Uitgebreide analyse van geslachtsverschillen bij ziektemanifestatie bij ANCA-geassocieerde glomerulonefritis
Mar 17, 2022
Anti-neutrofiel cytoplasmatisch antilichaam (ANCA)-geassocieerde vasculitis (AAV) is een vasculitis van kleine bloedvaten die meerdere orgaansystemen aantast, waaronder denier.Naast onderzoeken gericht opnieruitkomsten zijn geslachtsverschillen geassocieerd met verschillende klinische en histopathologische bevindingen bij ANCA-glomerulonefritis (GN) niet systematisch onderzocht. Daarom wilden we hier systematisch sekseverschillen analyseren bij patiënten met AAV en door biopsie bewezen ANCA GN. We bieden een uitgebreide analyse van 53nierbiopsieën met ANCA GN werden retrospectief opgenomen tussen 2015 en 2020 en identificeerden specifieke sekseverschillen in ANCA GN met betrekking tot laboratoriumparameters en systematische scoring vannierhistopathologie glomerulaire en tubulo-interstitiële laesies en extrarenale manifestaties van AAV. We hebben geen correlatie waargenomen tussen geslacht en klinisch AAV-beloop op korte termijn of ernst van de ziekte door algemene AAV-parameters te vergelijken. AAV-manifestaties bij vrouwen traden op oudere leeftijd op met meer gewrichtsbetrokkenheid. Met betrekking tot histopathologische bevindingen hebben we wederom geen sekseverschil waargenomen tussen ANCA GN-classificatie, maar een significante correlatie tussen vrouwen en duidelijke histopathologische bevindingen met minder tubulo-interstitiële ontsteking en vasculitis van peritubulaire haarvaten. Ten slotte identificeerden we hier minder associaties tussen clusters van klinische, laboratoriumparameters en histopathologische bevindingen bij vrouwen in vergelijking met mannen. Deze bevindingen zijn van groot belang en verbeteren ons begrip van sekseverschillen in de pathogenese van ANCA GN verder. Hoewel toekomstige studies over specifieke geslachtsverschillen en conclusies in deze clusters cruciaal zijn, ondersteunen onze waarnemingen verder dat geslachtsverschillen relevant zijn, verschillende parameters beïnvloeden en klinische, laboratoriumparameters en histopathologische bevindingen in AAV, met name ANCA GN, beïnvloeden.
trefwoorden:geslachtsverschillen, auto-immuunziekte, systemische vasculitis, ANCA-geassocieerde vasculitis, nier, nier
CISTANCHE ZAL NIER/NIIERZIEKTE VERBETEREN
INVOERING
Volgens de in 2012 herziene Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides, is anti-neutrofiel cytoplasmatisch antilichaam (ANCA)-geassocieerde vasculitis (AAV) een vasculitis van kleine bloedvaten, die zich meestal presenteert als microscopische polyangiitis (MPA) of granulomatose met polyangiitis (GPA) ( 1, 2). acuutnierbeschadiging(AKI) als gevolg van necrotiserende en halvemaanvormige ANCA-glomerulonefritis (GN) is een veel voorkomende en ernstige complicatie van AAV omdat het progressieve chronischenierziekte(CKD), eindstadiumnierziekte(ESKD), of overlijden (3, 4). Verschillende studies hebben determinanten vannieruitkomsten in ANCA GN, inclusief baselinenierfunctieen histopathologische laesies (5, 6). Proteïnase 3 (PR3) en myeloperoxidase (MPO) zijn twee belangrijke auto-antigenen bij patiënten met AAV. De genen die coderen voor deze auto-antigenen komen abnormaal tot expressie in perifere neutrofielen van patiënten met actieve AAV (7). Mechanistisch gezien worden neutrofielen geactiveerd door pathogene ANCA's die de afgifte van inflammatoire cytokinen, reactieve zuurstofsoorten en lytische enzymen veroorzaken, wat resulteert in overmatige vorming van extracellulaire neutrofiele vallen (NET's) (8-10). Pathogene ANCA's, in het bijzonder proteïnase 3 (PR3-ANCA) en myeloperoxidase (MPO-ANCA), veroorzaken een schadelijke immuunrespons die resulteert in een pauci-immuun necrotiserende en crescentische GN, een veel voorkomende manifestatie van glomerulaire schade bij AAV (11 ). In tegenstelling tot veel andere auto-immuunziekten, heeft AAV een lichte overheersing en een hogere prevalentie van PR3-ANCA in vergelijking met MPO-ANCA bij mannen (12-16). Wat de uitkomsten betreft, vertonen mannen een hoger risico op progressie naar ESKD, vooral in de halvemaanvormige klasse ANCA GN (16). Recent bewijs suggereert echter dat PR3-ANCA vaker voorkomt dan MPO-ANCA bij mannen zonder enige uitkomstverschillen met betrekking tot geslacht, mogelijk toegeschreven aan de bekende breedtegradiënt van ANCA-specificiteit (17, 18). Naast onderzoeken gericht opnieruitkomsten, geslachtsverschillen in verband met verschillende klinische en histopathologische bevindingen in ANCA GN zijn niet systematisch onderzocht (18). Daarom analyseerden we systematisch geslachtsverschillen bij patiënten met door biopsie bewezen ANCA GN, met de nadruk op laboratoriumparameters, systematische score vannierhistopathologie waaronder glomerulaire en tubulo-interstitiële laesies en extrarenale manifestaties van AAV.
CISTANCHE ZAL NIER-/NIERSTORING VERBETEREN
METHODEN
StudiepopulatieEen totaal van 53nierbiopsieën met ANCA GN in het Universitair Medisch Centrum Göttingen werden retrospectief opgenomen tussen 2015 en 2020, het patiëntencohort was eerder beschreven (19-25). Hoewel er geen formele goedkeuring was vereist om routinematige klinische gegevens te gebruiken, werd een gunstig ethisch advies verleend door de lokale ethische commissie (protocol nr. 22/2/14 en 28/09/17). De Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) versie 3 werd beoordeeld (26). Medische dossiers werden gebruikt om gegevens te verkrijgen over leeftijd, geslacht, duur van het begin van de ziekte vóór opname, diagnose (MPA of GPA) en laboratoriumresultaten, waaronder de overheersende serologische ANCA-auto-antigenen (alle patiënten waren positief voor MPO-ANCA of PR{{13} }ANCA). De geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) werd berekend met behulp van de ChronicNierziekteEpidemiologie Samenwerking (CKD-EPI) vergelijking (27). De vereenvoudigde acute fysiologiescore (SAPS) II werd berekend volgens gepubliceerde richtlijnen (28). De behoefte aan ondersteunende zorg op de intensive care (ICU) werd gedefinieerd op het moment van opname; alle patiënten hadden meer dan 24 uur intensieve zorg nodig.niervervangende therapie (RRT) werd in alle gevallen met tussenpozen uitgevoerd. Indicaties voor RRT waren onder meer ernstige elektrolyt- en zuur-base-afwijkingen, volumeoverbelasting of encefalopathie. Comorbiditeiten werden geëvalueerd volgens de medische dossiers, geen van de patiënten had type 1 diabetes mellitus of gedocumenteerde informatie over een familiegeschiedenis van diabetes mellitus.
Nier histopathologieTweenierpathologen (SH en PS) onafhankelijk beoordeeldnierbiopsieën en waren blind voor data-analyse. Elknierbiopsie werd routinematig gekleurd op perjoodzuur Schiff, Masson's trichroom, zilverkleuring, IgA, IgG en IgM om auto-immuun ANCA GN te bevestigen, en de mate van interstitiële fifibrose/tubulaire atrofie (IFTA) werd ook beoordeeld. Verder werd elke glomerulus gescoord op de aanwezigheid van necrose, halve maantjes en globale sclerose. Op basis van deze scores, histopathologische subgroepering volgens Berden et al. in focale, halvemaanvormige, gemengde of sclerotische klassen werd uitgevoerd (5). de ANCAnierrisicoscore (ARRS), volgens Brix et al. in laag, gemiddeld of hoog risico werd berekend (6).Nierbiopsieën werden ook geëvalueerd analoog aan het Banff-scoresysteem voor allograftpathologie zoals eerder beschreven (29). Kort gezegd, de laesies van de Banff-score omvatten interstitiële ontsteking (i), tubulitis (t), arteritis (v), glomerulitis (g), interstitiële fifibrose (ci), tubulaire atrofie (ct), arteriolaire hyalinose (ah), peritubulaire capillaritis (ptc ), totale ontsteking (ti), ontsteking in gebieden van IFTA (i-IFTA) en tubulitis in gebieden van IFTA (t-IFTA) (29). Systematische histologische scoring van acute tubulaire letsel (ATI) laesies werd geëvalueerd zoals eerder beschreven (30, 31). Kort gezegd, epitheliale vereenvoudiging en tubulaire dilatatie, niet-isometrische celvacuolisatie, cellulaire, rode bloedcellen (RBC) en hyaline-afgietsels kregen een score tussen 0 en 4 als een percentage van het totale aangetaste corticale gebied van de biopsie ( score 0:<1%, 1:="" ≥1-10%,="" 2:="" ≥10-25%,="" 3:="" ≥25-="" 50%,="" 4:="">50 procent ). Bovendien werden infiltraten van neutrofielen, eosinofielen, plasmacellen en mononucleaire cellen (macrofagen en T-lymfocyten) gekwantificeerd als een fractie van het totale oppervlak.
Plasma-uitwisseling en remissie-inductietherapieGlucocorticoïden (GC's) werden toegediend als intraveneuze pulstherapie of oraal met een afbouwschema. Ten tijde vannierbiopsie kregen alle patiënten GC's en daarna werd verdere remissie-inductietherapie gestart op basis van histopathologische bevestiging van ANCA GN. Plasma-uitwisseling (PEX) werd toegediend tijdens de inductieperiode naar goeddunken van behandelende artsen. Rituximab (RTX) werd wekelijks toegediend in vier intraveneuze doses van 375 mg/m2; RTX werd niet binnen 48 uur vóór de PEX-behandeling toegediend.
Cyclofosfamide (CYC) werd toegediend in drie intraveneuze doses tot 15 mg/kg om de twee weken en daarna om de drie weken, aangepast voor leeftijd ennierfunctie. Combinatietherapie werd toegediend in vier intraveneuze doses van 375 mg/m2 RTX elke week en twee intraveneuze doses van 15 mg/kg CYC elke twee weken. Naar goeddunken van behandelende artsen was remissie-inductietherapie afhankelijk van eerdere regimes en individuele patiëntfactoren. RTX had de voorkeur bij jongere patiënten, waarbij toxiciteit de belangrijkste reden voor deze keuze was (32). Profylaxe ter voorkoming van infectie met Pneumocystis jiroveci werd gegeven volgens de lokale praktijk.
Statistische methodenVariabelen werden getest op normale verdeling met behulp van de Shapiro Wilk-test. Statistische vergelijkingen waren niet formeel ondersteund of vooraf gespecificeerd. Niet-normaal verdeelde continue variabelen worden weergegeven als de mediaan en interkwartielafstand (IQR), categorische variabelen worden weergegeven als frequentie en percentage. Voor groepsvergelijkingen werd de Mann-Whitney U-test gebruikt om verschillen in medianen te bepalen. Niet-parametrische vergelijkingen tussen groepen werden uitgevoerd met Pearson's Chi-kwadraat-test. Spearman's correlatie werd uitgevoerd om de correlatie tussen klinische, laboratorium- en histopathologische parameters te beoordelen, en heatmaps die de gemiddelde waarden van Spearman's r weergeven, worden getoond, waarbij de asterisken significante correlaties aangeven. Gegevensanalyses werden uitgevoerd met GraphPad Prism (versie 8.4.3 voor macOS, GraphPad Software, San Diego, Californië, VS). Meerdere regressieanalyses werden uitgevoerd met behulp van IBM SPSS Statistics (versie 27 voor macOS, IBM Corporation, Armonk, New York, VS). We behielden covariaten die significant geassocieerd waren met metingen van complementcomponenten in een multivariabel regressiemodel, waardoor de modelcovariaten werden beperkt om over-fist van het model te voorkomen. Een kans (p) waarde van<0.05 was="" considered="" statistically="">
RESULTATENBeschrijving van demografische en klinische kenmerkenEen totaal van 53nierbiopsieën met ANCA GN werden opgenomen. De baselinekenmerken van het cohort worden weergegeven in Tabel 1. In dit cohort waren 23/53 (43,4 procent) vrouwen, de mediane (IQR) leeftijd bij diagnose was 65 (54,5-74,5) jaar, en alle patiënten waren blank. Het mediane (IQR) begin van de ziekte vóór opname was 18 (7-46) dagen, ennierbiopsie werd uitgevoerd binnen 6 (3-9.5) dagen na opname om te bevestigennierbetrokkenheid van AAV. Op basis van klinische kenmerken werden 26/53 (49,1 procent) patiënten gediagnosticeerd als MPA en de rest als GPA. Een totaal aantal van 8/53 (15,1 procent) patiënten had een voorgeschiedenis van vasculitis. De mediane (IQR) BVAS was 18 (15-20,5). De mediane (IQR) SAPS II bij opname was 24 (19-32) en 24/53 (45,3 procent) van de patiënten had IC-ondersteunende zorg nodig. Er waren 44/53 patiënten (83 procent) met enige extrarenale manifestatie van AAV (31 met long, 9 met sinus, 12 met gewricht, 4 met oor, 3 met oog, 6 met perifere zenuw en 9 met huidbetrokkenheid), en 7/53 (13,2 procent) had een alveolaire bloeding. Op basis van laboratoriumbevindingen waren 26/53 (49,1 procent) positief voor MPO-ANCA en 27/53 (50,1 procent) positief voor PR3-ANCA. De slechtste mediane (IQR) eGFR bij aanvang van de ziekte was 19 (9,7-50,2) ml/min/1,73 m2 en 16/53 (30,2 procent) vereiste RRT binnen 30 dagen na opname. Histopathologische subgroepering onthulde 17/53 (43,3 procent) sikkelvormig, 25/53 (49,1 procent) focaal, 3/53 (5,7 procent) sclerotisch en 7/53 (13,2 procent) gemengde klasse ANCA GN (5). ARRS was hoog in 8/53 (15,1 procent), gemiddeld in 23/53 (43,4 procent) en laagrisicoklasse ANCA GN in 22/53 (41,5 procent) van de gevallen (Figuur 1) (6).
Geslachtsverschillen tussen klinische kenmerken en laboratoriumparameters bij ziektemanifestatie bij AAVWe analyseerden eerst geslachtsverschillen tussen klinische kenmerken en laboratoriumparameters in AAV. We hebben geen correlatie waargenomen tussen geslacht en ANCA-subtype, kortdurend klinisch AAV-beloop (begin van de ziekte, opname of tijdstip vannierbiopsie), of ernst (SAPS II, IC-ondersteunende zorg of RRT nodig binnen 30 dagen na opname). Interessant is dat vrouwen significant ouder waren op het moment van biopsie, ondanks het begin van de ziekte voordat de opname gelijk was verdeeld (Tabel 2 en Figuur 2A), wat impliceert dat AAV-manifestatie bij vrouwen op oudere leeftijd plaatsvond. Hoewel systemische ziekteactiviteit beoordeeld door BVAS niet verschilde, hadden vrouwen significant meer gewrichts- en perifere zenuwbetrokkenheid bij extrarenale AAV-manifestaties (tabel 2 en figuur 2A). Meerdere regressieanalyses bevestigden dat de geïdentificeerde parameters leeftijd en gewrichtsbetrokkenheid onafhankelijk werden toegeschreven aan vrouwen (tabel 3). Daarentegen hebben we geen geslachtsspecifieke associaties waargenomen tussen systemische en urinaire laboratoriumparameters, waaronder overheersende ANCA-auto-antilichamen (tabel 2 en figuur 2B). Samenvattend zagen we geen geslachtsverschil tussen algemene AAV-parameters, maar AAV-manifestaties bij vrouwen kwamen op oudere leeftijd voor met meer betrokkenheid van gewrichten.
Geslachtsverschillen tussen histopathologische bevindingen bij het begin van de ziekte en keuze van remissie-inductietherapie bij ANCA GNVervolgens analyseerden we geslachtsverschillen tussen histopathologische bevindingen in pauci-immune ANCA GN (Figuur 3A). Het aantal normale glomeruli, glomerulaire necrose, halve maantjes of sclerose verschilde niet met betrekking tot geslacht, ook weerspiegeld door ANCA GN-scores (tabel 4 en figuur 3B) (5, 6). Interessant genoeg hadden vrouwen significant minder interstitiële ontsteking (i) en peritubulaire capillaritis (ptc) onder tubulo-interstitiële laesies volgens het Banff-scoresysteem (Figuur 3C) (29). Daarentegen hebben we geen verband waargenomen tussen geslacht en ATI-laesies of inflammatoire infiltraten (Tabel 4 en Figuur 3C) (30, 31). Verder verschilde de keuze van PEX en remissie-inductietherapie niet met betrekking tot geslacht (Tabel 5). Samenvattend hebben we geen sekseverschillen waargenomen tussen algemene ANCA GN-scores of keuze van remissie-inductietherapie. Interessant is dat er een significante correlatie was met verschillende histopathologische bevindingen, waaronder minder interstitiële ontsteking en vasculitis-manifestatie in peritubulaire haarvaten bij vrouwen.
Geslachtsspecifieke clusteranalyse voor de associatie tussen klinische, laboratoriumparameters en histopathologische bevindingen bij ziektemanifestatie in ANCA GNTen slotte wilden we geslachtsspecifieke associaties tussen klinische, laboratorium- en histopathologische parameters in ANCA GN identificeren door een afzonderlijke analyse van vrouwen en mannen. Over het algemeen identificeerden we een significante associatie tussen 208/3844 (5,4 procent) parameters bij vrouwen (Figuur 4) vergeleken met 302/3844 (7,9 procent) parameters bij mannen (Figuur 5). De verminderde associatie bij vrouwen werd toegeschreven aan minder correlatie tussen clusters van klinische, laboratoriumparameters, glomerulaire laesies en ANCA GN-scores versus alle andere opgenomen parameters (tabel 6). Er was met name een minder robuuste associatie van het cluster tussen serologische en klinische parameters en het scoren van glomerulaire laesies in ANCA GN (figuren 4, 5). Bovendien was er een lage correlatie tussen het cluster van glomerulaire scores en tubulo-interstitiële laesies in ANCA GN (figuren 4, 5). We identificeerden dus een mindere, vrouwspecifieke associatie tussen clusters van klinische en serologische parameters en histopathologische bevindingen in ANCA GN.
DISCUSSIEWe bieden hier een uitgebreide analyse en identificeerden specifieke sekseverschillen in ANCA GN met betrekking tot serologische parameters, systematische scoring vannierhistopathologie waaronder glomerulaire en tubulo-interstitiële laesies en extrarenale manifestaties van AAV. Bij het vergelijken van algemene AAV-parameters hebben we geen correlatie waargenomen tussen geslacht en het klinische verloop of de ernst van de klinische AAV op korte termijn. In ons cohort kwamen AAV-manifestaties bij vrouwen voor op oudere leeftijd, zoals eerder gemeld (33, 34). Bovendien zagen we meer betrokkenheid van gewrichten en perifere zenuwen bij vrouwen. Met betrekking tot histopathologische bevindingen hebben we opnieuw geen sekseverschillen waargenomen tussen algemene ANCA GN-scores, maar een significante correlatie met verschillende histopathologische bevindingen, waaronder minder tubulo-interstitiële ontsteking bij vrouwen.
Op basis van eerdere observaties hadden mannelijke patiënten met ANCA GN een significant hoger risico op progressie naar ESKD dan vrouwen in een Noors cohort van patiënten met ANCA GN (16). Het meest cruciale geslachtsverschil is gemeld in de halvemaanvormige klasse ANCA GN, die actieve glomerulaire laesies vertegenwoordigt en het concept ondersteunt dat waargenomen uitkomstverschillen worden veroorzaakt door geslachtsspecifieke inflammatoire verschillen en reacties op immunosuppressieve therapie. Daarentegen is er geen significant seksespecifiek verschil in ANCA GN-uitkomsten waargenomen bij het combineren van ESKD en overlijden als samengestelde uitkomst bij Ierse en Britse patiënten met ANCA GN (18). Deze waarnemingen kunnen mogelijk worden toegeschreven aan de bekende breedtegradiënt van ANCA-specificiteit (17, 18). Onze observatie van geslachtsspecifieke verschillen in tubulo-interstitiële ontsteking is relevant omdat tubulo-interstitiële ontsteking eerder in verband werd gebracht met actieve glomerulaire laesies (35). Bovendien is interstitiële ontsteking meer uitgesproken in MPO-ANCA dan in PR3- ANCA GN, wat de hypothese ondersteunt dat interstitiële laesies verschillen tussen ANCA GN-subtypes (20, 35). In de huidige studie hebben we geen seksespecifieke verschillen waargenomen met betrekking tot het ANCA-subtype. Toch werd minder interstitiële ontsteking bij vrouwen waargenomen, wat verder ondersteunt dat seks AAV-manifestaties en uitkomsten kan beïnvloeden. Hoewel er slechts beperkte gegevens beschikbaar zijn, is eerder aangetoond dat verschillende inflammatoire laesies de lange termijn beïnvloedennierresultaten in ANCA GN (36).
CISTANCHE ZAL NIER/NIERENPIJN VERBETEREN
Bovendien zagen we minder manifestaties van vasculitis in peritubulaire haarvaten bij vrouwen met ANCA GN. De prevalentie van manifestaties van interstitiële vasculitis is beschreven bij een aanzienlijke subgroep van patiënten met ANCA GN, variërend van 10 tot 35 procent (35, 37-41). Over het algemeen histopathologische subgroepering van ANCA GN in vier klassen (focaal, crescentisch, gemengd en sclerotisch) zoals gedefinieerd door Berden et al. in 2010 werd voorgesteld om op lange termijn te voorspellennieroverlevingspercentages (5). In tegenstelling tot de classificatie van Berden, hebben Brix et al. in 2018 suggereerde de ANCA renale risicoscore (ARRS) door opname van de baseline glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) in de histopathologische bevindingen (percentage van normale glomeruli, tubulaire atrofie/interstitiële fifibrose) om ESKD te voorspellen bij patiënten met AAV (6). Onlangs is aangetoond dat interstitiële vasculitis de voorspelling van langetermijnuitkomsten in ANCA GN in beide scoresystemen verbetert (42). Deze waarnemingen onderstrepen de pathogene rol van interstitiële vasculitis bij ANCA GN, en onze bevindingen van meer kleine manifestaties van vasculitis in peritubulaire haarvaten bij vrouwen verbeteren ons begrip van geslachtsverschillen in AAV verder.
Ten slotte identificeerden we een minder uitgesproken verband tussen clusters van klinische en laboratoriumparameters en histopathologische bevindingen in ANCA GN bij vrouwen. Er was een minder robuuste associatie van het cluster van serologische met klinische parameters en het scoren van glomerulaire laesies in ANCA GN in ons cohort. Bovendien was er een lage correlatie tussen het cluster van glomerulaire scores en tubulo-interstitiële laesies in ANCA GN. Hoewel toekomstige studies met betrekking tot specifieke sekseverschillen in deze clusters cruciaal zijn, ondersteunen deze observaties verder dat sekseverschillen verschillende parameters beïnvloeden. Bovendien suggereren ze een wisselwerking tussen klinische, laboratoriumparameters en histopathologische bevindingen in AAV, met name in ANCA GN.De belangrijkste beperkingen van onze studie zijn de retrospectieve opzet, het kleine aantal patiënten en het ontbreken van langetermijnfollow-upgegevens overnieruitkomsten. Verder hebben we ons hier gericht op geslachtsspecifieke gegevens door associatieve gegevens met betrekking tot klinische, laboratoriumparameters en histopathologische bevindingen in ANCA GN te clusteren, waarvoor nader onderzoek met betrekking tot specifieke parameters nodig is. Desalniettemin bieden we hier een uitgebreide analyse en identificeerden we specifieke sekseverschillen in ANCA GN met betrekking tot laboratoriumparameters, systematische scoring vannierhistopathologie waaronder glomerulaire en tubulo-interstitiële laesies en extrarenale manifestaties van AAV.
