COVID-19 en nierziekte Ⅱ

Minimale verandering ziekte.

Minimale verandering ziekte(MCD) is ook gemeld bij patiënten met COVID-19 (37, 46). De typische klinische presentatie van MCD omvat een snel begin van nefrotisch bereik (>3,5 g/dag) proteïnurie, ennier biopsieonthult normale glomeruli onder lichtmicroscopie maar ernstige podocytbeschadiging door elektronenmicroscopie. Het is onduidelijk hoe COVID-19 MCD kan veroorzaken, maar aangezien ontregeling van het immuunsysteem een ​​belangrijke bijdrage levert aan MCD, is het waarschijnlijk dat immunologische factoren belangrijk zijn. MCD is de meest voorkomende glomerulaire laesie in verband met SARS-CoV-2-vaccinatie in sommige series (38, 47); het blijft echter onduidelijk of vaccinatie in de meeste gevallen causaal was. Bij de meeste patiënten die MCD ontwikkelen tijdens COVID-19 of na vaccinatie is de proteïnurie verminderd na behandeling met glucocorticoïden (38, 47). Aangezien deze onderzoeken echter geen controles hadden, blijft het onduidelijk of de behandeling de oplossing van proteïnurie veroorzaakte of dat deze spontaan zou zijn verdwenen.

KLIK HIER OM CISTANCHE VOOR DE BEHANDELING VAN NIERZIEKTE TE KRIJGEN

Membraneuze nefropathie.

Membraneuze nefropathie (MN) is een veelvoorkomende oorzaak van primair nefrotisch syndroom bij volwassenen en komt ook voor bij sommige patiënten met COVID-19 (37, 48, 49). MN wordt veroorzaakt door afzetting van immunoglobuline G (IgG) in het glomerulaire basaalmembraan, wat resulteert in complementactivering, wat leidt tot podocytenletsel. Hoewel ongeveer 70 procent van de gevallen van MN in de algemene bevolking wordt veroorzaakt door auto-antilichamen tegen de M-type fosfolipase A2-receptor (50), zijn deze antilichamen variabel aanwezig bij patiënten met COVID{8}} en MN (48, 49). De novo MN en recidiverende MN zijn gemeld na vaccinatie tegen SARS-CoV-2 (38, 45, 47, 51). De optimale benadering van therapie voor patiënten met MN tijdens COVID-19 of na vaccinatie tegen SARS-CoV-2 is onbekend.

Glomerulonefritis

Glomerulonefritis presenteert zich klinisch als verhoogde proteïnurie en glomerulaire hematurie, en gaat vaak gepaard met verminderde glomerulaire filtratie, zoals weerspiegeld door verhoogd serumcreatinine. Nierbiopsie onthult glomerulaire ontsteking en letsel (52). Hieronder vatten we de meest voorkomende soorten glomerulonefritis samen die optreden tijdens COVID-19 en/of na vaccinatie tegen SARS-CoV-2.

IgA nefropathie.

Immunoglobine A-nefropathie (IgAN) wordt gediagnosticeerd door de detectie van overwegend mesangiale IgA-afzettingen in nierbiopten. IgAN is meestal een chronische en langzaam progressieve glomerulonefritis, maar kan zich ook manifesteren als een snel progressieve GN (53). De meerderheid van de gemelde gevallen van IgAN gerelateerd aan COVID-19 is opgetreden na vaccinatie tegen SARS-CoV-2 en kan zich ook voordoen als de novo of als een recidiverende ziekte (45, 47). De optimale behandeling voor IgAN die optreedt tijdens COVID-19 of na vaccinatie is onduidelijk en agressieve immunosuppressie is gereserveerd voor zeldzame gevallen met crescentische glomerulonefritis en AKI (47).

Systemische lupus erythematosus.

Nierziekteis een veel voorkomendecomplicatie van SLEen SLE kunnen talrijke histologische letselpatronen veroorzaken (54). Er zijn meldingen geweest van exacerbaties van lupus-nefritis bij patiënten met COVID-19 en verschillende gevallen van lupus-nefritis (de novo of flare) na vaccinatie tegen SARS-CoV-2 (37, 38, 51, 55 –57). De ernst van CKD hangt sterk samen met klinische resultaten bij patiënten met SLE en COVID-19 (58).

Andere glomerulopathieën gerelateerd aan COVID-19

De novo of relapsing ANCA (antineutrofiel cytoplasmatisch antilichaam)-geassocieerde vasculitis (AAV) met snel voortschrijdende glomerulonefritis is gemeld zowel tijdens als na COVID-19 (38, 59-61). Er zijn ook talloze gevallen gemeld van AAV met glomerulonefritis die optraden na vaccinatie tegen SARS-CoV-2 (38, 47, 51, 62). Patiënten met AAV kunnen na vaccinatie antistoffen hebben tegen myeloperoxidase, proteïnase-3 of beide antigenen. Verschillende andere vormen van glomerulaire schade zijn gemeld bij patiënten met COVID-19 en/of na vaccinatie tegen SARS-CoV-2, waaronder antiglomerulaire basaalmembraanziekte (63-66) en trombotische microangiopathie (36 , 47, 67).

COVID-19 BIJ PATIËNTEN MET NIERFALEN DIE VERVANGENDE THERAPIE NODIG HEBBEN Epidemiologie en risicofactoren

Patiënten met KFRT lopen een verhoogd risico om COVID te krijgen-19 (68). In een analyse van onderzoeken die in juni 2020 zijn gepubliceerd, was de totale gepoolde prevalentie voor COVID-19 bij KFRT-patiënten uit 12 landen 22-een maal hoger dan de gemiddelde wereldwijde prevalentie (68). Dit wordt waarschijnlijk gedeeltelijk verklaard door het feit dat patiënten die in-center dialyse ondergaan niet in staat zijn zichzelf te isoleren en drie of meer keer of meer per week moeten reizen, vaak met openbaar of groepsvervoer van en naar dialysecentra. Omgekeerd hebben patiënten die KRT thuis krijgen een lagere incidentie van COVID-19 dan patiënten die KRT in het centrum krijgen (69). Andere risicofactoren voor COVID-19 bij patiënten met KFRT zijn onder meer wonen in een gemeentehuis, zwart ras, Spaanse etniciteit, een lager inkomen en wonen in dichterbevolkte buurten (70, 71). KFRT-patiënten lopen ook het risico op infectie door verminderde aangeboren en adaptieve immuniteit (72). Aangezien tot 50 procent van de patiënten met KFRT een asymptomatische infectie ontwikkelt en slechts 47 procent koorts heeft, vergeleken met 90 procent in de algemene bevolking, is een hoge mate van klinische verdenking op COVID-19 nodig (73).

In het begin van de pandemie moest ongeveer 50 procent van de KFRT-patiënten met de diagnose COVID-19 in het ziekenhuis worden opgenomen, en de sterftecijfers waren ongeveer 20-30 procent (74). Patiënten die hemodialyse in het centrum ondergingen, hadden 3 tot 4 keer meer kans om met COVID in het ziekenhuis te worden opgenomen-19 dan patiënten die peritoneale dialyse ondergingen (75). Factoren die verband houden met een verhoogd risico op overlijden bij patiënten met KFRT zijn vergelijkbaar met die in de algemene bevolking, maar deze risicofactoren zijn verrijkt in de KFRT-populatie (73, 76). Hoewel het waarschijnlijk is dat de klinische resultaten bij personen met KFRT en COVID-19 aanzienlijk zijn verbeterd sinds de wijdverspreide beschikbaarheid van vaccinatie en andere vorderingen in de zorg voor patiënten met COVID-19, recente gegevens over de resultaten bij personen met KFRT en COVID-19 ontbreken.

COVID voorkomen-19 bij patiënten met KFRT

Aangezien patiënten die KRT in het centrum krijgen een bijzonder hoog risico lopen op COVID-19, zijn er op dialyse-afdelingen infectiebestrijdingsmaatregelen geïmplementeerd om het risico op blootstelling aan en verspreiding onder patiënten en personeel te verminderen. Deze maatregelen omvatten screening op symptomen en/of blootstelling aan COVID-19, strikt gebruik van persoonlijke beschermingsmiddelen, voldoende afstand tussen patiënten, isolatie van patiënten met symptomen of recente blootstelling, en desinfectie van mogelijk besmette oppervlakken (77). Een toenemend gebruik van thuismodaliteiten, telezorg, het elimineren van groepsreizen en langdurig contact kunnen de verspreiding van het virus naar andere patiënten en personeel voorkomen.

Patiënten met KFRT hebben een verminderde aangeboren en adaptieve immuniteit, en de meeste klinische onderzoeken die de werkzaamheid van vaccins tegen SARS-CoV testen-2 sloten patiënten meternstige nierziekte. Een systematische review rapporteerde echter dat 41 procent van de patiënten met KFRT antilichamen ontwikkelde na de eerste vaccindosis en 89 procent na de tweede dosis (algemeen immunogeniciteitspercentage van 86 procent), wat lager was dan controles zondernierziekte(78). Aangezien het bewijs dat het optimale aantal en de timing van vaccindoses aangeeft snel evolueert, dienen clinici de huidige richtlijnen voor patiënten met KFRT te raadplegen. Aarzeling met vaccins is een aanzienlijk probleem bij personen met KFRT, vooral onder jongere patiënten, vrouwen en patiënten van Black, Native American en Pacific Islander, en de meest genoemde reden voor aarzeling met vaccins is bezorgdheid over de veiligheid (79). Vaccineducatie is nodig om deze risicopopulatie te ondersteunen.

COVID-19 BIJ ONTVANGERS VAN NIERTRANSPLANTATIE

De COVID{0}}-pandemie heeft een aanzienlijke impact gehad op de gemeenschap van KTR's,nier donorenen patiënten op de wachtlijst. Eerste onderzoeken van KTR's met symptomatische COVID-19 rapporteerden een mortaliteit van ongeveer 30 procent (80, 81). Meer recente studies hebben een veel lagere mortaliteit (82) gemeld bij KTR's, maar nog steeds aanzienlijk hoger dan bij de algemene bevolking. Risicofactoren voor overlijden in KTR's met COVID-19 zijn vergelijkbaar met die in de algemene bevolking. AKI is een veel voorkomende complicatie bij gehospitaliseerde patiënten en wordt sterk geassocieerd met mortaliteit (81, 83). In het begin van de pandemie vereiste tot 89 procent van de KTR's ziekenhuisopname, en opname op de IC ging gepaard met een verdubbeling van de mortaliteit (84).

Bijna de helft van de KTR's heeft minimale of geen symptomen tijdens SARS-CoV-2-infectie, waarbij bewijs van een eerdere infectie alleen kan worden opgespoord door serologische tests (85). Ondanks verminderde immuunresponsen ontwikkelen de meeste KTR's met infectie gedetecteerd door RT-PCR vervolgens anti-SARS-CoV-2-antilichamen (86). Er is een vertraging in de ontwikkeling van anti-S IgG maar geen verschil in de ontwikkeling van anti-nucleocapside IgG in vergelijking met normale controles (87).

Weinig onderzoeken hebben klinische resultaten gerapporteerd bij gevaccineerde KTR's met COVID-19. In één onderzoek onder 55 KTR's die COVID-19 ontwikkelden nadat ze twee doses mRNA-vaccin hadden gekregen, moest 27 procent in het ziekenhuis worden opgenomen, moesten er 6 op de IC worden opgenomen en stierven er 3. Van de 25 met beschikbare serologische gegevens hadden er 24 geen detecteerbare anti-S-antilichamen en had 1 zwakke antilichaamtiters, wat er sterk op wijst dat een slechte antilichaamrespons op vaccinatie het risico op ernstige COVID{10}} bij KTR's kan verhogen (88).

BEHEER VAN IMMUNOSUPPRESSIE

Hoewel de protocollen bij individuele transplantatiecentra verschillen, zijn wijzigingen in immunosuppressieve medicatie grotendeels afhankelijk van de ernst van COVID-19. Veel auteurs bevelen aan de dosis antimetaboliet te verlagen bij poliklinische KTR's met milde ziekte en stopzetting bij intramurale patiënten met matige of ernstige ziekte. Doses van calcineurineremmer (CNI) en/of mechanistische doelwit van rapamycineremmer (mTORi) worden ook vaak verlaagd bij gehospitaliseerde patiënten met matige tot ernstige ziekte en stopgezet bij ernstig zieke KTR's die IC-zorg nodig hebben (89-91). Artsen moeten waakzaam zijn voor ernstige geneesmiddelinteracties tussen immunosuppressiva, met name CNI, en veel medicijnen, waaronder sommige SARS-CoV-medicijnen (zie hieronder). Glucocorticoïden verbeteren de klinische resultaten bij patiënten met ernstige COVID-19, en de meeste ziekenhuispatiënten krijgen dexamethason volgens de richtlijnen voor de algemene bevolking (91, 92). De meeste KTR's kunnen vervolgens, indien/wanneer van toepassing, worden teruggebracht naar hun basisdosis glucocorticoïden.

Vaccinatie bij ontvangers van niertransplantaties

KTR's hebben een significant verminderde antilichaamrespons op vaccinatie tegen SARS-CoV-2 (91). Slechts 30-54 procent van de KTR's ontwikkelt detecteerbare antilichamen na twee doses mRNA-vaccin en ongeveer 70 procent ontwikkelt antilichamen na een derde dosis. Het gebruik van antimetabolieten en belatacept wordt in verband gebracht met een verminderde immuunrespons op SARS-CoV-2-vaccinatie (91). Richtlijnen stellen daarom dat KTR's minimaal 2 weken voorafgaand aan transplantatie moeten worden gevaccineerd met ten minste drie doses van een mRNA-vaccin (92). De Amerikaanse Centers for Disease Control and Prevention (CDC) beveelt momenteel aan dat immuungecompromitteerde personen ten minste 3 maanden na de vorige dosis een vierde vaccindosis krijgen.

Hoewel sommige centra tijdelijk zijn gestopt met het uitvoeren van niertransplantaties tijdens perioden van extreem hoge COVID-19-prevalentie, hebben lagere overdrachtspercentages binnen de gemeenschap, wijdverbreide beschikbaarheid van vaccinatie en verbeterde behandelingsprotocollen ervoor gezorgd dat centra de niertransplantatie veilig kunnen hervatten (93). Er is echter aanvullend onderzoek nodig om optimale benaderingen te definiëren om COVID-19 in KTR's te voorkomen en te behandelen.

COVID{0}}-behandeling bij patiënten met een nierziekte

Zoals hierboven vermeld, patiënten meternstige nierziektewerden uitgesloten van bijna alle COVID{0}}-behandelingsonderzoeken, waardoor de beschikbaarheid van gegevens ter ondersteuning van evidence-based behandelingsaanbevelingen ernstig werd beperkt (94). Beslissingen met betrekking tot behandeling met antivirale en immunomodulerende medicijnen bij KFRT-patiënten en KTR's met COVID-19 zijn afhankelijk van de beschikbaarheid van medicijnen; duur en mate van symptomen; en risicofactoren zoals leeftijd, comorbiditeit en vaccinstatus. CKD-patiënten en KTR's worden door de CDC gedefinieerd als personen met medische aandoeningen met een hoog risico en krijgen daarom voorrang voor toegang tot COVID{5}}-therapieën. Aangezien behandelingsrichtlijnen snel evolueren naarmate nieuwe behandelingen en bewijzen beschikbaar komen, worden clinici aangemoedigd om bijgewerkte richtlijnen te raadplegen, inclusief die van de Amerikaanse National Institutes of Health (NIH) (92). Hieronder belichten we belangrijke informatie voor clinici die het gebruik van specifieke therapieën voor COVID-19 overwegen in KTR's en bij patiënten meternstig verminderde nierfunctievanwege AKI of CKD.

Verschillende antivirale medicijnen, waaronder molnupiravir, met ritonavir versterkt nirmatrelvir en remdesivir, zijn goedgekeurd voor gebruik bij patiënten met COVID-19. Op dit moment onderschrijven de richtlijnen van de NIH/CDC alleen het gebruik van molnupiravir en met ritonavir versterkt nirmatrelvir bij sommige poliklinische patiënten met COVID-19 (92). Molnupiravir is een cytidine-analoog die virale RNA-replicatie remt, en aangezien het niet door de nieren wordt geklaard, is er geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nieraandoening (92).

Nirmatrelvir is een remmer van het SARS-CoV-2 MPRO-protease. Aangezien nirmatrelvir door de lever wordt gemetaboliseerd via cytochroom P450 (CYP) 3A4, is het geformuleerd met ritonavir, een krachtige CYP3A4-remmer, om de halfwaardetijd van nirmatrelvir te verlengen. De dosis nirmatrelvir/ritonavir moet met 50 procent worden verlaagd bij volwassenen met een eGFR van 30-60 ml/min/1,73 m2 en wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met een eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 (92). Aangezien CNI en mTORi worden gemetaboliseerd door CYP3A4, moet nirmatrelvir/ritonavir in de meeste KTR's worden vermeden

Remdesivir, een adenosine-analoogremmer van het virale RNA-polymerase, is momenteel een behandelingsoptie voor geselecteerde poliklinische en intramurale patiënten met COVID-19 (92). Remdesivir wordt toegediend als een intraveneus infuus, en hoewel het opnieuw wordt toegediend, wordt het niet door de nieren geklaard, maar het daarmee geformuleerde vehiculum [sulfobutylether-B-cyclodextrine (SBECD)] wordt door de nieren uitgescheiden. Aangezien hoge niveaus van SBECD levertoxiciteit kunnen veroorzaken, wordt aanbevolen dat clinici gereconstitueerd gelyofiliseerd remdesivir gebruiken (bevat minder SBECD), in plaats van de oplossingsformulering van remdesivir, bij patiënten met eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 (92). Hoewel de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) momenteel geen hertoediening aanbeveelt bij patiënten met een eGFR < 30 ml/min/1,73 m2, raadt de CDC clinici aan dit te overwegen bij patiënten bij wie de voordelen mogelijk opwegen tegen de risico's (92). Recente casusreeksen hebben melding gemaakt van het gebruik van herafgifte bij patiënten met een ernstige nierziekte, waaronder die met KFRT, wat suggereert dat het bij deze patiënten kan worden gebruikt zonder levertoxiciteit te veroorzaken, maar de risico's en voordelen van herafgifte bij deze populatie vereisen verder onderzoek (95, 96)

Verschillende anti-S monoklonale antilichaamformuleringen zijn goedgekeurd voor gebruik door de FDA en andere regelgevende instanties over de hele wereld. Aangezien de werkzaamheid van deze antilichamen sterk kan worden beïnvloed door mutaties in S, veranderen aanbevelingen met betrekking tot het gebruik van specifieke monoklonale antilichamen voor de preventie en behandeling van COVID-19 snel naarmate er nieuwe SARS-CoV-2-varianten opduiken ( 92). Daarom bespreken we geen indicaties voor specifieke monoklonale antilichamen, en clinici worden aangemoedigd om de meest recente richtlijnen te herzien bij het nemen van behandelbeslissingen. Aangezien antilichamen niet door de nieren worden geklaard, is nierziekte geen contra-indicatie voor behandeling met monoklonale antilichamen en is dosisaanpassing niet vereist voor patiënten met nierfalen. Het wordt niet langer aanbevolen om SARS-CoV-2-vaccinatie uit te stellen bij patiënten die zijn behandeld met monoklonale antilichamen.

Immuunmodulerende medicijnen, waaronder tocilizumab (een monoklonale antilichaamremmer van de interleukine-6-receptor) en baricitinib (een oraal verkrijgbare JAK1-/JAK2-remmer) worden aanbevolen als behandelingsopties bij geselecteerde patiënten met COVID-19 (92). Aangezien tocilizumab een monoklonaal antilichaam is, is er geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nieraandoening. Baricitinib wordt echter voornamelijk door de nieren geklaard. Dosisaanpassing is noodzakelijk voor patiënten met een eGFR < 60 ml/min/1,73 m2, en baricitinib wordt niet aanbevolen bij patiënten met een eGFR < 15 ml/min/1,73 m2 (92).

CONCLUSIE

COVID-19 kan vele vormen van nierbeschadiging veroorzaken, die voornamelijk optreedt als gevolg van systemische immuunactivatie en/of ischemisch letsel. Hoewel niercellen eiwitten tot expressie brengen die infectie door SARS-CoV mogelijk maken-2, blijft het controversieel hoe vaak niercellen worden geïnfecteerd bij patiënten met COVID-19 en of infectie van niercellen bijdraagt ​​aan nierziekte. COVID-19 heeft een onevenredige impact gehad op personen met CKD en KTR's, die een duidelijk verhoogd risico lopen op morbiditeit en mortaliteit als gevolg van COVID-19. Verder onderzoek is nodig om de optimale aanpak te bepalen om COVID-19 te voorkomen bij personen met een nierziekte en om de klinische resultaten bij personen metCOVID--19Ennierziekte.

OPENBAARMAKINGSVERKLARING De auteurs zijn niet op de hoogte van enige affiliaties, lidmaatschappen, financiering of financiële holdings die de objectiviteit van deze review zouden kunnen aantasten.

DANKWOORD De auteurs bedanken onze collega's van de afdeling Nefrologie van het Albert Einstein College of Medicine/Montefiore Medical Center, wiens onbaatzuchtige en heldhaftige inspanningen talloze levens hebben gered tijdens de COVID{0}}-pandemie.

LITERATUUR AANGEHAALD

1. Wiersinga WJ, Rhodes A, Cheng AC, et al. 2020. Pathofysiologie, overdracht, diagnose en behandeling van coronavirusziekte 2019 (COVID-19): een overzicht. JAMA 324:782-93

2. Jackson CB, Farzan M, Chen B, Choe H. 2022. Mechanismen van SARS-CoV-2 binnenkomst in cellen. Nat. Ds Mol. Cel biol. 23:3-20

3. Diamond MS, Kanneganti TD. 2022. Aangeboren immuniteit: de eerste verdedigingslinie tegen SARS-CoV-2. Nat. Immunol. 23:165-76

4. Khan S, Chen L, Yang CR, et al. 2020. Infecteert SARS-CoV-2 de nier? J. Am. Soc. Nefrol. 31:2746-48

5. Braun F, Lutgehetmann M, Pfefferle S, et al. 2020. SARS-CoV-2 niertropisme gaat gepaard met acuut nierletsel. Lancet 396: 597-98

6. Puelles VG, Lutgehetmann M, Lindenmeyer MT, et al. 2020. Multi-orgaan- en niertropisme van SARS CoV-2. N. Engels. J Med. 383:590-92

7. Diao B, Wang C, Wang R, et al. 2021. De menselijke nier is een doelwit voor nieuwe ernstige acute respiratoire syndroom coronavirus 2-infecties. Nat. gemeenschappelijk. 12:2506

8. Farkash EA, Wilson AM, Jentzen JM. 2020. Ultrastructureel bewijs voor directe nierinfectie met SARS CoV-2. J. Am. Soc. Nefrol. 31:1683-87

9. Su H, Yang M, Wan C, et al. 2020. Nierhistopathologische analyse van 26 postmortale bevindingen van patiënten met COVID-19 in China. Nier Int. 98:219–27

10. Bullock HA, Goldsmith CS, Miller SE. 2021. Best practices voor het correct identificeren van coronavirus door transmissie-elektronenmicroscopie. Nier Int. 99:824–27