Gemeenschappelijke factoren van de ziekte van Alzheimer en reumatoïde artritis: pathomechanisme en behandeling Deel 2

Bij RA-patiënten verschijnen geschikte biomarkers in het serum, zoals reumatoïdefactor (RF), anticyclisch gecitrullineerd peptide (anti-CCP), C-reactief proteïne (CRP), amyloïde A-eiwit en calgranuline [76].

De afgelopen jaren hebben steeds meer onderzoeken aangetoond dat de reumafactor (RF) tot op zekere hoogte verband houdt met het geheugen. RF is een marker van de auto-immuunrespons en wordt vaak gebruikt om reumatische ziekten zoals reumatoïde artritis te diagnosticeren. Uit onderzoek is echter gebleken dat hoge niveaus van RF de geheugenfunctie van een persoon kunnen beïnvloeden, en dit effect is niet geheel negatief.

Ten eerste hebben sommige onderzoeken aangetoond dat mensen met hoge RF-niveaus herinneringen aan emotionele ervaringen beter onthouden en herinneren dan anderen. Dit kan zijn omdat RF verband houdt met emotionele regulatie, en emotionele ervaringen vaak een belangrijk onderdeel van het geheugen zijn. Daarom kunnen emotionele herinneringen worden versterkt, zelfs als de RF-niveaus hoog zijn.

Ten tweede bleek uit een ander onderzoek dat mensen met hoge RF-niveaus beter presteren bij het uitvoeren van bepaalde geheugentaken. Dit komt omdat RF de groei en migratie van neuronen kan bevorderen, waardoor de vorming en opslag van herinneringen wordt verbeterd. Op deze manier zal RF, zelfs als het de vorming en cognitie van andere herinneringen beïnvloedt, ervoor zorgen dat mensen beter presteren op bepaalde specifieke gebieden of taken.

Kortom, er is een zeker verband tussen RF en geheugen, maar dit verband is niet geheel negatief. In sommige specifieke gevallen kunnen hoge RF-niveaus zelfs het geheugenvermogen verbeteren en onverwachte voordelen met zich meebrengen. Daarom moeten de testresultaten van RF serieus worden genomen, maar u hoeft zich niet al te bezorgd en ongerust te maken. We moeten actief de verschillende uitdagingen in het leven aangaan en de kansen daarin ontdekken en benutten. Het is duidelijk dat we het geheugen moeten verbeteren. Cistanche kan het geheugen aanzienlijk verbeteren omdat het antioxiderende, ontstekingsremmende en anti-verouderingseffecten heeft, die oxidatie- en ontstekingsreacties in de hersenen kunnen helpen verminderen, waardoor de gezondheid van het zenuwstelsel wordt beschermd. Bovendien kan Cistanche ook de groei en het herstel van zenuwcellen bevorderen, waardoor de connectiviteit en functie van neurale netwerken wordt verbeterd. Deze effecten kunnen het geheugen, het leervermogen en de denksnelheid helpen verbeteren, en kunnen ook het optreden van cognitieve stoornissen en neurodegeneratieve ziekten voorkomen.

Klik op manieren kennen om de hersenfunctie te verbeteren

De aanwezigheid van amyloïdestructuren is van bijzonder belang omdat de amyloïdose van de lichte ketens van transthyretine en immunoglobulinen bijdraagt ​​aan de afzetting van amyloïde in zachte weefsels. Het accumulatieproces is in feite een directe oorzaak van orthopedische ziekten [77].

Eén van de onderzoeken wees op de aanwezigheid van amyloïdeafzettingen die werden gedetecteerd tijdens orthopedische procedures, vooral bij mensen ouder dan 70 jaar [78]. Bovendien blijkt uit een onderzoek van Donelly et al. [79] geeft aan dat 10% van de mannen ouder dan 50 en vrouwen ouder dan 60 na een biopsie peesschede-positieve markers van amyloïde weefsel heeft [79].

Eiwitamyloïde A (SAA, serumamyloïde A), dat wordt geproduceerd door levercellen, verdientextra aandacht. Hepatocyten die worden gestimuleerd door de aanwezigheid van pro-inflammatoire cytokinen (waaronder TNF-, IL-1 en IL-6) produceren SAA in grotere hoeveelheden. Eén onderzoek heeft vastgesteld dat de overproductie van SAA kan optreden bij verschillende ziekten die verband houden met ontstekingspathologie.

Dergelijke ziekten omvatten langdurige ontstekingen, waaronder chronische infecties, zoals tuberculose, osteomyelitis, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekten, erfelijke ziekten en hematologische en solide neoplasmata [80].

Het is vermeldenswaard dat de overproductie van pro-inflammatoire cytokines verhoogde angiogenese, de processen van afbraak van bindweefselbinders bij RA, en verhoogde amyloïde activiteit bevordert, die cytokines karakteriseren als pleiotrope mediatoren [81].

3. De activiteit van het immuunsysteem bij AD en RA

Chronische systemische perifere ontsteking beïnvloedt de neurodegeneratieve processen die kenmerkend zijn voor AD.

De activiteit van inflammatoire cytokines zoals TNF-, IL-6, IL-1, transformerende groeifactor bèta (TGF-), IL-12 en IL-18 is merkbaar bij AD patiënten vergeleken met gezonde controles [82]. De bovengenoemde cytokinen en hun invloed worden zowel bij de pathogenese van AD als bij RA bestudeerd, omdat de overreactiviteit van het immuunsysteem een ​​veel voorkomend kenmerk van deze aandoeningen is.

Bij het bepalen van de positieve correlatie tussen AD en RA moet worden opgemerkt dat de incidentie van AD veel hoger is bij RA-patiënten dan bij gezonde mensen [83]. In een afzonderlijke studie werd cognitieve achteruitgang later in het leven waargenomen bij mensen die kampten met artritische ziekten, vooral RA [84].

Er is onderzoek gedaan naar de effecten van systemische ontstekingen via de activiteit van ontstekingsremmende geneesmiddelen. Methotrexaat en niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), veel voorkomende geneesmiddelen die bij RA worden gebruikt, verminderen het risico op AD-gerelateerde dementie, vooral wanneer deze geneesmiddelen vroeg in de ziekte worden toegediend [85,86].

Het is bekend dat overactiviteit van het immuunsysteem de brug vormt tussen deze ziekten; verder onderzoek is echter nodig om de exacte correlatie tussen RA en AD te bepalen. Een gemeenschappelijk kenmerk van RA en AD is de ontregeling van genen die de celcyclus onderdrukken, wat op zijn beurt bijdraagt ​​aan de incidentie van systemische ontstekingen.

Studies tonen aan dat inflammatoire veranderingen het optreden van pathologische veranderingen bij beide aandoeningen beïnvloeden, en dat veranderingen in de celcyclus aanzienlijk door de leeftijd worden gereguleerd [87].

In de context van de ziekte van Alzheimer wordt beweerd dat systemische ontstekingen het optreden van neurodegeneratieve veranderingen beïnvloeden [82]. Activering van het immuunsysteem draagt ​​bij aan de ontwikkeling van disfunctie in het centrale zenuwstelsel. Beeldvormende tests tonen een verminderd hersenvolume en pathologische veranderingen in de witte stof aan [88].

Systemische ontstekingen beïnvloeden ook de beperkte distributie van bloed in de bloedvaten, wat bijdraagt ​​aan hersenstoornissen als gevolg van een beperkte zuurstoftoevoer. Daarom kan worden aangenomen dat veranderingen in de circulerende bloedstroom het risico op het ontwikkelen van dementie vergroten [89].

Bij klinische patiënten met depressie en Alzheimer werden verhoogde niveaus van pro-inflammatoire cytokines, acute faseproteïnen (APPs), interferon-gamma (IFN-), interleukine 1 (IL-1), IL-6 en TNF- waargenomen [90]. Op basis van de literatuur wordt gesuggereerd dat NSAID's (niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen) de vorming van fibreus A remmen door -secretase te stimuleren.

Als resultaat van een dergelijke activiteit wordt APP getransformeerd via een niet-amyloïdogene route, wat leidt tot een vermindering van de vorming van amyloïdogene vormen [91]. De legitimiteit van het gebruik van NSAID's bij AD is in verschillende onderzoeken vastgesteld. Er werd een meta-analyse uitgevoerd die 16 cohortstudies omvatte, uitgevoerd tussen 1995 en 2016 en waarbij 236.022 deelnemers betrokken waren [92].

Hieruit bleek dat het huidige of eerdere gebruik van NSAID’s significant geassocieerd was met een lager risico op AD vergeleken met degenen die geen NSAID’s gebruikten. Het onderzoek laat ook correlaties zien die verband houden met waar de patiënten wonen (in acht onderzoeken werd gekeken naar populaties uit Noord-Amerika, zes onderzoeken kwamen uit Europese landen en twee onderzoeken waren gericht op Aziatische populaties).

Opmerkelijk is dat de onderzoekers in dit onderzoek de invloed van de omgevingsfactor hebben bestudeerd. De auteurs hebben in populatiegebaseerde onderzoeken aangetoond dat blootstelling aan NSAID's geassocieerd was met een verlaagd risico op AD. Dergelijke correlaties werden niet opgemerkt in het onderzoek naar het belang van omgevingsfactoren. Het onderzoek wees op een aanzienlijke impact van blootstelling aan NSAID's in Europa.

Het grenseffect van blootstelling aan NSAID's werd waargenomen in onderzoeken uitgevoerd in Noord-Amerika, en blootstelling aan NSAID's werd niet in verband gebracht met het verminderde risico op AD in onderzoeken uitgevoerd in Azië.

Huidig ​​bewijs suggereert een effect van NSAID's op een verminderd risico op AD, vooral in grote populatiegebaseerde cohortstudies. De auteurs suggereren dat er behoefte is aan een veel groter onderzoek om de dosis van het medicijn en de duur van blootstelling aan NSAID’s te rechtvaardigen [92]. Onder de vergelijkbare meta-analyses die door de auteurs van het onderzoek worden aangehaald, bevindt zich een meta-analyse uitgevoerd door Etminan et al.

De auteurs van deze studie rapporteren een positieve correlatie tussen het gebruik van NSAID's en het ontstaan ​​van AD. Hoewel het negen observationele onderzoeken omvat, is het noodzakelijk om te wijzen op enkele beperkingen die onder andere verband houden met het gebruik van een specifieke NSAID en de vermindering van het risico op AD [93].

Eén studie evalueerde de veiligheid en werkzaamheid van lage doses naproxen bij het voorkomen van de progressie van pre-asymptomatische AD bij risicopatiënten met cognitieve stoornissen. Bij deze twee jaar durende studie waren 195 ouderen betrokken (gemiddelde leeftijd 63 jaar) met een positieve familiegeschiedenis van ADVERTENTIE. Patiënten ondergingen een beeldvormend onderzoek om cognitieve stoornissen uit te sluiten.

De onderzoekers hebben de studiedeelnemers in twee groepen verdeeld. Eén van hen kreeg een placebo, terwijl de tweede groep naproxennatrium kreeg toegediend in een dosis van 220 mg tweemaal daags.

Multimodale, neurosensorische, cognitieve beeldvorming en evaluatie van biomarkers voor hersenvocht werden uitgevoerd aan het begin van het onderzoek, na 3, 12 en 24 maanden. Mensen die naproxennatrium gebruikten, ondervonden bijwerkingen.

Naproxen verminderde de progressie van AD niet. Bovendien toonden secundaire analyses geen enkel significant effect van de behandeling op individuele biomarkerindicatoren van hersenvocht, noch cognitieve of neurosensorische progressieve pre-symptomatische AD [94].

De effectiviteit van NSAID's bij AD werd onderzocht aan de hand van het voorbeeld van naproxen en celecoxib. Dit was een grote, meerjarige, gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische studie. De onderzoekers concludeerden dat niet elk medicijn het begin van de ziekte van Alzheimer kan uitstellen bij volwassenen met een familiegeschiedenis van dementie [95]. De implementatie van een passende behandeling voor de patiënt hangt vaak af van hun economische status.

Bijzonder opmerkelijk is het onderzoek van Moilna et al [96]. Het onderzoek was gericht op het bepalen van de relatie tussen sociaal-economische status (SES) en vertragingen in de behandeling met ziektemodificerende antireumatische geneesmiddelen (DMARD's) bij RA-patiënten.

In totaal werden 1209 RA-patiënten gerecruteerd voor het onderzoek, van wie er 1159 een DMARD-behandeling kregen. Onderzoekers hebben SES beoordeeld op basis van opleiding, beroep en inkomen. Na een voorlopige analyse verdeelden ze de patiënten in terciles.

De onderzoekers beoordeelden de ernst van de ziekte, die werd bepaald door de snelheid van ziekteactiviteit in 28 gewrichten. Ze stelden gewrichtsschade vast op basis van handmatige röntgenfoto's volgens de Sharp-schaal en fysieke invaliditeit op basis van een aangepaste Health Assessment Questionnaire (M-HAQ).

De onderzoekers concluderen dat patiënten met een lagere SES langere vertragingen ondervinden bij het starten van de DMARD-behandeling. Bovendien ervaren patiënten die een grotere vertraging ondervinden bij het starten van de DMARD-behandeling een klinisch significante toename van gewrichtsschade [96].

De relatie tussen AD en RA werd onderzocht door Chou et al. [97]. De auteurs van de studie analyseerden medische en farmaceutische claims. Bij de analyse werd rekening gehouden met gegevens van volwassenen die tussen 2000 en 2007 commercieel verzekerd waren. Na analyse van de gegevens vertoonden 325 mensen symptomen van AD en werd de diagnose RA gesteld.

In het onderzoek werd rekening gehouden met de aanwezigheid van bijkomende ziekten bij patiënten zoals coronaire hartziekte, diabetes, hyperlipidemie, hypertensie en perifere vaatziekte. Er werd vastgesteld dat de totale incidentie van AD onder mensen met RA {{0}},79% bedroeg, terwijl de incidentie van AD onder mensen zonder RA 0,11% bedroeg.

Bovendien werd aangetoond dat chronische aandoeningen zoals coronaire hartziekte, diabetes en vaatziekten het relatieve risico op AD bij patiënten met RA aanzienlijk verhoogden. De auteurs van de studie analyseerden bovendien patiënten die aan RA leden. Voor dit doel werd de prevalentie van AD bij patiënten met RA na blootstelling aan verschillende RA-therapieën bepaald.

De geneesmiddelen die bij RA werden gebruikt, waren methotrexaat, prednison, sulfasalazine, drie anti-TNF-geneesmiddelen (adalimumab, etanercept en infliximab) en een anti-CD20-medicijn (rituximab). De onderzoekers concludeerden dat anti-TNF-therapie bij RA het risico op AD bij deze patiënten verlaagde.

Hoewel de onderzoekers hebben aangetoond dat ontsteking waarschijnlijk belangrijk is in de pathologie van AD, zou er meer onderzoek in deze richting moeten worden uitgevoerd [97].Ungprasert et al. [98] trokken vergelijkbare conclusies en wezen op een verhoogd risico op dementie bij patiënten die lijden aan RA [98]. De auteurs van de studie suggereren dat de correlatie tussen AD en RA in verband moet worden gebracht met vaatziekten.

In de bovenstaande monografie geven de auteurs aan dat atherosclerose veroorzaakt door RA een mogelijke verklaring is voor een dergelijke correlatie. Atherosclerotische hart- en vaatziekten zijn een bekende risicofactor voor dementie [99].

Bovendien is de predispositie voor het optreden van atherosclerose bij patiënten met RA het gevolg van de negatieve impact van interacterende cytokines op vasculaire endotheelcellen [100]. Het is vermeldenswaard dat het optreden van hart- en vaatziekten vaker voorkomt bij patiënten met auto-immuunontstekingsziekten [101]. .

De gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken van Mendel waarin de mogelijke relatie tussen AD en RA wordt beoordeeld, zijn van bijzonder belang.

De auteurs van de studie maakten gebruik van openbaar beschikbare verzamelingen van onderzoeken bestaande uit driefasige transetnische, Europees-specifieke en Aziatisch-specifieke genoombrede associatiestudies (GWAS) meta-analyses, waarbij 10 miljoen single nucleotide polymorphisms (SNPs) in 29.880 RA-gevallen werden geëvalueerd. en 73.758 controles toegewezen als blootstellingen.

De onderzoekers gebruikten Mendeliaanse randomisatie (MR), waarbij genetische varianten als instrumentele variabelen worden gebruikt. Het gebruik ervan beoordeelt de relatie tussen de risicofactor of blootstelling en of de uitkomst consistent is met het causale effect. De analyse is gewijd aan onderzoeken waarin het moeilijk is om de blootstelling en de uitkomst bij dezelfde groep mensen te meten.

Het onderzoek was bedoeld om te bepalen of RA causaal verband houdt met AD, met behulp van MR-analyse van twee onderzoeken. In deze studie wezen Bae en Lee [102] op een significant causaal verband tussen RA en AD. De onderzoekers suggereren dat de studie enkele beperkingen heeft.

In de eerste plaats hebben genetische varianten weinig effect op RA, en is er behoefte aan experimenten op een grote populatie mensen. Daarnaast werd er gewerkt aan deEuropese bevolking. Dit is een onnauwkeurig feit, aangezien de relatie tussen AD en RA verband kan houden met etniciteit. Daarom suggereren de auteurs dat er behoefte is aan onderzoek onder een diverse studiegroep. [102].

Andere onderzoekers hebben opgemerkt dat medicamenteuze behandeling met antireumatische geneesmiddelen het risico op dementie vermindert [103]. Onderzoekers constateerden een verminderd risico op dementie bij cDMARD-gebruikers vergeleken met degenen die dergelijke medicijnen niet gebruikten. Bovendien was er na het gebruik van medicijnen een vermindering van het risico op dementie bij degenen die cDMARD gebruikten. Het sterkste effect werd bereikt bij gebruik van MTX (methotrexaat).

Het risico op dementie was {{0}},5% vergeleken met 1,6% na 5 jaar en 1,5% bij 3,0% na 15 jaar. De door de onderzoekers verkregen resultaten komen overeen met de geschatte incidentie van dementie in Groot-Brittannië in 2013, die 1,3% bedroeg.

Ondanks de resultaten wijzen de auteurs van het onderzoek op enkele beperkingen. Bij het onderzoek waren mensen betrokken die leden aan comorbiditeiten, waaronder hart- en vaatziekten, een hartinfarct, congeaal hartfalen, perifere vasculaire aandoeningen, interstitiële longziekten, bloedarmoede en osteoporose. Voordat patiënten met RA-therapie begonnen, gebruikten ze antihypertensiva, analgetica, statines of protonpompremmers. [103].

Een van de nieuwste onderzoeken uit 2020 bevestigt de bovengenoemde bevindingen en geeft bovendien het potentiële beschermende effect aan van anti-TNF-medicijnen bij patiënten met RA [104]. Deze studie werd uitgevoerd onder 56 miljoen volwassenen in de Verenigde Staten en toonde een positieve correlatie aan tussen AD en RA en een lager risico op AD bij patiënten die etanercept, adalimumab of infliximab gebruikten.

De auteurs van de studie geven aan dat de hierboven genoemde biologische geneesmiddelen een slechte distributie naar de hersenen hebben en door systemisch te werken voorkomen dat TNF- de hersenen binnendringt en zo het risico op dementie voorkomen.

Dankzij dit onderzoek wordt geschat dat de behandeling van RA met TNF-remmers ongeveer 4,0% van de AD-gevallen kan helpen voorkomen (0,21 miljoen) [104]. De correlaties tussen AD en RA waren onderzocht door McGeer en anderen [105].

Voor de review zijn zeventien epidemiologische onderzoeken uit negen landen gebruikt. Al deze onderzoeken concludeerden dat artritis een predisponerende factor is voor het optreden van AD.

De analyse omvatte ook onderzoeken die concludeerden over het positieve belang van ontstekingsremmende medicamenteuze behandeling bij AD. Met behulp van statistische meta-analysemethoden schatten de onderzoekers het risico op het ontwikkelen van AD bij RA-patiënten en ontstekingsremmers in vergelijking met de algemene bevolking.

Zeven patiëntcontrolestudies met artritis als risicofactor leverden een totale odds ratio op van 0.556 (p < 0001), terwijl vier patiëntcontrolestudies met steroïden een odds ratio opleverden van 0,656 (p= 0,049). Drie patiëntcontrolestudies met NSAID's gaven een oddsratio van 0,496 (p=0.0002).

Wanneer NSAID's en steroïden werden gecombineerd in één categorie ontstekingsremmende geneesmiddelen, was de odds ratio 0.556 (p < 0.0001). Daarom bevestigde de studie de geldigheid van de hypothese van het beschermende effect van ontstekingsremmende geneesmiddelen bij AD. Toch suggereren de onderzoekers dat er behoefte is aan klinische onderzoeken om deze hypothese grondig te verifiëren [105].

For more information:1950477648nn@gmail.com