Cardiale PI3K P110-demping vertraagt veroudering en verlengt de levensduur

Fosfoinositide 3-kinase (PI3K) is een belangrijk onderdeel van de insulinesignaleringsroute die het cellulaire metabolisme en de groei regelt. Functieverliesmutaties in PI3K-signalering en andere stroomafwaartse effectoren van de insulinesignaleringsroute verlengen de levensduur van verschillende modelorganismen. Het effect op de levensduur lijkt echter geslachtsspecifiek te zijn en jonge muizen met verminderde PI3K-signalering hebben een verhoogd risico op hartaandoeningen. Daarom blijft het ongrijpbaar of PI3K-remming een geldige strategie is om veroudering te vertragen en de gezondheidsspanne bij mensen te verlengen. We hebben onlangs aangetoond dat verminderde PI3K-activiteit in cardiomyocyten de groei van het hart vertraagt, wat leidt tot subnormale contractiliteit en cardiopulmonale functionele capaciteit, evenals een verhoogd risico op overlijden op jonge leeftijd. In schril contrast daarmee verminderde experimentele verzwakking van PI3K-signalering bij oudere muizen de leeftijdsafhankelijke achteruitgang van de hartfunctie en verlengde de maximale levensduur, wat een bifasisch effect van PI3K op de gezondheid en overleving van het hart suggereert. De cardiale anti-verouderingseffecten van verminderde PI3K-activiteit vielen samen met verbeterde oxidatieve fosforylering en vereisten een verhoogde autofagische flux. Bij mensen vertoonden geëxplanteerde falende harten verhoogde PI3K-signalering, zoals aangegeven door verhoogde fosforylering van de serine / threonine-eiwitkinase AKT. Vandaar dat hartspecifieke targeting van PI3K op latere leeftijd mogelijk een therapeutisch potentieel heeft bij cardiale veroudering en aanverwante ziekten.

Trefwoorden:PI3K, IGF1, insulinesignalering, cardiomyopathie, hartfalen, veroudering, autofagie, mitochondriale disfunctie

Volgens relevante studies,cistancheis een veel voorkomend kruid dat bekend staat als "het wonderkruid dat het leven verlengt". Het hoofdbestanddeel is cistanoside, dat verschillende effecten heeft, zoalsAntioxidant, ontstekingsremmend,Enbevordering van de immuunfunctie. Het mechanisme tussen cistanche enhuid blekenligt in het antioxiderende effect van cistancheglycosiden. Melanine in de menselijke huid wordt geproduceerd door de oxidatie van tyrosine gekatalyseerd doortyrosinase, en de oxidatiereactie vereist de deelname van zuurstof, dus de zuurstofvrije radicalen in het lichaam worden een belangrijke factor die de melanineproductie beïnvloedt. Cistanche bevatcistanoside, wat een antioxidant is en de vorming van vrije radicalen in het lichaam kan verminderen, waardoor de melanineproductie wordt geremd.

cistanche para que serve

Klik op Cistanche Tubulosa-supplement

Voor meer informatie:

david.deng@wecistanche.com WhatsApp:86 13632399501

De levensverwachting blijft wereldwijd stijgen, evenals de prevalentie en de sociaaleconomische last van leeftijdsgerelateerde chronische ziekten. Hiervan blijven cardiovasculaire aandoeningen de belangrijkste oorzaak van verloren gezonde levensjaren en de daaruit voortvloeiende sterfte. Het definiëren van de moleculaire en cellulaire mechanismen die het tempo van cardiale veroudering dicteren, is dus vereist voor de ontwikkeling van nieuwe interventies die de uitkomsten bij hart- en vaatziekten kunnen verbeteren, naast het vermijden van traditionele risicofactoren. De remming van de insuline/insulineachtige groeifactor-1-signaleringsroute (IIS) is een evolutionair geconserveerd mechanisme om de veroudering van organismen te vertragen. Functieverliesmutaties in belangrijke componenten van de IIS-route verlengen de levensduur in verschillende organismen, variërend van gist tot knaagdieren [1, 2]. De omvang van een dergelijk anti-verouderingseffect lijkt echter af te hangen van het geslacht en de genetische achtergrond van geteste dieren [3]. Aangezien IIS nodig is voor normale groei en metabolisme, moeten verdere studies – op medicijnbare doelwitten van de IIS-route en bij voorkeur op een celtype-specifieke manier – bepalen of remming van de IIS-route een geldige en veilige strategie is om morbiditeit in het late leven te verminderen. mensen. In dit opzicht vertonen verouderde muizen met de verminderde hartactiviteit van fosfoinositide 3-kinase (PI3K), een belangrijke stroomafwaartse effector van de IIS-route, een behouden hartfunctie en verminderde expressie van senescentiemarkers [4]. Daarentegen zijn jonge muizen met cardiomyocytspecifieke onderdrukking van PI3K meer vatbaar voor verwijde en ischemische cardiomyopathie, tenminste wanneer ze op jonge leeftijd chirurgisch worden geïnduceerd [5, 6]. Om deze ongelijksoortige bevindingen op te lossen, hebben we een uitgebreide langetermijnstudie uitgevoerd, waarin we de cardiale gezondheid en overleving van twee transgene muismodellen met verhoogde of verminderde cardiale PI3K-signalering gedurende het hele leven hebben beoordeeld [7].

We hebben waargenomen dat muizen met een inactieve PI3K p110-isovorm, specifiek in cardiale myocyten (dnPI3K), een vertraagde hartgroei, subnormale contractiliteit en verzwakte cardiopulmonale functionele capaciteit vertonen, wat leidt tot een abnormaal verhoogd risico op sterfte tijdens het vroege leven. Oudere dnPI3K-muizen vertoonden daarentegen een verzwakte leeftijdsafhankelijke achteruitgang van de systolische en diastolische functies van het hart, behouden cardiale functionele reserve, verminderde cardiale remodellering en verbeterde myocardiale bio-energetica, wat geassocieerd was met verlengde overleving tijdens latere levensfasen. Mechanistisch gezien viel vertraagde cardiale veroudering bij dnPI3K-muizen samen met geactiveerde autofagische flux in het hart. Autofagie-remming met behulp van het lysosomotrope middel hydroxychloroquine deed de meeste voordelen teniet die werden waargenomen bij verouderde dnPI3K-harten, wat aangeeft dat functionele autofagie een oorzakelijke rol speelt in de cardioprotectieve effecten van verminderde PI3K-activiteit op latere leeftijd.

cistanche amazon

Omgekeerd leidde verhoogde IIS-PI3K-signalering bij muizen die de menselijke insuline-achtige groeifactor -1 in cardiale myocyten (IGF1Rtg) tot overexpressie brengen, tot verhoogde hartgroei, supranormale contractiele functie en verhoogde inspanningscapaciteit. Oudere IGF1Rtg-muizen ontwikkelden echter tekenen van versnelde cardiale veroudering, zoals aangegeven door verminderde contractiliteit en verergerde diastolische disfunctie, wat leidde tot inspanningsintolerantie, aangetaste cardiopulmonale functionele capaciteit, longcongestie en kortere levensduur. Verouderde IGF1Rtg-muizen vertoonden ook verhoogde linkerventrikelfibrose en ernstige hermodellering van het linker atrium, wat duidt op een leeftijdsgerelateerde verschuiving van fysiologische hypertrofie naar hypertrofische cardiomyopathie. Voortijdige cardiale veroudering bij IGF1Rtg-muizen correleerde met mitochondriale disfunctie en verminderd anti-oxidatief potentieel, waarschijnlijk als gevolg van geblokkeerde cardiale autofagie. Ter ondersteuning van dit idee trad een verminderde autofagische flux op vóór de ontwikkeling van deze schadelijke cardiale effecten, terwijl het reactiveren van autofagie door de calorische restrictie-mimetische spermidine de verslechtering van oxidatieve fosforylering en stressresistentiemechanismen voorkwam, waardoor de hartfunctie behouden bleef en verouderde IGF1Rtg-muizen van het hart werden beschermd. mislukking [8].

Onze bevindingen zijn waarschijnlijk klinisch relevant omdat we cardiale IGF1R-overexpressie en verhoogde fosforylering van de serine/threonine-eiwitkinase AKT waarnamen in linkerventrikelmonsters van patiënten met niet-ischemische gedilateerde cardiomyopathie, wat duidt op geactiveerde cardiale IIS-PI3K-signalering bij hartfalen. Stroomafwaarts van PI3K ontdekten we een verhoogd zoogdierdoelwit van rapamycine (MTOR)-afhankelijke remmende fosforylering van unc{7}}achtige autofagie activerende kinase 1 (ULK1) [9]. Intrigerend, en in tegenstelling tot falende menselijke harten, vertoonden donoren met gecompenseerde hypertrofie (dwz behouden functie, ondanks toegenomen remodellering) geen tekenen van verhoogde IIS-PI3K-signalering in vergelijking met controles van dezelfde leeftijd zonder voorgeschiedenis van hartaandoeningen, wat een mogelijke beschermende rol suggereert. van IIS-PI3K-remming.

cistanche para que serve

Kortom, leeftijd lijkt een belangrijke bepalende factor te zijn die de rol van PI3K-signalering in het hart bepaalt. Op jonge leeftijd is verhoogde activiteit van de IIS-PI3K-as vereist voor normale groei en ontwikkeling van het hart. Later in het leven heeft verminderde PI3K-activiteit echter antiverouderingseffecten, waarschijnlijk door voorrang te geven aan cardioprotectieve kwaliteitscontrolemechanismen, zoals autofagie, boven overbodige hartgroei (fig. 1). Een dergelijke bifasische relatie tussen cardiale gezondheid en IIS-PI3K-signaleringsactiviteit verzoent eerdere tegengestelde studies [4, 6], en suggereert dat gedeeltelijke remming van PI3K de moeite waard zou kunnen zijn om te overwegen voor de behandeling van hartfalen en andere leeftijdsgebonden chronische ziekten – zij het op een veel lagere en veiligere dosering dan bij kankertherapie [10, 11]. Als alternatief kunnen opkomende autofagie-inductoren en calorische restrictie-mimetica, zoals spermidine en nicotinamide adenine dinucleotide (NAD plus) voorlopers [8, 12-14], een direct beschikbare en misschien veiligere strategie bieden voor onmiddellijk testen bij hartpatiënten [15].

DANKBETUIGINGEN

Dit werk werd gefinancierd door het Oostenrijkse Wetenschapsfonds (FWF) via subsidies P27637-B28 en I3301-MINOTAUR aan SS. MA erkent de steun van de Oostenrijkse Vereniging voor Cardiologie (Präsidentenstipendium-ÖKG), de Medische Universiteit van Graz (Startfonds) en de Europese Commissie (H2020-MSCA-IF, Nr. 101025118). GK wordt ondersteund door de Ligue contre le Cancer (équipe labellisée); Agence National de la Recherche (ANR) – Blanco projecten; AMMICa US23/CNRS UMS3655; Vereniging voor onderzoek naar kanker (ARC); Vereniging "Ruban Rose"; Cancéropôle Ile-de-France; Fondation pour la Recherche Médicale (FRM); een donatie van Elior; Equipex Onco-Pheno-Screen; Europees gezamenlijk programma voor zeldzame ziekten (EJPRD); Gustave Roussy Odyssea, de Horizon 2020-projecten van de Europese Unie Oncobiome en Crimson; Stichting Carrefour; Hoogwaardig buitenlands expertprogramma in China (GDW20171100085), Institut National du Cancer (INCa); Inserm (HTE); Institut Universitaire de France; LabEx Immuno-Oncologie (ANR-18-IDEX-0001); de Stichting Leducq; de RHU Torino Lumière; Stichting Seerave; SIRIC Gestratificeerde oncologische cel-DNA-reparatie en tumor-immuuneliminatie (SOCRATE); en SIRIC Kankeronderzoek en Gepersonaliseerde Geneeskunde (CARPEM). Dit onderzoek draagt bij aan de IdEx Université de Paris ANR-18-IDEX-0001. KT erkent de steun van het MESI-STRAT-project (subsidieovereenkomst 754688), PoLiMeR Innovative Training Network (Marie Skłodowska-Curie Grant Agreement 812616 ), het ARDRE-programma (Marie Skłodowska-Curie-subsidieovereenkomst nr. 847681), die allemaal financiering ontvingen van de Europese Union Horizon 2020 Research and Innovation Program, en het PARC-partnerschap dat financiering heeft ontvangen van het Horizon Europe Research and Innovation Program van de Europese Unie onder subsidieovereenkomst nr. 101057014. AH wordt ondersteund door het Tyrolean Science Fund (TWF; subsidieovereenkomst F.33468/7 –2021).

cistanche para que serve

BELANGENVERSTRENGELING

GK heeft onderzoekscontracten gehad met Daiichi Sankyo, Eleor, Kaleido, Lytix Pharma, PharmaMar, Osasuna Therapeutics, Samsara Therapeutics, Sanofi, Sotio, Tollys, Vascage, Vasculox/Tioma. GK heeft voor Reithera geconsulteerd. GK zit in de raad van bestuur van de Bristol Myers Squibb Foundation France. GK is een wetenschappelijke mede-oprichter van everImmune, Osasuna Therapeutics, Samsara Therapeutics en Therafast Bio. GK is de uitvinder van patenten die betrekking hebben op de therapeutische aanpak van veroudering, kanker, cystische fibrose en stofwisselingsstoornissen. De andere auteurs hebben niets te verklaren. TE heeft aandelenbelangen en is adviseur voor The Longevity Labs (TLL). TE is ook een uitvinder van patenten die betrekking hebben op het gebruik van spermidine voor gezondheidsvoordelen. MA en SS zijn betrokken bij een octrooiaanvraag die handelt over de cardiometabolische effecten van mimetica van calorierestrictie, zoals spermidine en nicotinamide.

cistanche tubulosa supplement

AUTEURSRECHTEN

REFERENTIES

1. Foukas LC, Bilanges B, Bettedi L, Pearce W, Ali K, Sancho S, Withers DJ en Vanhaesebroeck B (2013). Langdurige inactivatie van p110 PI3K heeft een gunstig effect op de stofwisseling. EMBO Mol Med 5(4): 563– 571. doi: 10.1002/emmm.201201953

2. Milman S, Huffman DM en Barzilai N (2016). De somatotrope as bij het ouder worden van mensen: raamwerk voor de huidige stand van kennis en toekomstig onderzoek. Celmetab 23(6): 980-989. doi 10.1016/j.cmet.2016.05.014

3. Verkoop C (2015). Minireview: de complexiteit van IGF/insulinesignalering bij veroudering: waarom vliegen en wormen geen mensen zijn. Mol Endocrinol 29(8): 1107-1113. doi 10.1210/me.2015-1074

4. Inuzuka Y, Okuda J, Kawashima T, Kato T, Niizuma S, Tamaki Y, Iwanaga Y, Yoshida Y, Kosugi R, Watanabe-Maeda K, Machida Y, Tsuji S, Aburatani H, Izumi T, Kita T en Shioi T (2009). Onderdrukking van fosfoinositide 3-kinase voorkomt veroudering van het hart bij muizen. Oplage 120(17): 1695-1703. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.871137

5. McMullen JR, Shioi T, Zhang L, Tarnavski O, Sherwood MC, Kang PM en Izumo S (2003). Fosfoinositide 3-kinase (p110alpha) speelt een cruciale rol bij de inductie van fysiologische, maar niet pathologische, cardiale hypertrofie. Proc Natl Acad Sci VS 100(21): 12355-12360. doi: 10.1073/pnas.1934654100

6. Lin RCY, Weeks KL, Gao XM, Williams RBH, Bernardo BC, Kiriazis H, Matthews VB, Woodcock EA, Bouwman RD, Mollica JP, Speirs HJ, Dawes IW, Daly RJ, Shioi T, Izumo S, Febbraio MA, Du XJ en McMullen JR (2010). PI3K (p110 alpha) beschermt tegen door een hartinfarct veroorzaakt hartfalen: identificatie van PI3K-gereguleerd miRNA en mRNA. Arterioscler Tromb Vasc Biol 30(4): 724-732. doi: 10.1161/AT VBAHA.109.201988

7. Abdellatif M, Trummer-Herbst V, Heberle AM, Humnig A, Pendl T, Durand S, Cerrato G, Hofer SJ, Islam M, Voglhuber J, Ramos Pittol JM, Kepp O, Hoefler G, Schmidt A, Rainer PP, Scherr D, von Lewinski D, Bisping E, McMullen JR, Diwan A, Eisenberg T, Madeo F, Thedieck K, Kroemer G en Sedej S (2022). Verfijning van cardiale insuline-achtige groeifactor 1-receptorsignalering om gezondheid en levensduur te bevorderen. Oplage 145(25): 1853-1866. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.059863

8. Abdellatif M, Madeo F, Kroemer G en Sedej S (2022). Spermidine overschrijft INSR (insulinereceptor)-IGF1R (insulineachtige groeifactor 1-receptor)-gemedieerde remming van autofagie in het verouderende hart. Autofagie 1–3. doi: 10.1080/15548627.2022.2095835

9. Zimmermann A, Madreiter-Sokolowski C, Stryeck S en Abdellatif M (2021). Gericht op de mitochondriën-proteostase-as om veroudering te vertragen. Front Cell Dev Biol 9: 656201. doi: 10.3389/cell.2021.656201

10. Klooster SE en Mayer IA (2019). Beheer van toxiciteit voor isovorm-specifieke PI3K-remmers. Annalen van oncologie 30: x21–x26. doi: 10.1093/aankondiging/mdz440

11. Sala V, Della Sala A, Ghigo A en Hirsch E (2021). Rollen van fosfatidylinositol 3-kinase-gamma (PI3K) bij luchtwegaandoeningen. Celspanning 5(4): 40-51. doi: 10.15698/cst2021.04.246

12. Abdellatif M, Sedej S en Kroemer G (2021). NAD plus metabolisme bij cardiale gezondheid, veroudering en ziekte. Oplage 144(22): 1795-1817. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056589

13. Eisenberg T, Abdellatif M, Schroeder S, Primessnig U, Stekovic S, Pendl T, Harger A, Schipke J, Zimmermann A, Schmidt A, Tong M, Ruckenstuhl C, Dammbrueck C, Gross AS, Herbst V, Magnes C, Trausinger G, Narath S, Meinitzer A, Hu Z, Kirsch A, Eller K, Carmona-Gutierrez D, Büttner S, Pietrocola F, Knittelfelder O, Schrepfer E, Rockenfeller P, Simonini C, Rahn A, Horsch M, Moreth K, Beckers J, Fuchs H, Gailus-Durner V, Neff F, Janik D, Rathkolb B, Rozman J, de Angelis MH, Moustafa T, Haemmerle G, Mayr M, Willeit P, von Frieling-Salewsky M, Pieske B, Scorrano L , Pieber T, Pechlaner R, Willeit J, Sigrist SJ, Linke WA, Mühlfeld C, Sadoshima J, Dengjel J, Kiechl S, Kroemer G, Sedej S en Madeo F (2016). Cardioprotectie en levensduurverlenging door het natuurlijke polyamine spermidine. Nat Med 22(12): 1428-1438. doi 10.1038/nm.4222

14. Abdellatif M, Trummer-Herbst V, Koser F, Durand S, Adão R, Vasques-Nóvoa F, Freundt JK, Voglhuber J, Pricolo MR, Kasa M, Türk C, Aprahamian F, Herrero-Galán E, Hofer SJ, Pendl T, Rech L, Kargl J, AntoMichel N, Ljubojevic-Holzer S, Schipke J, Brandenberger C, Auer M, Schreiber R, Koyani CN, Heinemann A, Zirlik A, Schmidt A, von Lewinski D, Scherr D, Rainer PP , von Maltzahn J, Mühlfeld C, Krüger M, Frank S, Madeo F, Eisenberg T, Prokesch A, Leite-Moreira AF, Lourenço AP, Alegre-Cebollada J, Kiechl S, Linke WA, Kroemer G en Sedej S (2021 ). Nicotinamide voor de behandeling van hartfalen met behouden ejectiefractie. Sci Transl Med 13(580): eabd7064. doi: 10.1126/scitranslmed.abd7064

15. Sedej S en Abdellatif M (2022). Metabolische therapie voor het beheersen van hartfalen met behouden ejectiefractie. J Mol Cell Cardiol 168: 68-69. doi: 10.1016/j.yjmcc.2022.04.009

Voor meer informatie: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Nutlin-3a voor leeftijdsgebonden maculadegeneratie

Metabolietprofilering en anti-verouderingsactiviteit van Koji-rijst gefermenteerd met Aspergillus Oryzae en Aspergillus Cristatus: een vergelijkende studie Ⅱ