Klinische subtypes van acuut nierletsel

Acuut nierletsel (AKI) is een veel voorkomend syndroom, vooral bij ernstig zieke patiënten. De huidige diagnose van AKI is gebaseerd op de acute verslechtering van de nierfunctie die zich uit in verhoogde creatinine en/of verminderde urineproductie. De definitie van dit syndroom omvat echter een verscheidenheid aan verschillende klinische kenmerken, verschillende pathofysiologie, etiologie en risicofactoren, en verschillende korte- en langetermijnresultaten. Door alle AKI samen te groeperen, kunnen pathofysiologische processen worden gemaskeerd die uniek zijn voor specifieke AKI-populaties, en het ontdekken van deze AKI-subfenotypen kan de ontwikkeling van gerichte therapieën die gericht zijn op unieke pathofysiologische processen vergemakkelijken. In deze review bespreken we het concept van AKI-subfenotypes, de huidige kennis van klinische en biomarker-gestuurde subfenotypes, interacties met AKI-subtypes en andere ICU-syndromen, en mogelijke toekomstige en klinische implicaties.

Klik om tubulosa-poeder te gebruiken voor nierbeschadiging

achtergrond

Acuut nierletsel (AKI) is een veel voorkomend syndroom bij gehospitaliseerde populaties, vooral bij ernstig zieke patiënten. Het wordt geassocieerd met een langdurig verblijf in het ziekenhuis, het ontvangen van niervervangende therapie (KRT), aanhoudend verlies van nierfunctie en overlijden. De diagnose van AKI is gebaseerd op de klinische kenmerken van een verslechterende nierfunctie, namelijk verhoogde serumcreatininespiegels en/of verminderde urineproductie.

Hoewel de huidige definitie van AKI het klinische begrip van AKI verbetert en sleutelconcepten promoot die van toepassing zijn op de AKI-populatie, kan het combineren van alle AKI-patiënten in één groep subgroepen verbergen die nauwer verband houden met klinische uitkomsten en specifieke AKI-populatiespecifieke pathofysiologische processen verbergen. Meerdere onderzoeksgroepen hebben aangetoond dat er een diversiteit is aan klinische AKI-syndromen en dat een 'one size fits all'-benadering misschien niet ideaal is. De bestaande heterogeniteit in de AKI-patiëntenpopulatie kan dus verklaren waarom meerdere klinische onderzoeken geen effectieve farmacotherapieën hebben geïdentificeerd om AKI te voorkomen of te behandelen. Bovendien kan de werkzaamheid van sommige van de medicamenteuze therapieën die zijn getest, worden gemaskeerd door bestaande heterogeniteit in de proefpopulatie en het ontbreken van geschikte maatregelen om verbeterde resultaten te detecteren.

Deze review is bedoeld om het concept van AKI-subtypes, de huidige kennis van klinische en biomarker-gestuurde subfenotypes, interacties van subfenotypes met andere ICU-syndromen zoals acute respiratory distress syndrome (ARDS) en mogelijke toekomstige en klinische implicaties te beschrijven.

Het concept van subfenotype

Bij ernstig zieke patiënten worden verschillende syndromale diagnoses (of fenotypes) herkend, zoals AKI, ARDS, sepsis en delirium. Deze diagnoses omvatten een grote verscheidenheid aan verschillende klinische kenmerken, verschillende pathofysiologieën, etiologieën, risicofactoren en klinisch verloop, en tot slot zeer verschillende korte- en langetermijnresultaten. Een subfenotype verwijst naar een afzonderlijke groep patiënten binnen een fenotype (zoals AKI) die gemeenschappelijke kenmerken, risicofactoren, biomarkerpositiviteit, behandelingsrespons of uitkomst delen, waardoor dat subfenotype wordt onderscheiden van andere patiëntenpopulaties binnen het fenotype. Daarom zijn er verschillende manieren om patiënten in subfenotypes in te delen. In de dagelijkse klinische praktijk bestaat er een lange traditie van het beoordelen van de ernst van subgroepen met verschillende uitkomsten (bijv. stadia 1 tot 3 AKI) op basis van klinische kenmerken (bijv. de omvang van de creatininestijging). Het gebruik van meerdere klinische variabelen en biomarkers om patiënten in meer specifieke biologische subfenotypes te classificeren, kan echter een betere weerspiegeling zijn van de onderliggende pathofysiologie en uiteindelijk leiden tot gerichte behandelingen.

Ongeacht de strategie die wordt gebruikt voor subfenotypes AKI, moet het algemene doel hetzelfde blijven: groepeer patiënten voor unieke prognostische en/of therapeutische implicaties. Dit is een centraal principe van precisiegeneeskunde. Aldus AKI gepersonaliseerd beheer.

Methodologische aspecten

Relatief nieuwe benaderingen voor het vinden van subfenotypes binnen fenotypes omvatten clustermethoden zoals latente klasse-analyse (LCA) en k-means clustering. LCA is een veelgebruikt gemengd model dat uitgaat van de aanwezigheid van een niet-waargenomen categorische variabele die een heterogene populatie verdeelt in elkaar uitsluitende latente klassen (homogene subgroepen). Waargenomen variabelen worden gebruikt om het lidmaatschap van deze niet-waargenomen of potentiële groepen te voorspellen. Net als bij andere soorten statistische modellen, moet de keuze van modelvariabelen zorgvuldig worden overwogen en gebaseerd zijn op de onderzoeksvraag. Op basis van het aangepaste LCA-model worden kansen op lidmaatschap van klassen gegenereerd en worden patiënten vervolgens toegewezen aan latente klassen. Het aantal categorieën wordt gekozen op basis van het beste model met het minste aantal categorieën op basis van verschillende criteria. Variabelen die tijdens de exploratie naar voren kwamen, als de sterkste definities van latente klassen, kunnen nuttige hints geven van de onderliggende pathofysiologische context.

De huidige methode kent ook enkele beperkingen. Ten eerste moet eraan worden herinnerd dat bij de keuze van variabelen rekening wordt gehouden met de onderzoeksvraag en onderzoeksaannames, en tot op heden zijn de meeste subfenotype-analyses uitgevoerd met behulp van bestaande databases of datasets van klinische onderzoeken waarvoor variabelen beschikbaar zijn. Keuzes zijn beperkt. Dit leidt ook tot heterogeniteit in de geïdentificeerde subfenotypes. Daarom zullen prospectieve studies gericht op het detecteren van subfenotypes die de veronderstelde pathofysiologie weerspiegelen, naast verdere validatie van de ontdekte subfenotypes, helpen om de optimale combinatie van variabelen te vinden om nieuwe subfenotypes te definiëren. Ten tweede, omdat clusteranalyse een krachtig hulpmiddel is om verschillende groepen te ontdekken, moeten de resultaten van dergelijke analyses zorgvuldig worden geïnterpreteerd om te voorkomen dat er al te optimistische conclusies worden getrokken over het vinden van dingen die mogelijk niet aanwezig of gerepliceerd zijn in andere onderzoeken. Een goed uitgangspunt is dus een onderzoeksprotocol dat is gebaseerd op plausibele pathofysiologische aannames. Het programma moet ook de ontwikkeling omvatten van klinisch haalbare methoden voor de snelle identificatie van subfenotypes, bijvoorbeeld nieuwe combinaties van routinematig gemeten parameters met point-of-care metingen van biomarkers. Zelfs vóór een subfenotype-gerichte gerandomiseerde behandelingsproef is er veel werk nodig.

Klinische subtypen van AKI

Momenteel zijn de bepalende criteria voor AKI uitsluitend gebaseerd op absolute of relatieve toenames in serumcreatinine of afnames in urineproductie. Daarom omvat de definitie van AKI geen informatie over het AKI-traject, AKI-biomarkers of nierherstelcriteria. Bovendien wordt het belang van een terugkerende AKI-hit binnen één ziekenhuisopname niet erkend. De etiologie van AKI is echter heterogeen. Het begin van AKI kan bij individuele patiënten variëren op basis van de timing van de verwonding, de snelheid van AKI-progressie, de natuurlijke geschiedenis van de specifieke etiologie, voorspellingen van de klinische prognose en de uiteindelijke ernst. Bovendien wordt de prognose beïnvloed door de uitgangsnierfunctie, de duur van AKI en interacties met niet-renale orgaanschade en disfunctie. Bovendien is variabiliteit in de toepassing van de KDIGO-criteria een belangrijke bron van heterogeniteit, vooral de verschillende resultaten die worden gerapporteerd in databases en registergerelateerde studies.

Het concept van prerenale, renale en postrenale AKI heeft een lange traditie om de etiologie van AKI te stratificeren en is een van de oudste benaderingen van subfenotype AKI. Omdat de diagnose van AKI de etiologie niet verklaart, kunnen traditionele diagnostische hulpmiddelen ziekteprocessen zoals trombotische microangiopathie, glomerulonefritis of postrenale obstructie aan het licht brengen door middel van beschikbare specifieke behandelingen. Daarnaast zorgt het gebruik van creatininesporen voor een meer op maat gemaakte en directe managementaanpak.

1. Op creatinine gebaseerd AKI-traject

Subfenotypes van AKI kunnen worden bepaald op basis van functionele veranderingen, inclusief creatininetrajecten tijdens AKI-diagnose (Tabel 1). In een grote observationele studie identificeerden de auteurs onderscheidbare en niet te onderscheiden AKI-subfenotypes met behulp van een enkele creatininetrend om de sterftekans te modelleren op basis van vroege trajecten van creatininewaarden bij ICU-patiënten. Een andere studie van Guitterez et al. beschreef het longitudinale creatininetraject van 98 proefpersonen die hartkatheterisatie ondergingen na blootstelling aan radiocontrastmedia. De auteurs gebruikten een willekeurig onderscheppings- en hellingsmodel om het creatininestijgingstraject te beschrijven, met waarnemingen beperkt tot 5,5 ± 5,1 dagen. De generaliseerbaarheid van de modeltrajecten werd echter niet gevalideerd in andere patiëntencohorten met een hoge incidentie van AKI. Geen van beide studies gebruikte gedetailleerde klinische gegevens om subfenotypes van AKI-locus te identificeren. Een recente studie van 5294 post-CPB-patiënten identificeerde 12 nieuwe AKI-trajectsubfenotypes met verschillende postoperatieve serumcreatininetrajecten in de loop van de tijd. In deze studie gebruikten de auteurs een latent class-mixmodel om verschillende andere kenmerken te identificeren, waaronder patiënt- en procedurele kenmerken, postoperatieve complicaties en prognostische gegevens op lange termijn. Met name de vier fenotypes met een hoog risico waren geassocieerd met een groter sterfterisico op de lange termijn in vergelijking met klassen met een lager risico.

Een zorgvuldige studie door Smith et al. gebruikte een populatiegebaseerde benadering om lange en korte KDIGO-trajecten op elkaar af te stemmen en te vergelijken. Bovendien gebruikten ze een klinisch georiënteerde benadering om subfenotypes van het AKI-traject te kwantificeren, inclusief het identificeren van de belangrijkste kenmerken van het AKI-traject. Ze gebruikten het model om 6816 IC-patiënten te evalueren die elk stadium van KDIGO AKI ontwikkelden en ontdekten dat de trend of vorm van het traject meer verband leek te houden met sterfte in het ziekenhuis dan met het maximale stadium van KDIGO.

2. Ernst van AKI

Het identificeren van subgroepen van AKI-patiënten op basis van het traject van nierherstel na het begin van AKI is ook een potentieel belangrijke klinisch intuïtieve parameter voor AKI-risicostratificatie. Onder 47.903 volwassen Amerikaanse militaire veteranen werden patiënten gegroepeerd op basis van de duur van piekserumcreatinine tot herstel van de nierfunctie. Het primaire resultaat was een aanhoudende vermindering van 40 procent van de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid of nierfalen. Patiënten met langdurig herstel van AKI liepen een hoger risico op nierfunctieverlies vroeg nadat het herstel voltooid was. De studie richtte zich op aanhoudende AKI in een retrospectieve longitudinale cohortstudie van 156.699 gehospitaliseerde, ICU- en niet-ICU-patiënten. AKI werd geclassificeerd als snel omkerende AKI of persistente AKI (AKI die langer dan 48 uur aanhoudt met of zonder herstel van de nierfunctie) en vergeleken met patiënten zonder AKI. In het hele cohort en in ICU- en niet-ICU-subgroepen was aanhoudende AKI zonder herstel van de nierfunctie geassocieerd met een ongeveer 5-voudige toename van mortaliteit door alle oorzaken in vergelijking met geen AKI, onafhankelijk van de AKI-ernst.

Bovendien evalueert de furosemide-stresstest de mictierespons op een enkele hoge dosis intraveneuze dosis furosemide. Uit de studie bleek dat arme responders meer kans hadden om AKI te ontwikkelen. Het is gebruikt als stratificatiemethode voor patiënten in interventiestudies.

voor meer informatie: Ali.ma@wecistanche.com