dan foetussen met transpositie van de grote slagaders (p=0.03) en coarctatie van de aorta (p{ {4}}.02), maar er waren geen significante verschillen in lichaamsgewicht van de foetus tussen IUGR en andere aangeboren hartaandoeningen. Dezelfde groep bestudeerde 14 IUGR- en 26 niet-IUGR-foetussen na 35 weken zwangerschap met behulp van MRI, waarbij werd gerapporteerd dat IUGR-foetussen een lagere navelstrengader (p<004)and pulmonary="" blood="" flow=""><0.01) and="" higher="" superior="" vena="" cava=""><0.0001).89the latter="" change="" is="" exemplary="" of="" the="" classical="" preferential="" delivery="" of="" blood="" to="" pre-ductal="" vascular="" beds="" in="" the="" presence="" of="" intrauterine="">

Een recente studie van 34 premature baby's en 10 voldragen controles rapporteerde een grotere CMR-gewichtsgeïndexeerde LV-massa en een hoger gewichtsgeïndexeerd einddiastolisch volume op termijn-gecorrigeerde leeftijd (p<0.05 for="" all="" preterm="" gestations).93="" independent="" associations="" of="" increased="" term-corrected="" age="" lv="" myocardial="" wall="" thickness="" were="" (false="" discovery="" rate=""><0.05): degree="" of="" prematurity,="" antenatal="" glucocorticoid="" administration,="" and="" a="" requirement="" for="">48 uur postnatale ademhalingsondersteuning. Hoofdcomponentenanalyse van volumes, geometrie, myocardiale massa en wanddikte onthulde statistische verschillen tussen alle premature baby's op aterm-gecorrigeerde leeftijd en a terme controles.93 Intra-uteriene groeirestrictie als gevolg van verminderde maternale voeding en hartgezondheid bij bavianennakomelingen Onderzoeken naar de effecten van ontwikkelingsprogrammering moet rekening houden met de soort en het geslacht van nakomelingen van verschillen in uitkomsten. Het gebruikelijke experimentele model van de laboratoriumrat is een polytokeuze, altriciale soort. Moeders voeden dus een veel grotere voedingsbelasting, en foetussen en pasgeborenen hebben een ander ontwikkelingstraject dan monotokeuze, precociale zoogdieren zoals mensen. "4 Om deze reden, een niet-menselijke primaat, is het baviaanmodel ontwikkeld en gekarakteriseerd.95 Moleculaire technieken werden gebruikt om de functionele, biochemische en epigenetische mechanismen en interacties in het hart te evalueren die het gevolg zijn van de uitdaging van maternale ondervoeding en obesitas van overvoeding.14,15

CMR is uitgebreid toegepast in dit IUGR-bavianenmodel om CV-veranderingen te bestuderen die voortkomen uit ontwikkelingsprogrammering secundair tot matige (30 procent) MNR tijdens zwangerschap en borstvoeding. Zowel LV- als RV-functies waren aangetast bij de nakomelingen, waaronder verminderde ejectiefracties, ventriculaire verkorting en toegenomen kamervolumes.38.96 Fig. 5 illustreert verschillen in de BSA-genormaliseerde LV-volume-tijdcurves verkregen door CMR ten opzichte van de hartcycluscontrole en IUGR bavianen, gedifferentieerd naar geslacht. De resultaten onderstreepten dat MNR de RV-functie drastischer beïnvloedde dan de LV-functie. De ernst van de verslechtering van de RV-functie kan te wijten zijn aan een verhoogde pulmonale weerstand, die zou worden toegeschreven aan verminderde foetale pulmonale alveolarisatie, en pulmonale vaatdichtheid, gevonden in een IUCGR-model voor schapen.97 Hoewel deze gegevens zijn geïnterpreteerd als een aanwijzing dat groeirestrictie de versnelde veroudering van het hart nabootst, was de meest essentiële bevinding het samenspel en het synergetische effect van deze veranderingen op het in gevaar brengen van de algehele cardiovasculaire gezondheid.

Veranderingen in hartmorfologie en -functie waarvan wordt verwacht dat ze geassocieerd zijn met bredere cardiovasculaire kenmerken, kunnen ook worden beoordeeld met behulp van CMR. Distale dalende geïndexeerde aorta-dwarsdoorsnede en aorta-uitzetbaarheid waren verminderd in dezelfde IUGR-bavianen. Fig.6 laat zien hoe de verhoogde systolische 3D-sfericiteitsindex (3DSI) significant gecorreleerd was met verminderde aorta-uitzetbaarheid (r=0.35,p=0.048). Diastolische 3DSI was ook significant en negatief gecorreleerd met uitzetting van de aorta (r=0.36,p=0.044). Complementaire veranderingen in de grootte van de halsslagader, de brachialis en de iliacale slagader, de uitrekbaarheid en de bloedstroompatronen zijn ook geïdentificeerd bij jongvolwassen IUGR-bavianen met behulp van echografie.99

De biventriculaire veranderingen duiden op de kerncomponenten van de waargenomen bevindingen. In de LV is er een verslechtering van de myocardiale contractie. Gebaseerd op studies van andere diermodellen van slechte maternale voeding, kan de verzwakte contractie te wijten zijn aan een verminderd aantal hartspiercellen, 100.101 onvolgroeide hartspiercellen, 102.103 abnormale calciumbehandeling,104 en/of sarcomeerdisfunctie. 105 Met deze afname van de contractiele kracht wordt met MRI een toename van het eindsystolisch volume gezien zonder significante wijziging van het einddiastolische volume, wat resulteert in een afname van het slagvolume en het hartminuutvolume. De verminderde wandverdikkingsfractie en de trend van verminderde rotatie suggereren samen een afname van de systolische functie. Vanwege het toegenomen eindsystolische volume is er meer moeite met het vullen van de LV, wat weerspiegeld wordt door een duidelijke afname van de piek- en gemiddelde vulfunctie.

De worsteling om de LV te vullen kan verder worden aangetast door extracellulaire fibrose die eerder werd gezien in het foetale bavianenmyocard en zoals gerapporteerd in andere modellen.14.106 Een onderzoek bij 36 patiënten met gedilateerde cardiomyopathie (DCM) onderzocht de mate waarin native myocard 71 kon worden gebruikt om collageenvolumefractiemetingen uit histologie te karakteriseren.107 Deze onderzoekers ontdekten dat de natieve myocardiale Tl-waarde significant en positief gecorreleerd was met door biopsie bewezen collageenvolumefractie (r=0.77,p<01). we="" have="" measured="" native="" myocardial="" 71="" to="" be="" significantly="" greater="" in="" iugr="" baboons="" (1033="" +93ms)than="" in="" controls(905+93ms,p="0.001),">

De LV systolische en diastolische functieafwijkingen als gevolg van IUGR kunnen afkomstig zijn van cardiomyocytveranderingen die in eerdere rapporten zijn besproken. De relatie tussen RV- en LV-disfunctie is schematisch weergegeven in Fig.8. De contractiele kracht van de RV was verzwakt zoals in de linker, ondersteund door afname van zowel wandverdikking als longitudinale verkorting gezien op MRI. Het LV-eindsystolisch volume nam toe en het RV-slagvolume en het hartminuutvolume daalden. Een poging om de ejectiefunctie te vergroten in de vorm van een lichte toename van het einddiastolische volume wordt vermoed. Desalniettemin belemmert het verhoogde eindsystolische volume door onvoldoende ejectie de RV-vulling, waardoor zowel de gemiddelde als de vroege vullingssnelheid wordt verlaagd. Hoewel verminderde sfericiteitsindices worden verwacht op basis van LV-sfericiteitstoename, wordt een dergelijk verschil niet gezien. Deze bevinding vertegenwoordigt waarschijnlijk gelijktijdige RV-congestie. Belangrijk is dat de gestoorde LV-vulling de RV-ejectie verder kan verslechteren door toenemende pulmonale druk.108 Deze bevindingen komen overeen met een verminderde coronaire vulling en milde hypoxie kan worden vermoed, gezien de waarschijnlijke stijging van de diastolische druk.

Op mechanisch niveau verergert de verzwakking van de contractie van de ene ventriculaire kamer de andere, omdat normaal gesproken de cardiale longitudinale verkortingskracht afhangt van de gelijktijdige trekkracht van zowel de mitralis- als de tricuspidalisanuli. De overdreven septumbeweging in de richting van de LV tijdens de systole, die normaal gesproken slechts ongeveer 10% RV-slagvolume uitmaakt, wordt geïnterpreteerd als een poging om de LV-ejectie te normaliseren, wat de RV-ejectie kan belemmeren. Een verminderde LV-systolische functie resulteert ook in een verzwakking van de RV-output als gevolg van ventriculaire onderlinge afhankelijkheid.cistanche kruidenDe meer uitgesproken afname van de RV-functie, vergeleken met de LV, geeft aan dat er een primaire component van RV-disfunctie aanwezig is, die gedeeltelijk kan worden veroorzaakt door veranderingen in het longsysteem. De status van het RV-myocardium en de relatie ervan met pulmonale arteriële disfunctie moet echter nog worden onderzocht, gezien het ontbreken van voldoende eerdere onderzoeken.

In het IUGR-baviaanmodel vertoonden de grote systemische slagaders regionale uiteenlopende bevindingen. MRI toonde aan dat de dalende thoracale aorta kleiner en groter was geworden. Deze afnames verminderden de functie van de Windkessel van de aorta en gaven aanleiding tot bezorgdheid over de diastolische perfusie van kritieke organen. Vooral de coronaire perfusie zal waarschijnlijk worden aangetast, gezien het overwegend diastolische vullingspatroon. Bovendien duidden de verminderde omvang en uitzetbaarheid van de dalende aorta, gecombineerd met vergelijkbare veranderingen in de onderste extremiteitsslagaders die door echografie werden blootgelegd, erop dat de systemische afterload waarschijnlijk verhoogd was, wat bijdroeg aan LV-disfunctie. Verschillende dierstudies hebben aangetoond dat een verminderd elastinegehalte10,11 evenals veranderingen in de extracellulaire structuur10,11 bijdragen aan de waargenomen veranderingen. In de craniaal gerichte vaten wordt echter geen verschil in grootte of uitrekbaarheid gezien. In plaats daarvan lijkt de algehele halsslagaderbloedstroom behouden, of zelfs toegenomen, als gevolg van een lichte toename van de eindsystolische en diastolische stroomsnelheden. Deze constellatie van bevindingen doet denken aan de poging tot herverdeling van de bloedstroom waarvan bekend is dat deze optreedt tijdens foetale hypoxie als onderdeel van het "hersensparende" effect. Volgens deze analogie zou de wijziging in de bloedstroom in het perinatale leven differentiële groei van het vaatstelsel hebben veroorzaakt via hemodynamische effecten, die tot in de volwassenheid aanhouden. Er kan ook sprake zijn van extra buik- en bekkenvaten, wat gevolgen zou hebben voor andere orgaansystemen.

In het bavianenmodel van IUGR hadden vrouwelijke nakomelingen een verhoogd totaal cholesterol, lipoproteïne met lage dichtheid en onderhuids vet. Deze veranderingen waren afwezig bij mannelijke nakomelingen, hoewel MRI bij de mannen verhoogde pericardiale vetafzettingen aan het licht bracht.54 Metabole stoornissen die aanwezig zijn in IUGR worden gedetecteerd in de vorm van een seksueel dimorfe toename van pericardiale lipidenaccumulatie en serumcholesterolgehalte. Deze verhogingen waren licht, vooral in vergelijking met de mate van waargenomen hartveranderingen. De verhoogde pericardiale lipiden kunnen echter, indien onbehandeld, later in de levensloop leiden tot lokale lipotoxische effecten. De toename van serumcholesterol kan bijdragen aan de ontwikkeling van coronaire atherosclerose.

Toekomstige toepassingen van CMR in de studie van cardiale programmering De flexibiliteit van cardiale MRI stelt het in staat om de complexe interacties van biomarkers gerelateerd aan IUGR-pathofysiologie te interpreteren, bijvoorbeeld het samenspel tussen IUGR en versnelde veroudering. Prenatale programmering wordt geassocieerd met de ontwikkeling van myocardiale fibrose, die voor een groot deel wordt toegeschreven aan epigenetische processen.14,15 Fysiologische trajecten worden gewijzigd als een adaptieve reactie om de foetus te behouden voor een succesvolle geboorte. Er zijn echter sterke aanwijzingen dat deze aanpassingen in het vroege leven de flexibiliteit van het individu verminderen om op latere leeftijd te reageren op leeftijdsgebonden veranderingen in de cardiovasculaire structuur en functie. Nadelige remodellering is geworteld in disfunctionele herstelmechanismen die het hart beschermen tegen verder letsel en de homeostase verbeteren.112

In het baviaan IUGR-model hebben we een uitgebreid hartfunctioneel fenotype gedefinieerd bij baseline onder sedatie. Helaas moeten we de hartfunctie nog bestuderen onder verschillende andere uitdagingen. Bij mensen correleren de hartfunctiemetingen in rust niet altijd met die verkregen onder stress. Veroudering verzwakt bijvoorbeeld de LV-ejectie onder stress, maar niet in rust, terwijl oefentraining de ejectiefunctie in rust verlaagt zonder de stresswaarden te beïnvloeden. Cardiale MRI-evaluaties zouden kunnen worden uitgevoerd tijdens farmacologische stress met behulp van bijvoorbeeld dopamine, wat zou moeten helpen de fysiologische impact van de waargenomen bevindingen beter te definiëren. Biomarkers, zoals maximale omtrekbelasting, gemiddelde diastolische belasting, contractiele reserve en myocardiale bloedstroom, bleken robuust te zijn met een goede interobserver en intra-observer reproduceerbaarheid en test-hertestbetrouwbaarheid tijdens farmacologisch geïnduceerde stress bij gezonde mannen ({{2} } jaar oude)makaken.113 Momenteel is het onduidelijk welke weefselveranderingen bijdragen aan de ventriculaire disfunctie. Of de uitbreiding van de extracellulaire ruimte van de LV, eerder waargenomen in het foetale hart, aanhoudt tot in de volwassenheid of in de RV optreedt, is nog niet vastgesteld. Naast het meten van de myocardiale relaxatietijd door MRI, kan cardiale diffusietensorbeeldvorming (DTI) worden gebruikt om de myocytarchitectuur en vezeloriëntatie te onderzoeken om de aanwezigheid van pathologie en/of extracellulaire ruimte-uitbreiding nauwkeuriger te identificeren. Cardiale DTI kan ook ons ​​begrip van de mechanismen en structurele bijdragen met betrekking tot atriale ritme- en pompstoornissen verbeteren. II4 Hoewel technisch uitdagend vanwege de beweging van het hart en de ademhaling, verbeteren nieuwe versnelde DTI-pulssequenties en geavanceerde beeldreconstructietechnologieën de nauwkeurigheid en efficiëntie van diffusie-CMR. I15

De bevinding van verminderde RV-ejectiefracties en systemische vasculaire veranderingen bij nakomelingen van MNR-moeders wijst op pathofysiologie in het longstelsel die onderzoek verdient, met name in relatie tot de snelle veranderingen in de pulmonale bloedstroom die bij de geboorte plaatsvindt. Bij foetale schapen is een toename van myocardiale fibrose gemeld in de RV na ondervoeding van de moeder. I'6 Dynamische perfusie MRI kan regionale longperfusie kwantitatief analyseren! land kan daarbij behulpzaam zijn. Evenzo suggereert de bevinding van een verminderde aorta Windkessel-functie dat studies zoals MRI-evaluatie van de coronaire arteriële perfusiell8 en oxygenatiel19 ook gunstig zouden kunnen zijn, gezien de uitgebreide literatuur over het risico op ischemische hartziekte met IUGR.

MRI kan ook worden gebruikt om gerelateerde niet-cardiale aandoeningen te evalueren die nauw verband houden met ontwikkelingsprogrammering. Een vroege en aanhoudende bevinding is de verhoogde prevalentie van idiopathische hypertensie bij mensen met een laag geboortegewicht. Deze observatie heeft geleid tot studies in mens- en diermodellen die gericht waren op het onderscheiden van de relaties tussen HVZ en nierziekte. IUGR is in verband gebracht met een vermindering van de grootte en het aantal niercellen, wat op zijn beurt in verband is gebracht met nierdisfunctie en het optreden van systemische hypertensie. In het IUGR-model van de baviaan werd gevonden dat de IUGR-foetale nieren in het midden van de zwangerschap een neerwaartse regulatie van genen vertoonden in routes die verband houden met RNA-, DNA- en eiwitbiosynthese. Bovendien werd opregulatie in celsignaaltransductie, communicatie en transport gerapporteerd. I20 Dus zelfs een uitdaging van matige maternale wereldwijde nutriëntenbeperking veroorzaakt significante veranderingen in foetale renale genroutes. Nierperfusie kan kwantitatief worden geëvalueerd met behulp van verschillende MRI-methoden, waaronder dynamische contrastversterkte MRI, arteriële spin-labeling en diffusie-gewogen MRI. Bovendien kan bloedzuurstofniveau-afhankelijke (BOLD) MRI, die gebruik maakt van de paramagnetische invloed van gedeoxygeneerd hemoglobine op het MRI-signaal, worden gebruikt om inzicht te krijgen in weefseloxygenatie.123 Epidemiologisch bewijs impliceert ook dat een laag geboortegewicht een risicofactor is voor de ontwikkeling van diabetes . De relatie tussen HVZ en metabole ziekte is goed ingeburgerd en wordt metabool syndroom genoemd. Drie van de vijf kenmerken van het metabool syndroom houden verband met de lipidenfunctie: centrale obesitas, hoge serumtriglyceriden en lage serum-lipoproteïne met hoge dichtheid. Maternale obesitas tijdens de zwangerschap is in verband gebracht met het verhogen van de insulineresistentie van het nageslacht bij de mens. 24 In het IUGR-bavianenmodel bleek dat MNR tijdens zwangerschap en borstvoeding de metabole reacties van het nageslacht programmeert, waaronder insulineresistentie en -celrespons, die de basis leggen voor een algemeen fenotype dat vatbaar kan zijn voor diabetes type -2 op latere leeftijd. I25MRS-methoden voor het beoordelen van cardiomyocytenlipidenl26 en fosfor-energysl27 zijn ontwikkeld en kunnen worden gebruikt om de synergetische effecten van foetale programmering op cardiovasculaire functie en metabolisme te helpen begrijpen.

Het volledige scala aan CMR-mogelijkheden, dat nieuwe informatie over de IUGR-cardiovasculatuur zou kunnen onthullen, is echter nog niet op grote schaal toegepast. Kwantitatieve procedures om de hartfysiologie te beoordelen, die beschikbaar en klinisch gevalideerd zijn, zijn nog niet gebruikt om de processen die ten grondslag liggen aan normale en uiteenlopende ontwikkeling beter te begrijpen. De huidige studies zijn beperkt tot technologieën die alleen de meest elementaire fysiologie hebben onderzocht die verband houdt met cardiovasculaire ontwikkelingsprogrammering.

Concluderend omvat cardiale MRI methoden die grotendeels niet-invasief zijn en gemakkelijk te vertalen zijn van knaagdieren naar niet-menselijke primatenmodellen naar menselijke studies. Onderzoeken bij mensen, die parallel lopen met die in diermodellen, zijn nu mogelijk, en gezien het overtuigende bewijs dat prenatale uitdagingen leiden tot HVZ op latere leeftijd en kenmerken hebben van vroegtijdige hartveroudering, zal de verkregen informatie ons begrip van het mechanisme van ontwikkelingsprogrammering versnellen en programmeer-verouderingsinteracties bij het begin van CVD op latere leeftijd. De MRI-biomarkers die op basis van diermodellen zijn geïdentificeerd, kunnen worden gecombineerd met weefsel- en cellulaire biomarkerinformatie om vroegtijdige identificatie van personen die risico lopen mogelijk te maken en beoordeling van behandelingsbehoeften en therapeutische respons mogelijk te maken. Idealiter leidt de opgedane kennis tot een betere klinische behandeling van deze kwetsbare populatie. De sterke punten van het onderzoeken van diermodellen zijn onder meer het hebben van homogeniteit van onderwerpen en meer controle over milieu- en genetische verwarring. Dierstudies geven ons ook de mogelijkheid om een ​​grotere mate van invasiviteit en frequentere herhalingen gedurende de levensloop te ondernemen en een grotere flexibiliteit voor therapeutische proeven. Om het potentieel van MRI echter volledig te benutten, moet de toepassing van gestandaardiseerde protocollen worden toegepast op grotere menselijke populaties om de ware aard van CV gezondheid en ziekte te karakteriseren. In sommige gebieden van de biogeneeskunde, met name in de neurowetenschappen, is het wijdverbreide gebruik van MRI ondernomen om normale en abnormale menselijke fenotypes te definiëren. Het Human Connectome Project (https://www.humanconnectome.org), opgericht door de National Institutes of Health in de VS, is een multinationaal en multi-institutioneel programma dat gebruik maakt van geavanceerde MRI-technologieën om meer dan 1200 proefpersonen te bestuderen, met de nadruk op verschillende processen en pathologieën waarbij het menselijk brein betrokken is, vooral die welke verband houden met veroudering. Andere nationale en internationale projecten van vergelijkbare omvang zijn onder meer de Duitse 1000BRAINS-studie en de UK Biobank. Onlangs is het Lifespan Human Connectome Project in Development opgezet, een grootschalig onderzoek naar hersenconnectiviteit bij meer dan 1300 proefpersonen in de leeftijd van 5-21 jaar, en het Lifespan Developing Human Connectome Project aan Kings College, VK zal een MRI uitvoeren van de menselijke hersenconnectiviteit bij 1500 proefpersonen met postconceptionele leeftijden variërend van 20 tot 44 weken. (https://www.humanconnectome.org/study/lifespandeveloping-human-connectome-project).

Het vooruitzicht om MRI te gebruiken om het begrip van hersenveranderingen met vroege ontwikkeling te verbeteren, is belangrijk omdat veranderingen in de microstructuur, microstructuur en hemodynamiek van de hersenen allemaal zijn gedocumenteerd bij menselijke foetussen en baby's met laat optredende IUGR.89,129,130

Er is echter nog geen georganiseerde inspanning om de ontwikkeling van het foetale hart met CMR te evalueren. Hoewel CMR een belangrijk onderdeel is geworden van de Framingham Heart Study in de USl3I en de Dutch Heart-Brain Study, hebben deze megaprojecten zich vooral gericht op volwassenen met verschillende pathologieën, zonder rekening te houden met hun vroege ontwikkelingsgeschiedenis. Om de instellingen en gevolgen van ontwikkelingsprogrammering op CVD in de echte wereld volledig te begrijpen, moet een grotere multinationale studie bij mensen worden uitgevoerd die cardiale MRI gebruikt om CV-ontwikkeling te onderzoeken, inclusief prenataal. De resultaten van een dergelijke inspanning, in combinatie met geavanceerde omics-testen, zouden de zoektocht naar een duidelijke, klinische definitie van IUGR bevorderen. Bovendien zouden de verkregen gegevens een schat aan informatie opleveren die niet alleen de allopathische geneeskunde maar ook de preventieve geneeskunde zou informeren en de volksgezondheid wereldwijd.

Dit artikel is afkomstig van J Dev Orig Health Dis. Auteur manuscript; beschikbaar in PMC 2021 01 oktober.