Curcumine als potentiële anti-aging natuurlijke verbinding: focus op hersenen

Neem contact oposcar.xiao@wecistanche.comvoor meer informatie

Abstract:De voedingsstoffen en hun potentiële voordelen zijn een nieuw studiegebied in de moderne geneeskunde vanwege hun positieve invloed op de gezondheid. Curcumine, de gele polyfenolische verbinding geëxtraheerd uit Curcuma longa-soorten, wordt veel gebruikt in de traditionele Ayurvedische geneeskunde om vele ziekten te voorkomen en te contrasteren, gezien de antioxidant, immunomodulerende, ontstekingsremmende, antimicrobiële, cardio-beschermende, nefron-beschermende, hepato- beschermende, anti-neoplastische en anti-reumatische eigenschappen. In de afgelopen jaren zijn de onderzoeken naar curcumine gericht geweest op de toepassing ervan op veroudering en leeftijdsgerelateerde ziekten. Veroudering is een fysiologisch proces waarbij de cellulaire functie afneemt als gevolg van interne of externe stimuli. Oxidatieve stress is een van de belangrijkste oorzaken van veroudering en ouderdomsziekten. Bovendien zijn veel leeftijdsgerelateerde aandoeningen zoals kanker, neuro-inflammatie en infecties te wijten aan laaggradige chronische systemische ontsteking. Curcumine werkt op verschillende eiwitten en kan zowel oxidatieve stress als ontstekingen tegengaan. In de hersenen is curcumine in staat om ontstekingen veroorzaakt door microglia te moduleren. Ten slotte kan curcumine bij hersentumoren de tumorgroei verminderen door de telomerase-activiteit te remmen. Deze recensie benadrukt de anti-verouderingsrol van curcumine en concentreert zich op het mechanisme om veroudering in de hersenen tegen te gaan. Bovendien worden nieuwe formuleringen besproken om de biologische beschikbaarheid van curcumine te verhogen.

trefwoorden:curcumine;natuurlijke flavonoïde; anti-veroudering; neuro-ontsteking;telomerase; antioxidant; ontstekingsremmend

Klik hier om meer te weten

1. Inleiding

Tegenwoordig neemt de levensverwachting van de mens toe en onderzoeken naar verouderingsbiologie proberen de biochemische en genetische processen die in de loop van de tijd tot veroudering leiden op te helderen en nieuwe strategieën te vinden om dit proces tegen te gaan.

Veroudering is een proces waarbij er sprake is van een onomkeerbare en progressieve achteruitgang van fysiologische functies; dit verlies kan leiden tot de belangrijkste ouderdomsziekten, zoals hart- en vaatziekten, musculoskeletale aandoeningen en artritis, neurodegeneratieve ziekten en kanker [1].

Er zijn verschillende verouderingsmechanismen geïdentificeerd, waaronder genomische instabiliteit, telomeerverkorting, epigenetische veranderingen, mitochondriale disfunctie, cellulaire veroudering, stamceluitputting en veranderde intercellulaire communicatie [2]. De afgelopen jaren zijn er talloze onderzoeken gepubliceerd over voeding en de invloed ervan op de gezondheid.cistanche genghis khanVerschillende onderzoeken hebben gemeld dat een dieet dat rijk is aan antioxidanten en ontstekingsremmende middelen leeftijdsgerelateerde cognitieve achteruitgang en het risico op het ontwikkelen van verschillende neurodegeneratieve ziekten kan verminderen.

Curcumine is een natuurlijk voedingspolyfenol geëxtraheerd uit Curcuma longa Linn met verschillende biologische en farmacologische eigenschappen, waaronder antioxidant, immunomodulerende, ontstekingsremmende, antimicrobiële, cardio-beschermende, neuroprotectieve, hepato-beschermende, anti-neoplastische, anti-reumatische en anti- -veroudering [3]. De chemische naam van curcumine is 1,7-bis(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)-hepta-1,6-dieen-3.{{ 16}}dion met de chemische formule C12H20O6; het wordt gevormd door twee aromatische ringen met een methoxyfenolische groep, geknikt met een lineaire koolstofketen, met een, -onverzadigde -diketongroep [4] (Figuur 1).

Curcumine heeft, net als andere polyfenolen, een pleiotrope activiteit. Door zijn vermogen om te interageren met veel eiwitten, kan curcumine inderdaad een cellulaire reactie op externe stimuli induceren. Bovendien reguleert curcumine verschillende miRNA op en neer en neemt het deel aan epigenetische veranderingen in cellen [5].

Veroudering is een van de risicofactoren voor sommige soorten tumoren, en het kankerpercentage is hoger in de oudere dan in de jongere leeftijdscategorieën.

Verschillende factoren kunnen het verband tussen kanker en veroudering verklaren: tijdens het verouderingsproces is er een toename van oxidatieve stress en DNA-schade, en celveroudering; een progressief verval van de immuunfunctie treedt op bij oudere personen, en de immuunrespons tegen zich ontwikkelende tumoren kan mislukken [6].

Cistanche kan anti-aging

In deze review is ons doel om de anti-verouderingseigenschappen van curcumine in de hersenen op te helderen door in te werken op verschillende doeleiwitten, antioxiderende en ontstekingsremmende gebeurtenissen te induceren, microglia-neuroprotectie te moduleren en uiteindelijk in te werken op telomerase om de progressie van kanker te stoppen. Verder zullen we analyseren hoe we enkele beperkingen van de klinische toepassing van curcumine, vertegenwoordigd door slechte biologische beschikbaarheid, lage oplosbaarheid en stabiliteit gerelateerd aan de hydrofobe structuur, kunnen overwinnen met innovatieve biotechnologische strategieën, zoals de op nano-afgifte gebaseerde benaderingen.

2. De biologie van het verouderingsproces, zijn kenmerken en biomarkers

Veroudering is een complex proces dat wordt afgeleid van de interactie van verschillende gebeurtenissen, waaronder willekeurige, omgevings-, genetische en/of epigenetische interferentie met lichaamsfuncties [7,8]. Veroudering wordt gekenmerkt door een verminderde fysiologische functie die de meeste levende organismen aantast, die wordt ondersteund door veranderingen in moleculaire routes en ook de belangrijkste risicofactor is voor een groot aantal vroegtijdige ouderdomsziekten. Bovendien wordt veroudering geassocieerd met veelzijdige veranderingen waarbij alle niveaus van de organisatie van het menselijk lichaam betrokken zijn. Dit omvat neurodegeneratieve, musculoskeletale, metabole, cardiovasculaire, immuunsysteemaandoeningen en kanker die de kwetsbaarheid voor overlijden kunnen vergroten [1,9,10].

Onder de algemeen beschreven cellulaire en moleculaire veroudering zijn kenmerken genomische instabiliteit, telomeerverlies, epigenetische veranderingen, verlies van proteostase, gedereguleerde detectie van voedingsstoffen, mitochondriale disfunctie, cellulaire veroudering, veranderde intercellulaire communicatie en achteruitgang van de stamcelfunctie [2,{{2 }}]. Het regeneratieve en herstelpotentieel van veel weefsels neemt inderdaad af met de leeftijd als gevolg van het verminderde vermogen van verschillende stamcellen om weefsels te herstellen [14]. Bijgevolg zou de transplantatie van verouderde hematopoëtische stamceltransplantatie in gevaar komen. Ondanks de bestaande gegevens is er geen sluitend bewijs over welke moleculaire, cellulaire of fysiologische veranderingen de belangrijkste aanjagers zijn van het verouderingsproces en/of hoe ze elkaar beïnvloeden [15,16].

Ondanks de bestaande geconserveerde kenmerken/markers van veroudering, kunnen de gevolgen van veroudering niet alleen variëren tussen een enkel individueel weefsel, maar ook tussen individuen. Hoewel de verschillende moleculaire oorzaken van veroudering met zeer complexe interacties beschreven in de literatuur, blijft het begrip van de fundamentele mechanismen voor veel routes niet volledig begrepen.

3. Antioxiderende rol van curcumine

Er is algemeen beschreven dat verhoogde oxidatieve stress de structuur en functies van lipiden, eiwitten en nucleïnezuren veranderde, en zo bijdroeg aan de accumulatie van disfunctionele eiwitten en lipideperoxidatie. Beschadigd nucleair en mitochondriaal DNA leidt met name tot mitochondriale disfunctie en celdood [17,18]. Op hun beurt versnellen deze disfuncties niet alleen het verouderingsproces van het lichaam, maar dragen ze uiteindelijk bij tot de ontwikkeling van een breed scala aan zowel chronische als degeneratieve aandoeningen, zoals neurodegeneratieve ziekten (ziekte van Alzheimer en Parkinson), dementie, kanker, atherosclerose, obesitas, diabetes , vaatziekten, osteoporose, metabool syndroom en veroudering [19,20].

De schade veroorzaakt door oxidatieve stress is inderdaad een belangrijk kenmerk van veroudering en wordt beschouwd als een essentieel onderdeel van de pathogenese-routes van meerdere leeftijdsgerelateerde ziekten, evenals de ziektestatus [21]. Bovendien wordt oxidatieve stress veroorzaakt door een disbalans tussen de productie van reactieve zuurstofsoorten (ROS) in cellen en weefsels en het vermogen van biologische systemen om deze reactieve producten te ontgiften [22]. Belangrijk is dat het verouderingsproces kan worden gecorrigeerd door omgevings-, farmacologische en voedingsstrategieën [23]. Opmerkelijk is dat het onderzoeken van de rol van natuurlijke stoffen zoals curcumine of derivaten met een hoog antioxidantpotentieel die oxidatieve stress tegengaan, een effectieve preventieve maatregel lijkt te zijn tegen veroudering door vrije radicalen [24] (Tabel 1). Dit zou een duidelijke benadering bieden voor mogelijke therapieën die gezond ouder worden kunnen bevorderen.

Een groot aantal studies benadrukte het beschermende effect van curcumine tegen oxidatieve en nitrosatieve stress in meerdere cellulaire en diermodellen. Dit effect wordt bereikt door de verlaagde niveaus van malondialdehyde (MDA), eiwitcarbonylen, thiolen en ni-trotyrosines [25]. Bovendien stimuleerde curcumine de activiteiten van superoxide-dismutase (SOD) en de katalase, de belangrijkste antioxidante enzymen van de afweermechanismen tegen de vrije radicalen die worden geproduceerd tijdens metabolische reacties [26]. De oxidatieve stress kan worden verminderd door drie hoofdstrategieën: (1) het verminderen van blootstelling aan omgevingsfactoren; (2) het verlagen van de oxidatieve stress door het stabiliseren van de mitochondriale energieproductie en efficiëntie; (3) het verhogen van de endogene en exogene antioxidanten [27]. Lichamelijke activiteit is een van deze strategieën waarvan bekend is dat ze de negatieve effecten van oxidatieve stress tegengaan en veroudering vertragen. Sterker nog, lichaamsbeweging met een matige tot krachtige intensiteit gedurende ten minste 5 dagen per week, samen met een juiste levensstijl, zijn cruciale elementen om de toxiciteit en schadelijke effecten van oxidatieve stress op de gezondheid tegen te gaan door het antioxidantgehalte te verhogen [28]. Bovendien is gemeld dat matige en regelmatige lichaamsbeweging therapeutisch is bij veroudering en het risico op een groot aantal ouderdomsziekten vermindert. Ondanks deze gezondheidsbevorderende effecten kan een enkele fysieke inspanning het metabolisme, oxidatieve stress, ontstekingen en spiervermoeidheid direct na het sporten verhogen [29]. Van nutraceutische formuleringen is aangetoond dat ze een rol spelen bij het tegengaan van veroudering, en het gebruik ervan wordt sterk aanbevolen als een preventief middel tegen antioxidanten, samen met een constante en adequate fysieke activiteit [30,31]. Vanwege zijn chemische structuur heeft curcumine bewezen een uitstekende wegvanger te zijn van ROS en reactieve stikstofsoorten (RNS) [32] en is het in staat om de door inspanning veroorzaakte oxidatieve stress en ontsteking te verminderen of te voorkomen, door modulatie van GSH, katalase en SOD-enzymen en remmende ROS-genererende enzymen zoals lipoxygenase/cyclo-oxygenase en xanthinehydrogenase/oxidase[31].cistanche levensverlengingDit heeft onze overtuiging versterkt dat curcumine de gouden nutraceutical is met bewezen potentieel in het voorkomen/uitstellen van het ontstaan ​​van ouderdomsziekten [33,34].

Gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken uitgevoerd van meer dan of gelijk aan 4 weken die de effecten van curcumine-suppletie op oxidatieve stress-biomarkers, waaronder glutathionperoxidase (GPX) -activiteit in erytrocyten, serum MDA-concentraties en SOD-activiteit, hebben een significante verlaging van het circulerende niveau van MDA aangetoond en een aanzienlijke toename van de SOD-activiteit. Dit verlagende effect werd waargenomen bij doseringen van curcumine groter dan of gelijk aan 600 mg/dag [35].

Een groot aantal bewijzen suggereert dat oxidatieve stress de ontwikkeling van veroudering van de eierstokken en de daarmee samenhangende aandoeningen, waaronder telomeerverkorting, mitochondriale disfunctie, apoptose en ontsteking, bevordert. Dit resulteert in een leeftijdsafhankelijke afname van de vruchtbaarheid bij mensen en diverse dieren [36]. Curcumine vertoonde een beschermend effect in de eierstokken waarbij meerdere mechanismen betrokken waren [37]. De specifieke effecten en mechanismen hadden betrekking op de volgende mechanismen:(1) verlichting van oxidatieve schade aan de eierstokken, verhoging van nucleaire factor-erytroïde-2-gerelateerde factor 2(Nrf2), heemoxygenase-1(HO-1) , SOD- en SOD1-niveaus terwijl de ROS-productie en MDA-niveaus worden verlaagd; (2) het verlagen van de niveaus van caspase-3 en -9; en (3) als een ontstekingsremmend middel, waardoor de niveaus van de ontstekingsmarker zoals CRP, TNF- en IL-6 worden verlaagd. Deze bevindingen suggereren dat curcumine als oxidatieve stressmodulator een therapeutische interventie kan zijn voor het vertragen van eierstokveroudering [37-42].

Zoals hierboven besproken, wordt veroudering geassocieerd met verschillende veranderingen in de structuur en functie van organen. Nierveroudering is dus een multifactorieel en complex proces dat wordt gekenmerkt door vele morfologische en functionele veranderingen. De factoren die bij veroudering van de nieren betrokken zijn, zijn onder meer telomerenverkorting, stopzetting van de celcyclus, chronische ontsteking, activering van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, verminderde antioxidantcapaciteit en de ontwikkeling van glomerulaire fibro-sis. Curcumine vertoont krachtige biologische en farmacologische effecten op de niergezondheid [43]. Veroudering is een onafhankelijke risicofactor die de kans op het ontwikkelen van hart- en vaatziekten vergroot, wat voornamelijk te wijten is aan de hermodellering van de slagaders en de ontwikkeling van vasculaire endotheeldisfunctie [44]. Een ander veelbelovend anti-verouderingspotentieel van curcumine-suppletie werd aangetoond bij gezonde oudere mannen van middelbare leeftijd en postmenopauzale vrouwen. Inderdaad, 12 weken curcuminetoediening heeft de weerstand van de endotheelfunctie van de slagader verbeterd door de biologische beschikbaarheid van NO te verhogen en vasculaire oxidatieve stress te verminderen. Dit suggereert de cruciale rol van curcumine om bij veroudering gezond vasculair endotheel te behouden, een fundamenteel element in de preventie van atherosclerose en arteriële ziekten 45]. Een andere studie biedt aanvullende ondersteuning voor de rol van curcumine in verband met veroudering bij patiënten met een risico op hart- en vaatziekten door het LDL-cholesterol- en triglyceridengehalte in serum te verlagen [46]. Het bepalen van de langetermijnvoordelen van curcumine bij patiënten met hart- en vaatziekten of het risico lopen om cardiovasculaire aandoeningen te ontwikkelen, lijkt een veelbelovende onderzoeksroute. De versnelde veroudering veroorzaakt door oxidatieve stress resulteert in geslachtsspecifieke verschillen in levensduur en gevoeligheid voor leeftijdsgebonden neurodegeneratie.cistanche nzIn eerder onderzoek bleek curcumine de levensduur van het fruitvliegmodel (Drosophila melanogaster) te verlengen door de SOD-activiteit te verbeteren [47]. Deze bevindingen werden bevestigd door andere gegevens waarin door curcumine geslachtsspecifieke in vivo reacties op oxidatieve stress werden geïnduceerd. Dit omvat bescherming tegen waterstofperoxide en veranderingen in het gedrag van Drosophila melanogaster. Dit kan afhankelijk zijn van genexpressie en de anti-verouderingsrol van curcumine op een geslachtsafhankelijke manier ondersteunen 48]. Curcumine behoort tot de klasse van hormetische middelen die Nrf2 stabiliseren en de expressie van HO-1 verbeteren. Curcumine activeert de Nrf2-route, die een cruciale rol speelt bij het activeren van antioxidante enzymen, zoals thioredoxine-reductase en Hsp70-sirtuïnes [49-52]. Verder meldde een andere studiebevinding dat curcumine de activiteit van verschillende antioxidante enzymen, waaronder eiwitthiol, niet-eiwitthiol, GPx en SOD, verhoogde bij honden die op dag 30 met curcumine werden gevoed in vergelijking met controlehonden. Bovendien stimuleerde de consumptie van curcumine de antioxidantcapaciteit in het serum van honden en bijgevolg verminderde de ROS-spiegels. Curcumine verbeterde de diergezondheid, met bijzondere nadruk op de stimulering van het antioxidantensysteem en het bewijs van een ontstekingsremmend effect. Dit suggereerde dat curcumine gunstige effecten heeft op zowel de groei als de gezondheid en bijgevolg veroudering vertraagt ​​[53]. Suppletie met curcumine in combinatie met regelmatige lichaamsbeweging kan mogelijk veroudering vertragen en/of oxidatieve stress-geïnduceerde leeftijdsgerelateerde functionele en structurele veranderingen en leeftijdsgerelateerde aandoeningen voorkomen. Gezamenlijk versterken deze bevindingen het antioxidantpotentieel van curcumine op de gezondheidsfunctie van organen in de context van veroudering (zie figuur 2). Verder onderzoek is nodig om de exacte moleculaire doelen en signaalroutes te ontrafelen die verantwoordelijk zijn voor de antioxiderende effecten van curcumine in verschillende menselijke populaties.

4. Ontstekingsremmende rol van curcumine

Ontsteking is een van de belangrijkste oorzaken van veroudering, die vaak gepaard gaat met een verstoord genezingsproces [54]. In het bijzonder wordt aangenomen dat laaggradige ontsteking aanzienlijk bijdraagt ​​aan het verouderingsproces en resulteert in verschillende verouderingsgerelateerde achteruitgang van veel orgaanfuncties [55,56]. Van bijzonder belang is dat veroudering wordt gekenmerkt door een verhoogd niveau van pro-inflammatoire mediatoren in de bloedsomloop, een fenomeen dat "inflammatoir" wordt genoemd.

Bovendien werd aangetoond dat de darmflora en voeding een invloed hebben op laaggradige ontstekingen. Recente bevindingen suggereren dieetinterventies, waaronder suppletie met curcumine, als een strategie om ontstekingen te bestrijden. Interessant is dat de leeftijdsmodulerende eigenschappen en gezonde effecten van curcumine zijn geïllustreerd in verschillende cellulaire en diermodellen, waaronder C. elegans, Drosophila en muizen. Zoals hierboven duidelijk werd besproken, bleek curcumine zowel de gezondheidsspanne als de levensduur te verlengen, waarbij het voornamelijk de meest relevante pro-inflammatoire route NF-kB [57] blokkeerde (Tabel 1).

Naast het goed gedocumenteerde bewijs dat de talrijke biologische eigenschappen van curcumine ondersteunt bij het remmen van NF-KB-signaleringsafhankelijke ontsteking [34,58]. een andere verdere implicatie bij het verminderen van de intensiteit van ontsteking is beschreven. Het is inderdaad aangetoond dat curcumine het senescentie-geassocieerde secretoire fenotype (SASP) moduleert, dat senescente cellen kenmerkt en bijdraagt ​​aan het aanwakkeren van de ontsteking [59,60].

Interessant is dat de kortdurende behandeling van cellen met lage concentraties curcumine het niveau van uitgescheiden pro-inflammatoire cytokines zoals IL-8 in normale jonge cellen verlaagde [61]. Bovendien hebben lagere doses curcumine de productie van sirtuin verhoogd, dwz NAD-afhankelijke deacetylasen, en sirtuin 1 verminderde ontsteking door remming van NF-kB-signalering [62]. Er wordt aangenomen dat curcumine zijn effect op een dosisafhankelijke en celcontext manier uitoefent op de eiwitactiviteit die betrokken is bij SASP. In het bijzonder suggereert toenemend bewijs dat herhaalde stimulatie van aangeboren immuunresponsen in de loop van de tijd [63] resulteert in de ontwikkeling van ontsteking. In deze omgevingen kunnen zowel een verhoogde belasting van senescente cellen tijdens veroudering als een hyperstimulatie van macrofagen in de loop van de tijd een sleutelrol spelen in het ontstekingsproces.

Recente rapporten van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken uitgevoerd door 2008-2020 hebben aangetoond dat curcumine niet alleen de antioxidantstatus kon moduleren, maar ook de kwantiteit, kwaliteit en functioneel-metabolische status van immuuncellen kon herstellen. Dit ondersteunt andere gegevens die een gedeeltelijke ontstekingsremmende, immunotrope en antioxiderende werking van kurkuma-extract in vitro en in vivo aantonen. Een verdere implicatie van curcumine bij het moduleren van verouderingsgerelateerde ontsteking door het verlagen van CRP-niveaus op een dosisafhankelijke manier in een rattenmodel werd gerapporteerd. Bovendien waren de MDA- en NO-niveaus significant verhoogd bij dieren die met curcumine werden gevoerd [64]. Dit heeft onze overtuiging versterkt dat curcumine het verouderingsproces vertraagt ​​door leeftijdsgerelateerde ontstekingsindices te onderdrukken.

Naast de rol van de NF-kB-signaleringsroute in het ontstekingsproces, bleken de circulerende niveaus van MCP-1 toe te nemen met het ouder worden en worden ze beschouwd als een potentiële verouderingsbiomarker [65-67]. Interessant is dat aangetoond is dat de ontstekingsremmende effecten van curcumine de remming van MCP omvatten-1 [33]. Andere ontstekingsremmende effecten waren de neerwaartse regulatie van ontstekingsmediatoren zoals COX-2-activiteit, lipoxygenase, iNOS, MAPK, JAK en remming van de productie van TNF-a, IL-1,-2, -6,-8 en -12, macrofaagmigratieremmende factor (MIF) [66].

Een recente studie heeft aangetoond dat curcumine niet alleen het antioxidantsysteem stimuleerde en oxidatieve reacties bij honden verminderde, maar ook het aantal leukocyten verminderde, wat suggereert dat milde ontstekingsremmende effecten worden bereikt bij honden die een dosis van 30 mg curcumine/hond/dag kregen [53] ]. Deze bevestigen eerdere bevindingen [67, waar werd waargenomen dat zogende lammeren die met curcumine werden gevoerd, een lager totaal aantal leukocyten, neutrofielen en lymfocyten hadden. Een vergelijkbaar effect werd gemeld bij ratten die werden behandeld met 50 en 400 mg/kg curcumine, wat wijst op een opmerkelijk verbeterend effect op de gezondheid en de immuunrespons [68]. Dit wijst op het belang van curcumine bij het omkeren van de ontstekingsreacties en het verbeteren van de prestaties van het immuunsysteem, die beide een cruciale rol spelen bij het verbeteren van de gezondheid en bijgevolg het vertragen van veroudering (zie figuur 2).

5.Neuroprotectieve rol van curcumine:

Gevorderde leeftijd wordt beschouwd als een belangrijke risicofactor voor cognitieve disfunctie en neurodegeneratieve ziekten. Cellulaire veroudering stimuleert de afscheiding van pro-inflammatoire cytokinen die chronische ontstekingen veroorzaken, ongeacht de activering van het immuunsysteem. Dit fenomeen van chronische systeemontsteking dat gepaard gaat met veroudering, wordt 'inflammatoir' genoemd, resulterend in de dood en cognitieve achteruitgang [69-73]. Naast zijn vele eigenschappen staat curcumine ook bekend om zijn anti-eiwitaggregaat en neuroprotectieve activiteiten die de prognose van neuro-inflammatoire ziekten die we eerder hebben besproken [4,74] (Tabel 1).

Het belangrijkste obstakel voor de afgifte van curcumine in de hersenen is echter de bloed-hersenbarrière (BBB) ​​[75]. Potentiële klinische toepassingen van nano-curcumine zijn in opkomst en kunnen therapeutische obstakels van gratis curcumine overwinnen en veel verouderingsgerelateerde cellulaire en orgaandisfuncties verbeteren [76].

Veroudering kan het darmmicrobioom drastisch veranderen en leiden tot schadelijke veranderingen in de darm-hersen-as [77], waaronder endocriene, nutriënten-, immunologische en neurale signalen tussen darm en hersenen via het enterische zenuwstelsel (ENS) en bijgevolg tot meerdere centrale zenuwstelsels ( CNS) aandoeningen zoals multiple sclerose, depressie en angst [78]. Naast de ontwikkeling van verschillende degeneratieve aandoeningen, waaronder AD, PD, meervoudige systeematrofie (MSA), neuromyelitis Optica (NMO) en amyotrofische laterale sclerose (ALS) [79] naarmate we ouder worden, kunnen deze verstoringen ook indirect worden veroorzaakt door de gezondheid status, toenemende behoefte aan medicijnen zoals NSAID's, antibiotica en ondervoeding [80,81]. Omdat de darm-hersen-as is gekoppeld aan neurodegeneratie, oefent curcumine een neuroprotectief effect uit tegen neurodegeneratieve aandoeningen door de darmbarrièrefunctie en een gezond darmmicrobioom te herstellen [82].

Het onderzoek naar de effecten van curcumine op de hersenen van diabetische ratten heeft aangetoond dat behandeling met curcumine of curcumine-analoog A13 de ontsteking verminderde door de canonieke route van NF-kB p65 te remmen en het niveau van TNF- en Cox-2 in de hersenschors van diabetische ratten te verlagen . Curcumine en A13 verminderden oxidatieve stress door de activiteit van SOD te verhogen en het malondialdehyde MDA-niveau in de hersenen van diabetische ratten te verlagen [83]. Deze bevindingen benadrukken het belang van het neuroprotectieve effect van curcumine tegen hersenbeschadiging bij diabetische ratten door zowel ontsteking als oxidatieve stress te reguleren. Dit komt overeen met eerdere bevindingen waarbij werd aangetoond dat curcumine de mRNA-expressie van NF-kB en TLR4 significant verminderde en beschermende effecten vertoonde tegen glutamaatneurotoxiciteit bij mannelijke albinoratten [84]. Interessant is dat een andere studie die de door curcumine gemedieerde neuroprotectieve effecten op hersenveroudering, geïnduceerd door D-galactose in vitro en in vivo modellen, een anti-verouderingseffect aan het licht bracht door het reguleren van neuronaal verlies en apoptose bij door D-galactose geïnduceerde hersenveroudering en anti-oxidant enzym uitdrukking. [85].

Bovendien verbeterde curcumine de neuronale lengte en cellulaire veroudering door neerwaartse gereguleerde expressie van p16 en p21 en opgereguleerde expressie van antioxidante enzymen, waaronder SOD-1, GPX-1 en katalase. Toediening van curcumine verbeterde de cognitieve stoornis en onderdrukte apoptose in de hersenschors door de expressie van Bax en poly(ADP-ribose)polymerase te verlagen en de expressie van Bdl-2 te verhogen [86 Bij neurodegeneratieve ziekten, zoals AD, PD ALS, microglia spelen een belangrijke rol door oxidatieve stress, redox-onbalans en neuro-inflammatie te induceren. De geactiveerde microglia worden vertegenwoordigd door M1 (pro-inflammatoire) en M2 (anti-inflammatoire) functionele fenotypes op basis van de oppervlaktemoleculen en cytokine-expressieprofielen. Verschillende natuurlijke producten vertonen therapeutische eigenschappen op microglia en voorkomen daardoor neurodegeneratieve ziekten; ze werken door de polarisatie van microglia en de productie van ontstekingsmediatoren te remmen. In microglia werkt curcumine op verschillende moleculaire doelwitten. Curcumine remde door LPS geïnduceerde NF-kB en activator-eiwit -1(AP-1) DNA-bindingen in BV2-microgliale cellen [87], waardoor ontstekingsmediatoren werden verminderd. Peroxisoomproliferatie-geactiveerde receptor- PPARy） is een transcriptiefactor en nucleair receptoreiwit dat ontstekingsreacties in microglia en astrocyten reguleert [88], en wanneer het wordt geactiveerd, onderdrukt PPAR de productie van pro-inflammatoire cytokinen en inflammatoire paden door de binding van de peroxisoom proliferator respons-element [88]. Curcumine activeert PPARy, wat de productie van NF-kB-cytokines vermindert in een muismodel van AD, in primaire cellijnen van de hippocampus van de rat en primaire astrocyten [89]. Bovendien heeft onze groep ontdekt dat curcumine de door LPS geïnduceerde ontstekingsreactie in microgliale cellen onderdrukt door neerwaartse regulatie van de PI3K/Akt [90,91] en JAK/STAT/SOCS-signaleringsroute [92]. Bovendien induceert curcumine ontstekingsremmende mediatoren, zoals HO-1/NRF-2 en vermindert daardoor oxidatieve stress en neuro-inflammatie [93]. Behandeling met curcumine verbeterde het verlies en degeneratie van neuronen, terwijl het ook cellulaire veroudering en oxidatieve stress remde door de expressie van antioxidant-enzymen in RA-geïnduceerde SY5Y-cellen [94]. In overeenstemming met de hierboven beschreven bevindingen is het beschermende effect van curcumine tegen cognitieve stoornissen aangetoond in het model met diabetes mellitus/chronische cerebrale hyperperfusie-geïnduceerde cognitieve stoornissen. Bovendien verminderde de behandeling met curcumine de neuronale dood en onderdrukte neuro-inflammatie veroorzaakt door microgliale activering [95]. Deze beschermende effecten omvatten de modulatie van triggerende receptoren die tot expressie worden gebracht op myeloïde cellen 2 (TREM2)/TLR4/NF-kB-route. Curcuminebehandeling verminderde nod-like receptor protein 3 (NLRP3) afhankelijke pyroptosis. [95]. Aangezien van NLRP3-afhankelijke pyroptose is gemeld dat het betrokken is bij de progressie van neurodegeneratieve ziekten, suggereert dit resultaat dat curcumine nuttig kan zijn als een farmacologische strategie voor neurodegeneratieve ziekten. Verdere studies zijn nodig voor een beter begrip van de veelbelovende effecten van curcumine bij het voorkomen van neuronaal verlies en cognitieve achteruitgang gerelateerd aan veroudering [96].

6. Curcumine en telomerase in de hersenen

Door ROS geïnduceerde oxidatieve stress, bekend als een potentiële bijdrage aan het verouderingsproces, ontstaat als schade veroorzaakt door producten van het energiemetabolisme in de mitochondriën [97] en leidt op zijn beurt tot telomeerverkorting.

Telomerase is aanwezig in bijna alle eukaryote organismen en werd eerst bestudeerd in protozoën door Nobelprijswinnaar Elizabeth Blackburn. Het belang ervan voor de menselijke gezondheid tijdens ontwikkeling, veroudering en kanker werd al snel duidelijk [98].

Telomeren zijn sterk geconserveerde repetitieve DNA-sequenties aan het einde van chromosomen, die de celreplicatie regelen en bijdragen aan het behoud van chromosomale stabiliteit. Telomeren nemen af ​​met 50-200 basen na elke ronde van celdeling. Wanneer de telomeer een kritische minimumlengte bereikt, worden de cellen senescent. Delende cellen brengen telomerase tot expressie, een ribonucleoproteïne-enzym dat telomeer DNA synthetiseert en verlengt [99].

Humaan telomerase bevat twee subeenheden: humaan telomerase RNA-component (hTR; ook bekend als de) en humaan telomerase reverse transcriptase (hTERT).hTR is samengesteld uit een RNA-template dat complementair is aan de 3'-overhang van telomeren [100]. hTERT fungeert als de katalytische subeenheid die telomeer DNA toevoegt aan de 3'-overhang [101,102].

Het expressieniveau van hTERT-mRNA correleert sterk met cellulaire telomerase-activiteit [103], wat aangeeft dat dat essentieel is voor telomerase-activiteit. Het zal dus nuttig zijn om het mechanisme dat ten grondslag ligt aan hTERT-regulatie te bestuderen om te profiteren van telomerase voor de diagnose en behandeling van kanker.

Telomerase is aanwezig in ~90 procent van de kankercellen en tumorweefsels, wat aantoont dat ze bijdragen aan de oneindige proliferatie van kankercellen [104]. Van curcumine is aangetoond dat het een remmend effect heeft op telomerase en telomeerverkorting en apoptose in hersentumorcellen induceert. Curcumine induceerde groeiremming en stopzetting van de celcyclus bij G2/M in medulloblastoom- en glioblastoomcellen [105].

Bij verschillende soorten kankers werd aangetoond dat curcumine zich selectief richt op cellen die telomerase-enzym tot expressie brengen, waardoor deze cellen kwetsbaarder worden voor door curcumine geïnduceerde cytotoxiciteit van kankercellen. Belangrijk is dat uit de bovengenoemde studie bleek dat de complexe en diverse werking van curcumine en de werkzaamheid ervan kunnen afhangen van de gebruikte celtypen. De langetermijnstudies naar hersentumorcellen benadrukten het gebruik van curcumine als adjuvans voor kankertherapie. Telomeerverkorting stimuleert niercelveroudering en leidt tot nierveroudering.

Khaw en collega's hebben aangetoond dat curcumine de telomerase-activiteit in hersentumorcellen onderdrukt, wat gepaard gaat met een verlaging van hTERT-niveaus. Behandeling met curcumine induceert een significante telomeerverkorting in hersentumorcellen, wat wijst op de mogelijke klinische toepassing ervan als telomeraseremmer en het gebruik van curcumine bij adjuvante kankertherapie [105]. Daarentegen verbetert curcumine in normale cellen de levensvatbaarheid door in te werken op telomerase wanneer de cellen zijn gestimuleerd met toxische moleculen. Een studie uitgevoerd op SK-N-SH-cellen behandeld met A 1-42, curcumine en Curl verbeterde de levensvatbaarheid van de cellen. Normaal gesproken werd hTERT geremd door A 1-42; verkorte telomeer kon de lengte niet herstellen, en toen waren er tal van apoptotische cellen. Behandeling met curcumine en Curl kan binden aan A 1-42 en neurotoxiciteit tegenwerken; dus de expressie van hTERT werd opgereguleerd, de telomeer herstelde lengte verkort en het aantal cellen werd verhoogd. Opregulatie van hTERT werd niet waargenomen in met curcumine of Curl behandelde SK-N-SH-cellen zonder A 1-42-behandeling, wat leidde tot de conclusie dat curcumine en Cur1 geen effect hebben op de opregulatie van hTERT in normale cellen [106]. Belangrijk is dat de werking van curcumine complex en verschillend is, en de werkzaamheid ervan kan afhangen van de celtypes die in het onderzoek worden gebruikt. Langetermijnstudies naar hersentumorcellen onderstrepen het gebruik van curcumine bij adjuvante kankertherapie.

7. Nieuwe strategieën voor nanodelivery om de farmacologische activiteiten van curcumine te vergroten

Om de oplosbaarheid, stabiliteit, biologische beschikbaarheid en activiteit van curcumine te vergroten, is in verschillende onderzoeken een gemeenschappelijke strategie gevonden: inkapseling.

Verschillende onderzoeksgroepen toonden de verbetering van ingekapselde curcumine ten opzichte van de vrije moleculen. Er zijn twee hoofdklassen van nanodragers gebruikt: synthetische en natuurlijke nanodragers.

Er zijn verschillende soorten synthetische nanodragers ontwikkeld om curcumine te leveren: op lipiden gebaseerde curcumine-formuleringen (liposomen, vaste-vloeibare nanodeeltjes, nanogestructureerde lipide-dragers) en op polymeren gebaseerde curcumine-formuleringen (micellen, polymere nanodeeltjes, polymere conjugaten) (voor een overzicht zie [96,107] ]).

Vanwege de rijkdom aan werken gericht op strategieën met behulp van deze synthetische curcumine-formuleringen, zullen we hieronder slechts twee strategieën samenvatten die worden gebruikt voor de nano-afgifte (zie figuur 3).

Liposomen zijn systemen die zijn samengesteld uit enkele of meerdere bilagen gemaakt van fosfolipiden die hydrofiele, lipofiele en amfifiele moleculen insluiten [108]. Modificaties van deze conventionele structuur zijn uitgewerkt, zoals liposomen die een oppervlaktelaag van polyethyleenglycol bevatten, theragnostische liposomen die beeldmiddelen bevatten en liposomen die een specifiek doelligand bevatten [109]. In vitro resulteerde liposomaal curcumine in een concentratieafhankelijke remming van proliferatie, inductie van apoptose en onderdrukking van de motiliteit van endometriumcarcinoomcellen [110]. Bovendien is er geen aantoonbare toxiciteit gevonden in het zebravismodel en worden tumoren onderdrukt na behandeling met in curcumine ingekapselde liposomen [110].

Bovendien is de vermindering van de disfuncties die worden waargenomen bij neurodegeneratieve ziekten aangetoond met behulp van vaste lipide curcuminedeeltjes. Acute behandeling van vaste lipide curcuminedeeltjes biedt meer anti-amyloïde, ontstekingsremmende en neuroprotectieve effecten dan vrije curcumine in een muismodel van de ziekte van Alzheimer [11]. In hetzelfde diermodel verminderden vaste lipide curcuminedeeltjes amyloïde plaques en neuronale dood, voorkwamen verlies van dendritische wervelkolom en bewaarde pre- en postsynaptische markers, samen met gedeeltelijk verbeterde gedragsresultaten [112]. Micellen zijn zelfassemblerende colloïdale deeltjes van nanoformaat met een hydrofobe kern en hydrofiele schil [113]. Het is aangetoond dat curcumine-micellen een uitstekende intraveneus injecteerbare waterige formulering van curcumine zijn; deze formulering kan de groei van coloncarcinoom remmen door angiogenese te remmen en kankercellen direct te doden [114].

Bovendien is opgemerkt dat met curcumine beladen nanomicellen de AD-progressie onderdrukten, waardoor eiwitfibrillatie werd verminderd en de amyloïdogenese werd geremd door het glycatieproces als gevolg van de afgifte van curcumine, waardoor de vorming en accumulatie van amyloïde fibrillen en glycatie werd voorkomen. Dit effect wordt ook ondersteund door de hogere effectiviteit van met curcumine beladen micellen vanwege hun afbraak of hydrolyse en vervolgens de afgifte van curcumine als antioxidant [115]. In een recent onderzoek waarin het vergelijkende effect van conventionele curcumine met curcumine-nanodeeltjes - liposomaal curcumine (LCC) - op een experimenteel rattenmodel van door gentamicine geïnduceerde nefrotoxiciteit werd geëvalueerd, werd waargenomen dat LC efficiënter was. Interessant is dat LCC alle oxidatieve stressparameters verbeterde: MDA, NO en totale oxidatieve stress. Samengevat vertoonde curcumine een dosisafhankelijk verbeterend effect op plasma oxidatieve stress parameters/antioxidant capaciteit, MMP-2 en-9niveau, en nierfunctie parameters in het Gentamicine-geïnduceerde nefrotoxiciteitsmodel [116].

Onder natuurlijke nanodragers zijn exosomen gebruikt als een efficiënt medicijnafgiftesysteem [117,118]. Exosomen behoren tot de familie van de extracellulaire blaasjes en worden door exocytose uit cellen vrijgemaakt na de rijping van multivesiculaire lichaampjes. Hun eiwit-, lipide- en nucleïnezuursamenstelling verlenen hen het vermogen om cellulaire communicatie te mediëren. Exosomen hebben de intrinsieke eigenschap om biocompatibel te zijn en veroorzaken geen bijwerkingen. Bovendien kunnen ze door hun kleine formaat biologische barrières passeren en ontsnappen aan het immuniteitssysteem. Ze kunnen hydrofobe moleculen binden, zoals medicijnen, wat hun transport, biologische beschikbaarheid en opname bevordert [117]. Inderdaad, exosomen kunnen worden gemanipuleerd om in curcumine ingekapselde exosomen te genereren. Twee strategieën van passieve inkapseling zijn mogelijk: (i) celbehandeling met curcumine en isolatie van vrijgekomen exosomen (geladen exosomen) en (ii) laad curcumine in de exosomen (geprimede exosomen).

Curcumine kan zelf worden geassembleerd in het lipidemembraan van het exosoom door de interactie tussen de hydrofobe staarten en hydrofobe geneesmiddelen. De insertie in de lipide dubbellaag zorgde voor de bescherming van curcumine tegen afbraak [119].

Het therapeutische effect van beladen curcumine-exosomen werd voor het eerst aangetoond in de context van ontsteking [119]. Ingekapselde curcumine verhoogde de oplosbaarheid, stabiliteit en biologische beschikbaarheid van curcumine en verbeterde de afgifte van curcumine aan geactiveerde monocyten. Als gevolg hiervan zorgde dit nieuwe medicijnafgiftesysteem voor de bescherming van muizen tegen LPS. geïnduceerde septische shock [119].

Andere onderzoeken hebben het gunstige effect aangetoond van exosomen die worden geproduceerd bij behandeling van verschillende soorten cellen met curcumine. Het is aangetoond dat curcumine de exosoomsecretie bevorderde in een model van intracellulaire cholesteroltransportstoornis [120] Inderdaad, geladen exosomen van met curcumine behandelde leukemiecellen verminderden de leukemische celgroei [121] evenals tumorangiogenese door de migratie van endotheelcellen te verminderen, de expressie van vasculaire celadhesiemolecuul-1, en de reductie van capillair-achtige structuren [122].

Evenzo hadden exosomen van adenocarcinoomcellen van de alvleesklier en van niet-kleincellig longcarcinoom behandeld met curcumine antikanker eigenschappen [123,124]

Exosomen van endotheelcellen van muizenhersenen behandeld met curcumine verhoogden de expressie van junctie-eiwitten en verbeterden de permeabiliteit van endotheelcellen. De gunstige effecten van deze exosomen zijn ook te danken aan hun vermogen om endotheliale oxidatieve stress te verlagen [125].

Met curcumine beladen exosomen werden intranasaal toegediend in drie door ontstekingen gemedieerde ziektemodellen, een LPS-geïnduceerd hersenontstekingsmodel, experimentele auto-immuunencefalitis en een GL26-hersentumormodel beschermd tegen LPS-geïnduceerde hersenontsteking; de progressie van door myeline oligodendrocyt glycoproteïne peptide geïnduceerde experimentele auto-immuun encefalomyelitis en had de groei van hersentumoren in het GL26-tumormodel significant vertraagd zonder waarneembare bijwerkingen [126]. Bovendien is het therapeutische potentieel van met curcumine beladen embryonale stamcel-exosomen bij neurovasculaire restauratie na ischemie-reperfusiebeschadiging bij muizen opgemerkt. Behandeling met deze exosomen veroorzaakte een reeks gunstige effecten, waaronder een verminderde neurologische score, infarctvolume, oedeem, ontsteking en astrogliose [127].

Exosomen afgeleid van met curcumine behandelde buffelgranulosacellen verlichtten door LPS gemedieerde ontsteking door de pro-inflammatoire cytokine-expressie te verminderen en de 17- estradiolproductie [128] te herstellen.

Onlangs zijn exosomen ontwikkeld voor de pulmonale afgifte van therapeutische peptiden en curcumine in de longen door inademing [129,130]. Deze exosomen verhoogden de afgifte van curcumine en pro-inflammatoire cytokines in LPS-geactiveerde cellen. In diermodellen van ALI verhoogden ze ook de afgifte-efficiëntie van curcumine, waardoor ontstekingen in de longen werden verminderd.

Alle onderzoeken suggereren dat ingekapselde curcumine kan worden beschouwd als een uitstekend hulpmiddel voor de behandeling van verschillende pathologieën, door de biologische beschikbaarheid en werkzaamheid van curcumine te verhogen zonder waargenomen bijwerkingen.

8. Conclusies

De ontdekking van nieuwe strategieën om veroudering en aan veroudering gerelateerde ziekten te contrasteren, is een belangrijk doel van modern onderzoek. Naar onze mening is curcumine een van de beste kandidaten om dit doel te bereiken met zijn antivirale, antinociceptieve, ontstekingsremmende, koortswerende en antivermoeidheidseigenschappen. Het is belangrijk om te benadrukken dat curcumine geen significante toxiciteit heeft in de meeste preklinische en klinische onderzoeken, en weinig onderzoeken hebben negatieve effecten van curcumine gemeld. Bovendien kunnen natuurlijke producten een veilige, betrouwbare en betrouwbare bron zijn om medicijnen te vinden die verantwoordelijk zijn voor het beheersen van de huidige pandemie, en zelfs als de gunstige effecten van curcumine tegen SARS-CoV-2 nog niet zijn gemeld, heeft curcumine enkele nuttige klinische effecten die effectief zouden kunnen zijn om de symptomen van de geïnfecteerde patiënt met COVID te beheersen-19. Curcumine kan in feite de gebeurtenissen van SARS-CoV-2 cellulaire invoer, hun replicatie en moleculaire cascade moduleren die pathofysiologische gevolgen van COVID vertoont-19. Vanwege de belangrijke en gezonde eigenschappen denken we dat voedingssuppletie met curcumine een geschikte aanpak kan zijn om een ​​groot aantal ziekten te voorkomen en de kwaliteit van leven te verbeteren.

In deze review hebben we het anti-verouderingspotentieel van curcumine beschreven, met name met betrekking tot de preventie en behandeling van hersenziekten, op verschillende manieren: (1) door in te werken op verschillende doeleiwitten, (2) door antioxidanten en ontstekingsremmende stoffen te induceren gebeurtenissen, (3) door de neuroprotectie van microglia te moduleren, en (4) door in te werken op telomerase om de progressie van kanker te stoppen. De nieuwe formuleringen van curcumine die in deze review worden besproken, kunnen helpen de biologische beschikbaarheid en stabiliteit van de natuurlijke verbinding te verbeteren, waardoor het anti-verouderingspotentieel wordt vergroot. Dit laatste aspect met betrekking tot de anti-verouderingskracht van curcumine kan het scala aan farmacologische toepassingen van het gele polyfenol vergroten en verdient verder onderzoek in vivo-modellen, evenals in klinisch onderzoek.

Dit artikel is afkomstig uit Molecules 2021, 26, 4794. https://doi.org/10.3390/molecules26164794 https://www.mdpi.com/journal/molecules