Ontwikkeling van op serinemodificatie gebaseerd, op de nieren gericht medicijntoedieningssysteem Ⅱ

3. Type targeting op de nieren met behulp van serinemodificatie

Ontwikkeling van medicijndragers 3-1. Synthese van serine-gemodificeerde medicijndragers en hun farmacokinetiek Zoals vermeld in het vorige hoofdstuk zijn er verschillende rapporten verschenen overniergerichte DDS, maar over het algemeen gaat het om chemisch gemodificeerde polymeren of deeltjesvormige medicijnen. Dragers worden als vreemde lichamen herkend door het reticulo-endotheliale systeem (RES) dat aanwezig is in de lever en de milt en kunnen gemakkelijk in die organen worden teruggevonden. De ontwikkeling van medicijndragers die efficiënt worden overgedragen naar denierenis moeilijk, en er zijn weinig succesvolle gevallen van ontwikkeling geweestniergerichte DDS'smet uitstekende werkzaamheid en veiligheid.

KLIK HIER OM CISTANCHE VOOR CKD-BEHANDELINGEN TE KRIJGEN

Onder deze omstandigheden hebben de auteurs onlangs Ser-gemodificeerd PAMAM (Ser-PAMAM) ontwikkeld waarin serine (Ser), een type aminozuur, is gebonden aan polyamidoamine (PAMAM) dendrimeer (G3), een drager van nanomedicijnen.

We ontdekten dat het medicijn zich na intraveneuze toediening selectief en zeer efficiënt ophoopt in de nieren van muizen. 12) Figuur 1A toont de structuur van het dendrimeer. Dendrimeren zijn bolvormige moleculen met een vertakte structuur en een symmetrische structuur vanuit het moleculaire centrum. Een dendrimeer bestaat uit drie elementen, ‘kern’, ‘interieur’ en ‘oppervlak’, en de moleculaire eigenschappen van het dendrimeer worden bepaald door de component en generatie (G) van elk element. Dendrimeren hebben de volgende voordelen: 1) de molecuulgrootte kan nauwkeurig worden geregeld, 2) ze hebben geen molecuulgewichtsverdeling en zijn zeer uniform, en 3) er zijn veel reactieve plaatsen op het oppervlak, waardoor ze gemakkelijk chemisch kunnen worden gemodificeerd. Daarom wordt verwacht dat het zal worden gebruikt als medicijndrager. 13) Aan de andere kant wordt Ser, omdat Ser een component is die is afgeleid van levende organismen en de fysieke eigenschappen ervan algemeen bekend zijn, beschouwd als superieur aan conventionele, op de nieren gerichte elementen in termen van veiligheid en synthesegemak.

Zoals weergegeven in figuur 1B wordt 111In-labeling toegepast op Ser-PAMAM, waarbij Ser en PAMAM zijn gebonden met behulp van 1-[Bis(dimethylamino)methyleen]-1H-enzotriazolium 3-oxide hexafluorfosfaat (HBTU)/1-Hydroxybenzotriazool (HOBt). Bij intraveneuze toediening aan muizen werd 81,7% van de toegediende dosis Ser-PAMAM snel overgebracht naar de nieren (Fig. 2D). 12) Bovendien werd de selectieve verdeling van Ser PAMAM in de nier ook waargenomen in IVIS-beelden met behulp van nabij-infrarood fluorescerende labeling en SPECT/CT-beelden met behulp van 111In-labeling.

Fig. 1. Ontwikkeling van op nieren gerichte medicijndragers met behulp van serinemodificatie(A) Structuur van dendrimeren. (B) Synthese van Ser-PAMAM-dendrimeer. Gereproduceerd met toestemming vanProc. Nat. Acad. Wetenschap VS, 115 (41), 10511–10516 (2018).

(Afb. 3). 12) Aan de andere kant werd Thr PAMAM, waarin L-threonine (Thr), een aminozuur met een hydroxylgroep in zijn zijketen en een alcoholische hydroxylgroep heeft, net als Ser aan PAMAM gebonden, selectief overgedragen naar de nier; Het migratiepercentage bedroeg 34,9%, wat lager was dan dat van Ser-PAMAM. Bovendien accumuleerde Tyr PAMAM, waarin PAMAM is gebonden aan L-tyrosine (Tyr), dat een fenolische hydroxylgroep heeft, in de lever en de nieren, vergelijkbaar met ongemodificeerde PAMAM, resulterend in een lage nierselectiviteit. (Afb. 2A – C). 12) Omdat Ser-PAMAM een hoge lokalisatie en selectiviteit in de nieren vertoonde, werd Ser als veelbelovend beschouwdniergericht element.

Vervolgens onderzochten de auteurs de intrarenale distributie van Ser-PAMAM met behulp van een met fluoresceïne-isothiocyanaat (FITC) gelabeld product. FITC-gelabeld Ser-PAMAM werd intraveneus aan muizen toegediend en beelden van nierweefselsecties werden waargenomen onder een fluorescentiemicroscoop. Sterke fluorescentie afkomstig van FITC werd waargenomen in de niertubuli. Omdat de proximale niertubulus de plaats is waar niercelcarcinoom en chronisch nierfalen ontstaan, wordt aangenomen dat Ser-PAMAM een intrarenale distributie vertoonde die gunstig was voor de behandeling van nierziekte. Bovendien onderzochten we door het evalueren van de intracellulaire opname van Ser-PAMAM in de aanwezigheid van verschillende remmers met behulp van LLC-PK1-cellen (van varkens afgeleide proximale tubulaire epitheelcellijn) het mechanisme van de opname van Ser-PAMAM in de nier. onthulde ook dat macropinocytose en caveolae-afhankelijke endocytose hierbij betrokken zijn. Ook niet noemenswaardignierschadewerd waargenomen na 5 dagen continue toediening. 12).

Afb. 3.In levenEnex levenBeeldvorming van nabij-infraroodfluorescentie met kleurstoflabelL-serine [Ser-PAMAM (G3)] Dendrimeer en PAMAM (G4) 60 min na intraveneuze injectie in de staartader van muizenDe fluorescentie-intensiteiten werden waargenomen in (A) hele muizen en (B) weefsels. (C) Computertomografie met enkele fotonenemissie/computertomografie (SPECT/CT) van111In-gelabelde Ser-PAMAM (G3) 180 minuten na intraveneuze injectie in de staartader van muizen. Gereproduceerd met toestemming vanProc. Nat. Acad. Wetenschap VS, 115(41), 10511–10516 (2018). (Kleurenfiguur is toegankelijk in de online versie).

Als toepassingsvoorbeeld van medicijnafgifte met behulp van Ser-PAMAM hebben de auteurs ook de renale targeting van captopril (CAP), een angiotensine converting enzyme (ACE)-remmer, en het ACE-remmende effect in de nier aangetoond. . 12) Dat wil zeggen dat toen we Ser-PAMAM-CAP creëerden waarin CAP via een linker aan het amino-uiteinde van Ser-PAMAM werd vastgemaakt en de farmacokinetiek van CAP bij muizen evalueerden, we ontdekten dat Ser-De renale CAP-concentratie aanzienlijk hoger was na PAMAM-CAP-administratie, wat aangeeft dat CAP efficiënt wordt overgedragen aan denier door gebruik te maken van Ser-PAMAM (Fig. 4A).12) Bovendien was bij het onderzoek van het renale ACE-remmende effect in Fig. 4B het renale ACE-remmende effect na toediening van Ser-PAMAM-CAP duurzamer dan dat veroorzaakt door toediening van CAP alleen; Het nut van CAP-targeting op de nieren werd aangetoond. 12)

3-2. Onderdrukking van renale ischemie-reperfusieschade door het richten van antioxidanten op de nieren met behulp van serine-gemodificeerde geneesmiddeldragers. Bovendien hebben de auteurs ook aangetoond dat door gebruik te maken van Ser-PAMAM, het antioxidant cysteïne (Cys) zich richt op de nieren en renale ischemie-reperfusieschade onderdrukt. 14) Tijdens ischemie-reperfusie wordt een grote hoeveelheid actieve zuurstof geproduceerd, wat weefselschade veroorzaakt. Daarom is het mogelijk nierbeschadiging te voorkomen door op efficiënte wijze antioxidanten af ​​te leveren die actieve zuurstof naar de nieren afvoeren tijdens ischemie-reperfusie. De verwachting is dat dit zal worden onderdrukt. 15) Om Cys efficiënt aan de nieren af ​​te leveren, ontwikkelden de auteurs een op de nieren gerichte Cys (Ser-PAMAM) waarbij een deel van de 32 Ser-moleculen gebonden aan de terminale aminogroep van PAMAM werden vervangen door Cys. -Cys) werd gesynthetiseerd en de renale transporteerbaarheid en de antioxidantcapaciteit in de nieren werden geëvalueerd. De resultaten toonden aan dat 111In-Ser PAMAM-Cys selectief werd overgebracht naar de nieren, net als Ser-PAMAM, na intraveneuze toediening aan muizen, en zelfs als een deel van de Ser-modificatie werd vervangen door een ander aminozuur, bleef 111In-Ser PAMAM-Cys intact. Het werd duidelijk dat het vermogen van het lichaam om zich op de nieren te richten behouden bleef. muis nier

In onderzoeken waarbij muizen met ischemie-reperfusieletselmodellen werden gebruikt, werden stijgingen van plasmacreatinine- en ureumstikstofconcentraties, die indicatoren zijn voornierschade, aanzienlijk kunnen worden onderdrukt door toediening van Ser-PAMAM-Cys. Daarnaast hebben we in hetzelfde onderzoek adhesiefactoren onderzocht, zoals het vasculaire celadhesiemolecuul-1 (ICAM-1) en het intercellulaire adhesiemolecuul-1 (VCAM-1), die betrokken zijn bij de activering van neutrofielen, en indicatoren voor tubulusschade. neutrofiele gelatinase-geassocieerde lipocaline

(NGAL)-expressie werd onderdrukt door toediening van Ser-PAMAM-Cys. 14)

3-3. Onderdrukking van renale ischemie-reperfusieschade door de nieren te richten op stikstofmonoxide, een fysiologisch actief gasvormig molecuul. Aan de andere kant is stikstofmonoxide (NO) een fysiologischactief gasvormig molecuulin vivo geproduceerd is een vasodilatator

Het is bekend dat het bioprotectieve effecten heeft, zoals bloedplaatjesaggregatieremmende en ontstekingsremmende effecten. De NO-productie in het lichaam neemt af wanneer levensstijlgerelateerde ziekten zoals hoge bloeddruk en diabetes optreden, of wanneer orgaanschade optreedt, en dit houdt verband met de progressie van de ziektetoestand. Daarom is het toedienen van NO als medicijn van buiten het lichaam een ​​effectieve behandeling voor deze ziekten en aandoeningen. De verwachting is dat het een wet wordt. 16) Tegen deze achtergrond ontwikkelden de auteurs een op de nieren gerichte gepolymeriseerde NO-donor waarin NO gebonden is aan Ser-PAMAM, met als doel nierziekten efficiënt te behandelen door NO op de nieren te richten, en onderzochten zij de fysische eigenschappen ervan. We evalueren de farmacokinetiek ervan en het nut ervan bij het onderdrukken van nierischemie-reperfusieschade. 17) Met andere woorden, SNO-Ser-PAMAM is een op de nieren gerichte medicijndrager die S-nitrosothiol (SNO) heeft, dat in vivo NO vrijgeeft, gehecht aan de terminale aminogroep van Ser PAMAM.

werd gesynthetiseerd. SNO-Ser-PAMAM vertoonde een langzame NO-afgifte in plasma en bleek relatief stabiel te zijn in circulerend bloed. Na intraveneuze toediening van 111In-SNO Ser-PAMAM aan muizen werd 76% van de dosis snel overgebracht naar de nieren. Beeldvormingsbeelden van de lichaamsverdeling met behulp van SPECT/CT lieten ook zien dat SNO-Ser-PAMAM alleen in de nieren werd gedistribueerd, wat aantoont dat SNO-Ser-PAMAM hoge concentraties vertoont.nierselectiviteit. De toename van de plasmacreatinineconcentratie als gevolg van renale ischemie-reperfusie werd significant onderdrukt door toediening van SNO-Ser-PAMAM. Bovendien toonde histologische evaluatie van niercoupes aan dat schade aan nierweefsel veroorzaakt door ischemie-reperfusie werd onderdrukt door de toediening van SNO-Ser-PAMAM. Men was van mening dat nierschade efficiënt werd onderdrukt door 17)

4. Conclusie

In dit artikel hebben we de ontwikkelingstrends vanniergerichte DDSen enkele van onze niergerichte technieken met behulp van serinemodificatie. De niergerichte technologie van de auteurs is een relatief eenvoudige methode die een enkel type aminozuur modificeert dat is afgeleid van levende organismen. Deze methode is dus een aantrekkelijke niergerichte DDS-technologie vanuit het oogpunt van veiligheid, eenvoud en veelzijdigheid. Er wordt aangenomen dat dit het geval is en de verwachting is dat dit in de toekomst ook in de medische zorg zal worden toegepast.

REFERENTIES

1) Hashida M.,Gev. Medicijnlevering. Ds., 157, 71–82 (2020). 

2) Vargason AM, Anselmo AC, Mitragotri S.,Nat. Biomedisch. Eng., 5, 951–967 (2021). 

3) Haas M., Kluppel AC, Wartna ES, Moolenaar F., Meijer DK, de Jong PE, de Zeeuw D.,Nier Int., 52, 1693–1699 (1997).

4) Franssen EJ, van Amsterdam RG, Visser J., Moolenaar F., de Zeeuw D., Meijer DK,Farm. Res., 8, 1223–1230 (1991). 

5) Yamasaki Y., Hisazumi J., Yamaoka K., Takakura Y.,EUR. J. Pharm. Wetenschap, 18, 305–312 (2003). 

6) Yamasaki Y., Sumimoto K., Nishikawa M., Yama shita F., Yamaoka K., Hashida M., Takakura Y.,J. Pharmacol. Uitv. Daar., 301, 467–477 (2002). 

7) Kamada H., Tsutsumi Y., Sato-Kamada K., Yama moto Y., Yoshioka Y., Okamoto T., Nakagawa S., Nagata S., Mayumi T.,Nat. Biotechnologie., 21, 399–404 (2003). 8) Williams RM, Shah J., Ng BD, Minton DR, Gudas LJ, Park CY, Heller DA,Nano let., 15, 2358–2364 (2015). 

9) Deng X., Zeng T., Li J., Huang C., Yu M., Wang X., Tan L., Zhang M., Li A., Hu J.,Biomater. Wetenschap, 7, 5312–5323 (2019). 

10) Gao S., Hein S., Dagnæs-Hansen F., Weyer K., Yang C., Nielsen R., Christensen EI, Fenton RA, Kjems J.,Theranostiek, 4, 1039–1051 (2014).

Ondersteunende dienst:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tel:+86 15292862950

Winkel:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop