Cistanches Herba, van een bedreigde diersoort tot een groot merk Chinese geneeskunde--Deel III

Contact:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Klik hier voor informatie over deel II van dit artikel.

Yuelin-lied^1,2et al

6|FARMACOKINETICA EN METABOLISME

Farmacokinetiek en metabolismeonderzoek vormen een integraal onderdeel van de innovatieve geneesmiddelontwikkeling, vooral bij preklinische tests. In een vergelijking van fytochemische en farmacologische onderzoeken is tot nu toe relatief minder informatie beschikbaar over het farmacokinetische en metabolische gedrag van CH(Cistanche Herba)extract en de primaire componenten. Inderdaad, CH(Cistanche Herba)unieke chemische typen ontbreken, en de families van primaire verbindingen zoals PhG's, iridoïden en lignanen, kunnen ook op grote schaal worden gevonden in andere planten. De farmacokinetische en metabole kenmerken van iridoïden en lignanen zijn samengevat in enkele eerdere publicaties. Bovendien is de farmacokinetische informatie over PhG's die deze primaire effectieve chemische cluster van CH is, onlangs samengevat in een andere review. Hier onderstrepen we daarom alleen de metabolische eigenschappen van PhG's.

Cistanche Herba

Cistanchetubulosaheeft veel effecten, klik hier om meer te weten

Afgaande op de chemische structuur van een bepaalde PhG, zijn hydrolytische enzymen theoretisch in staat om zowel de estergroepen als de etherachtige glucosidebindingen tussen suikerresiduen en tussen fenethylaglycon en glucosylresidu te dissociëren, wat resulteert in het veelvuldig voorkomen van gehydrolyseerde producten. Deze gehydrolyseerde producten, zoals cafeïnezuur, tyrosol en hydroxytyrosol, bestaan gewoonlijk als theoretische tussenproducten omdat ze gewoonlijk meer dan één labiele plaats dragen, bijvoorbeeld hydroxyl- en carboxylgroepen om daaropvolgende glucuronidering en/of sulfatering te ontvangen.

Lei et al. bestudeerde eerst het metabolisme in de maagdarm van beagle-honden die de behandeling kregen van het totale glycoside-extract vanCistanchetubulosa. Vier componenten, waaronder ECH, VB, isoacteoside en 2′‐acetylacteoside, die allemaal ook in het oorspronkelijke extract worden gedistribueerd, werden door preparatieve LC uit de ontlasting gezuiverd. Omdat ECH kan worden overgedragen in VB via verlies van de buitenste glucosylrest, en intertransformatie is aangetoond tussen VB en isoacteoside, is het daarom een uitdaging om zeker de oorspronkelijke bronnen van deze twee verbindingen aan te wijzen.

Useful contents in Cistanche

Gericht op het diepgaand onderzoeken van de metabolische capaciteit van de menselijke darmmicroflora naar de componenten in CH(Cistanche Herba), voornamelijk PhG's, Li et al. de metabolieten uitgebreid gekarakteriseerd bij het incuberen van het waterige extract van ofwelCistanchedeserticolaofCistanchetubulosa met menselijk maagsap, darmsap, darmbacteriën en darmmicrosomen, en in totaal 18 metabolieten die werden gevormd door reductie, methylering, demethylering, deglycosylering, cafeïnevrijmaking, rhamnose-splitsing, dehydrogenering en glucuronidering, werden gevangen. Dezelfde groep volgde ook het hele stofwisselingsverloop behalve het darmkanaal. Om universele metabolietkarakterisering te bereiken, werd orthogonale partiële kleinste-kwadraten-discriminantanalyse (OPLS-DA) op innovatieve wijze toegepast om de verschillen tussen UPLC-Qtof-MS-datasets van drugsvrije en toegediende groepen na te streven, en daarna de componenten die zijn geïnitieerd doorCistanchedeserticolaenCistanchetubulosa-waterextractbehandelingen werden snel uitgeloogd via het analyseren van die onderscheidende stippen. Als resultaat zijn in totaal 71 metabolieten vanCistanchedeserticolainclusief 25 prototypecomponenten en 46 metabolieten, samen met 45 metabolieten vanCistanchetubulosa, inclusief 18 prototypecomponenten en 27 metabolieten, werden gescreend en voorlopig geïdentificeerd. De auteurs stelden ook metabole routes voor, zoals hydrolyse, oxidatie, glucuronidering en sulfatering, om die vermeende chemische structuren die verband houden met PhG's bij ratten te koppelen.

Vanwege de onvoldoende metabole stabiliteit is aangetoond dat de biologische beschikbaarheid van zowel VB als ECH, zoals verwacht, vrij laag is, slechts {{0}},83 procent voor ECH en 0,12 procent voor VB. Als gevolg hiervan zijn er veel zorgen gemaakt over de metabolismeprofielen van deze afzonderlijke componenten, in het bijzonder VB, ECH, podiumzijde, 205.206 isoacteoside en 2-acetylacteoside. Alle onderzoeken concludeerden dat deglycosylering, splitsing van hydroxytyrosol, decafeïnatie, deacetylering, reductie, acetylering, glucuronidering en sulfatering primair verantwoordelijk waren voor de lage biologische beschikbaarheid en voor de vorming van de meeste metabolieten.

Vanwege het inherente "isomeerblinde" nadeel van LC-MS/MS, werden de chemische structuren van de metabolieten in de meeste onderzoeken slechts voorlopig geïdentificeerd. Om bevestigende structurele identificatie te bereiken, zijn er interessante onderzoeken uitgevoerd in onze groep.190,204 Na intraveneuze injectie van ECH bij ratten, werd de gal verzameld en onderworpen aan chromatografische scheidingen, wat resulteerde in de zuivering van acht fase II-metabolieten gegenereerd door methylering, glucuronidering en sulfatering. Echter, ofwel het totale glycoside-extract van CH(Cistanche Herba)of individuele verbindingen werden in de meeste gevallen oraal behandeld; daarom werden vervolgens pogingen ondernomen om de metabolieten na intragastrische toediening definitief te identificeren. Kwantitatieve structuur-retentierelaties werden gemodelleerd door een groot aantal authentieke verbindingen te testen op RPLC, HILIC en serieel gekoppelde RPLC en HILIC (RPLC-HILIC). Online energie-opgeloste MS werd ook uitgevoerd om afbraakgrafieken en optimale botsingsenergieën (OCE's) aan te bieden die in staat zijn om duidelijk de bindingen aan te geven die verantwoordelijk zijn voor het genereren van betrokken ionenovergangen. Negentien metabolieten (M1-M19, figuur 15) werden ondubbelzinnig geïdentificeerd in biologische monsters van ECH-behandelde ratten door m/z-waarden, retentietijden (tR) en OCE's te analyseren. Structurele identificatie werd verder gerechtvaardigd door orale toediening van drie relevante verbindingen, zoals VB, cafeïnezuur en hydroxytyrosol, en ook door chromatografische zuivering. Bovenal werd het echte metabolische profiel van ECH bij ratten uiteindelijk voorgesteld als Figuur 15, en in overeenstemming met eerdere rapporten, stapsgewijze hydrolyse en follow-up sulfatering, kwam glucuronidering tot de gehydrolyseerde producten zoals cafeïnezuur en hydroxytyrosol uit als de primaire metabole routes.

Zoals geïllustreerd in figuur 15, is aangetoond dat PhG's in staat zijn om neurotransmitter-analogen te produceren, zoals hydroxytyrosol, 3-hydroxyfenylpropionzuur, homovanillinezuur en hun derivaten, wat aangeeft dat een directe aanvulling van de onvoldoende neurotransmitterpool in ziektestatus (bijv. vasculaire dementie, PD en AD) kunnen gedeeltelijk bijdragen aan de therapeutische mechanismen van CH(Cistanche Herba), en eigenlijk zijn er meer solide bewijzen nodig om dit probleem op te helderen. De farmacokinetiek van de primaire componenten na orale behandeling van ruw extract en de metabole en farmacokinetische eigenschappen van exacte of pure componenten in pathologische modeldieren zijn niet bekendgemaakt, hoewel de informatie van extreem belang is om de onderliggende therapeutische mechanismen te onthullen, in het bijzonder de neurologische -degeneratieve ziektes. Bijgevolg moet er in de toekomst aandacht worden besteed aan de farmacokinetische en metabolische karakterisering van zowel extract als individuele componenten bij pathologische dieren.

figure 15-1

AFBEELDING 15 Betrouwbare metabole routes van ECH bij de rat na orale toediening (overgenomen uit ACS-publicaties). ECH, echinacoside

7|RELEVANT PRODUCTONDERZOEK EN ONTWIKKELING

De duurzame ontwikkeling van de CH(Cistanche Herba)industrie is sterk afhankelijk van de producten en de marktvraag. Net als bij andere Chinese geneeswijzen, in het bijzonder die tonische, zoals ginseng, niet ginseng, en Amerikaanse ginseng, zijn de eisen van CH (Cistanche Herba)zijn de afgelopen jaren duurzaam toegenomen, wat toe te schrijven is aan de snelle groei van de economie en de gezondheidseisen van mensen. Nu, de teelt van CH (Cistanche Herba)op grote schaal wordt geïmplementeerd en het tekort aan hulpbronnen volledig is aangepakt, moet de volgende stap worden verplaatst naar onderzoek en ontwikkeling van de relevante producten, zoals nieuwe medicijnen en gezondheidsproducten. CH (Cistanche Herba)vertoont de meeste frequentie van voorkomen in de tonische TCM-afkooksels, en een van de meest bekende is Dihuang Yinzi, dat op grote schaal is toegepast om Nier-Yang te tonificeren. In de afgelopen decennia, behalve dat de medicinale schijfjes en ruwe extracten zeer populair zijn in de markt, is er een reeks moderne TCM-recepten ontwikkeld op basis van de traditionele afkookselformules. Na het ophalen op de website van China Food and Drug Administration (CFDA, https://www.nmpa.gov.cn/), TCM-voorschriften met betrekking tot CH(Cistanche Herba), zoals Biantong-capsule, Tianmaxingnao-capsule, Quanlu-pil, Shihuyeguang-pil, Hupohuanjing-pil, enzovoort, zijn in totaal 23 authentiek goedgekeurd. Soms, CH (Cistanche Herba)dient als het monarchgeneesmiddel en levert de bepalende bijdrage aan het gehele therapeutische spectrum, en in de meeste gevallen CH(Cistanche Herba)fungeert als de complementaire rol na relevante TCM-theorieën. Verschillende merken van medicinale drank, zoals China Jin-likeur (Jin), Qiwei Congrong Liquor, Yangming Liquor, Guling Shen Liquor, enzovoort, genieten op grote schaal de voorkeur op de markt vanwege de betrokkenheid van CH(Cistanche Herba). Een panel van kruidenthee, zoals Congrong-thee, Morong-thee, enzovoort, wordt nu op grote schaal geconsumeerd. In totaal 47 voedingssupplementen van CH(Cistanche Herba)zijn geregistreerd in CFDA (https://www.nmpa.gov.cn/), zoals Amway Nutrilite Memory Builder With Ginkgo, Dichen Kanka tablet, Congrong Love, Infinitus Shizhen Tablet, Guorong Capsule, enzovoort. Naar wens hebben deze producten veel belangstelling in de markt getrokken. Bovendien zijn er ook enkele cosmetische producten op de markt verkrijgbaar vanwege de whitening- en anti-aging effecten van CH(Cistanche Herba).

Cistanche desertiloca

Hierin willen we de nieuwe medicijnontwikkeling van CH . benadrukken(Cistanche Herba), inclusief de totale glycosiden vanCistanchetubulosa, de oligosachariden vanCistanchedeserticola,en ECH door onze groep. Na 10 jaar ononderbroken inspanningen is de totale glycosiden vanCistanchetubulosa is in 2005 door CFDA gecertificeerd als een nieuw middel voor de behandeling van vasculaire dementie, handelsmerk als Memoregain en geproduceerd door Sinphar Tianli Pharmaceutical Company. De productievergunning is onlangs overhandigd aan Jiangsu Kanion Pharmaceutical Co., Ltd. Er werd een open-label, geen placebo-gecontroleerde klinische studie uitgevoerd om de therapeutische werking van Memoregain voor AD te bevestigen, en in totaal kregen 18 AD-patiënten met capsules van 300 mg, driemaal daags gedurende 48 weken. Alle scores van de Mini-Mental State Examination, Disease Assessment Scale, cognitieve subschaalscores, Activities of Daily Living-score, Blessed Behavioral Scale en Clinical Global Impression-schalen vertoonden geen significant verschil met baseline, wat aangeeft dat significante verergering van de cognitieve functie is mislukt aan de AD-patiënten, ondanks een behandeling van 48 weken. Informatie verzameld van nog eens 131 patiënten met vasculaire dementie toonde aan dat Memoregain (300 mg/capsule, zes capsules per dag gedurende 3 maanden) betere therapeutische prestaties had tegen vasculaire dementie dan de positieve controle (hydergine, 1 mg/tablet, zes tabletten per dag gedurende 3 maanden). maanden). Peng et al. en Yuan et al. verklaarde dat Memoregain (300 mg/capsule, zes capsules per dag gedurende 48 weken) de cognitieve functie kan herstellen bij patiënten met vroege dementie en milde dementie. Van de website (http://apps.who.int/trialsearch/) wordt een klinische studie uitgevoerd met betrekking tot Memoregain voor de behandeling van amyotrofische laterale sclerose (Hoofd-ID: ChiCTRIOR-15006524), en de resultaten met betrekking tot de klinische studie zullen naar verwachting in de nabije toekomst worden gepubliceerd. Opmerkelijk is dat de toxicologische beoordelingen de veiligheid van Memoregain voor menselijke consumptie hebben aangetoond.

Vooral enkele representatieve verbruiksartikelen met betrekking tot CH(Cistanche Herba)zijn samengevat in figuur 16. Bovendien is ECH een van de effectieve ingrediënten in CH(Cistanche Herba)evenals de primaire effectieve component van Memoregain. De inhoud van ECH inCistanchetubulosa is inherent aan 3 procent -5 procent; echter, na te zijn verwerkt door een gepatenteerde methode die door onze groep is uitgevonden, kan het gehalte aan ECH meer dan 40 procent ,87.212 bereiken, wat een hoogwaardig materiaal voor ECH-zuivering oplevert. ECH en de voorbereiding ervan, namelijk Naoqing Zhiming Tablet, zijn in 2017 door CFDA toegestaan voor klinische proeven. Momenteel ondergaat ECH een klinische fase I-proef en de resultaten zullen in de komende jaren worden gepubliceerd. Het oligosacharidegedeelte vanCistanchedeserticolais ontwikkeld als een nieuw middel voor de behandeling van constipatie, wat toe te schrijven is aan de traditionele werkzaamheid van CH (Cistanche Herba)voor ontspannende darm- en moderne farmacologische evaluaties. Na zorgvuldige screening werd bewezen dat de totale oligosachariden en hun hoofdbestanddeel van mannitol de primaire effectieve componenten zijn die verantwoordelijk zijn voor de laxerende voordelen vanCistanchedeserticola. Vanwege de voordelen van de zachte laxerende werking, is CH(Cistanche Herba)is vooral geschikt voor de seniele, zwangere vrouw en kinderen. Momenteel zijn de klinische aanvraagdocumenten ingediend bij CFDA en de goedkeuring werd in februari 2020 verkregen.

AFBEELDING 16 Diverse producten, zoals moderne medicijnen, Chinese patentgeneesmiddelen, TCM-afkooksels, cosmetica, kruidenthee, medicinale likeuren en voedingssupplementen gerelateerd aan CH. CH(Cistanche Herba), Cistanches Herba; TCM, traditionele Chinese geneeskunde

8|SLOTOPMERKINGEN EN PERSPECTIEVEN

Als een van de meest bekende tonic TCM's, CH(Cistanche Herba)wordt al duizenden jaren traditioneel toegepast voor het versterken van nieren en het versterken van Yang in China. In de afgelopen decennia worden steeds meer interesses getrokken door CH(Cistanche Herba)vanwege zijn veelbelovende prestaties op moderne farmacologische evaluaties. Er is uitgebreide aandacht van over de hele wereld besteed aan de teelt, fytochemische, farmacologische en metabolische onderzoeken om uiteindelijk een reeks producten van CH te ontwikkelen.(Cistanche Herba), en het huidige overzicht vat de onderzoeksvooruitgang op dergelijke gebieden samen (Figuur 17). Na het zoeken naar geschikte teeltgebieden, onderzoek naar de ontkiemingsmechanismen van zaden en voortschrijdende teelttechnieken, zijn aanzienlijke resultaten geboekt voor de cistanche-plantenteelt in het noordwesten van China en het tekort aan hulpbronnen van CH(Cistanche Herba)volledig is aangepakt. Meer dan 150 verbindingen zijn gezuiverd uitCistancheplanten met conventionele fytochemische middelen, en maar liefst 512 componenten zijn voorlopig geïdentificeerd met de geavanceerde LC-MS/MS-techniek, wat aangeeft dat het chemoom van CH(Cistanche Herba)grondig is opgehelderd. Onder hen zijn PhG's de belangrijkste effectieve ingrediënten waarvan is bewezen dat ze een bepalende rol spelen voor het brede farmacologische spectrum van CH(Cistanche Herba), in het bijzonder de neuroprotectieve voordelen. Farmacokinetische en metabole evaluaties gaven aan dat de orale toediening van PhG's in staat zou kunnen zijn om de distributie van bepaalde neurotransmitters te versterken via hydrolyse tot hun chemische analogen, zoals hydroxytyrosol, 3-hydroxyfenylpropionzuur en homovanillinezuur. Twee nieuwe middelen, waaronder het totale glycoside vanCistanchetubulosa en ECH, zijn ontwikkeld voor de behandeling van neurodegeneratieve aandoeningen. Het oligosacharide-extract vanCistanchedeserticola is ook op weg om een nieuw middel te worden voor de behandeling van seniele constipatie, wat consistent is met het traditionele gebruik van CH (Cistanche Herba). Bovendien is een groot aantal gezondheidsproducten, evenals TCM-voorschriften, op de markt gekomen (Figuur 16). Momenteel, CH(Cistanche Herba)is op weg naar een groot merk Chinese geneeskunde, en de outputwaarde zal naar verwachting de komende jaren oplopen tot 20 miljard Chinese Yuan. Een roadmap voor de ecologische industrieketen van CH(Cistanche Herba)en het voeden van het grote merk Chinese geneeskunde wordt getekend als Schema 1.

FIGUUR 17 Holistische samenvatting voor de voortgang van CH(Cistanche Herba)als een groot merk van Chinese geneeskunde. CH,CistanchesHerba

scheme 1

Er zijn echter nog steeds enkele duidelijke belemmeringen voor de manier waarop CH(Cistanche Herba)groeide op tot een geweldig merk Chinese geneeskunde. Om deze knelpunten te doorbreken, moeten de verdere zorgen zich richten op:

(1) de verduidelijking van het parasitaire mechanisme vanCistancheplanten op hun gastheren. Als de onderliggende mechanismen volledig kunnen worden ontcijferd, zal de teelt van Cistanche-planten aanzienlijk worden bevorderd en worden de verkregen bevindingen ook overwogen om zinvolle informatie te bieden voor andere parasitaire planten.

(2) diepgaande productontwikkeling. Door de grote successen in de teelt vanCistanchefabrieken, zijn de landbouwresultaten momenteel groter dan de marktvraag, en daarom is het dringend noodzakelijk om de downstreamproducten te ontwikkelen. Gediversifieerde productontwikkeling is de meest geschikte manier om de enorme hoeveelheid grondstoffen te verteren. Momenteel wordt een proefwok uitgevoerd om aan te bevelenCistanche deserticolaals zowel TCM als eetbare materialen, samen met andere acht TCM (http://www.nhc.gov.cn/sps/s7885/202001/1ec2cca04146450d9b14acc2499d854f.shtml). Profiteren van die CH(Cistanche Herba)is vermeld in de catalogus van de eetbare kruidengeneesmiddelen, zal er een grotere ontwikkelingsmogelijkheid ontstaan voor CH(Cistanche Herba)evenals de relevante producten.

(3) breng het milieu en de teelt in evenwicht. In de nieuwe eeuw is ecologische landbouw het thema voor de meeste landen, en precies de cocultivering van Cistanche-planten en hun gastheren speelt een buitengewone rol bij het beheersen van de woestijnen. Houd er rekening mee dat de woestijnecologie vrij broos is en dat het evenwicht tussen de teelt en het milieu zorgvuldig moet worden gehandhaafd om de gezonde, duurzame ontwikkeling van de CH(Cistanche Herba)industrie.

Tot slot hebben we hier de informatie die beschikbaar is over CH . samengevat(Cistanche Herba), inclusief de distributie en teelt, fytochemie, farmacologie, metabolisme en relevante productontwikkeling, om zinvolle kennis te bieden voor toekomstige studies en voor de commerciële exploitatie van dit beroemde tonische Chinese medicijn.

DANKBETUIGING

Deze studie werd financieel ondersteund door het National Key Research and Development Plan (nrs. 2017YFC702400 en 2018YFC1707300), en het National Science Fund of China (nrs. 81773832, 81530097, 81773875 and81973444).