HEEFT TESTOSTERONINNAME INVLOED OP DE DIAGNOSE VAN PRIMAIRE HIV-INFECTIE?

ABSTRACT

Diagnose van primaire hiv-infectie kan door veel factoren worden verstoord, waaronder medicijnen zoals exogene steroïden. We melden een zeldzaam geval van een 37-jaar oude mannelijke patiënt die een testosteronbehandeling onderging wegens het syndroom van Klinefelter. Hij vertoonde de algemene symptomen van koorts, zwakte en diarree die 2 weken aanhielden. Hij was ook twee keer in het ziekenhuis opgenomen voordat hij de diagnose hiv kreeg. De HIV-ELISA-test van de vierde generatie was negatief. De HIV real-time polymerasekettingreactietest werd uitgevoerd en toonde een zeer hoge virale lading in het plasma, meer dan 107 kopieën/ml. We bespreken het verband tussen de androgeenvervangingstherapie die wordt gebruikt bij het Klinefelter-syndroom en de diagnose van PHI. Dit casusrapport illustreert het belang van het verkrijgen van een gedetailleerde medische geschiedenis, met name van chronische ziekten en medicijnen en het toepassen van geschikte diagnostische tests.

Klik om tubulosa-poeder voor nieraandoeningen te cistanche

1 Introdveiling

Primaire HIV-infectie (PHI) is een aandoening die tot zes maanden na infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) ontstaat. Volgens de richtlijnen van de European AIDS Clinical Society (EACS) zijn er twee typen te onderscheiden: acuut en recent. De infectie kan asymptomatisch zijn, wat de hiv-diagnose verder bemoeilijkt, of symptomatisch zijn [1].

Zelfs het symptomatische beloop is echter niet-specifiek omdat het een breed scala aan klinische manifestaties heeft (griepachtige ziekte), zoals koorts, lymfadenopathie, faryngitis, maculopapulaire huiduitslag, hoofdpijn, chronische diarree, spierpijn of algemene vermoeidheid [2]. Dit leidt meestal tot een vermoeden van een virale infectie van de bovenste luchtwegen in plaats van een HIV-infectie. Tijdens deze infectieperiode is herkenning complex vanwege niet-specifieke klinische symptomen en diagnostische problemen.

Bij de ELISA-test (Enzym-Linked Immunosorbent Assay) kunnen fout-positieve resultaten optreden, bijvoorbeeld als gevolg van auto-immuunziekten, zwangerschap of infecties zoals acute malaria [3-5]. Bovendien werden vals-negatieve resultaten gemeld in verband met agammaglobulinemie en testen binnen de vensterperiode. Ze kunnen echter ook optreden in het vroege stadium van HIV-infectie, omdat de antistoffen dan nog afwezig kunnen zijn [6]. Daarom kunnen negatieve of twijfelachtige resultaten voor HIV-antistoffen geen basis zijn om de infectie uit te sluiten [2].

Om de diagnose te vergemakkelijken is de Fiebig-schaal ontwikkeld. Volgens Fiebig et al. die zes stadia van PHI onderscheiden, neemt de hoeveelheid HIV-ribonucleïnezuur (RNA) -kopieën toe in stadia I tot III. In stadium I met ondetecteerbaar p24-antigeen en hiv-immunoglobuline M (IgM) ligt het maximale viremieniveau tussen 104 en 105 kopieën/ml [7]. In dit stadium kan de bepaling van HIV-RNA cruciaal zijn, aangezien het binnen de eerste tien dagen als eerste infectiemarker verschijnt [7,8]. De piekviremie (meer dan 106 kopieën/ml) treedt op in stadium III, wanneer antilichaamseroconversie optreedt [9].

Dit is ook wanneer de symptomen kunnen beginnen [10]. Veel mechanismen lijken belangrijk te zijn bij het beheersen van de immuunrespons van een persoon die met hiv is geïnfecteerd. Ze omvatten verhoogde productie van interleukine-2 (IL-2), interferon-1 (IFN-1) en interferon- (IFN-), cluster van differentiatie 4 plus (CD4 plus ) T-cel proliferatieve responsen en een cluster van differentiatie 8 plus (CD8 plus ) T-celactiviteit. Ze verhogen ook de synthese van CD8 plus T-cel-onderdrukkende factoren en -chemokinen, antilichaam-gemedieerde mechanismen die afhankelijk zijn van Fc-receptoren (FcR's) (bijv. antilichaam-afhankelijke cel-gemedieerde cytotoxiciteit), waarvoor natuurlijke killercellen (NK-cellen), macrofagen of neutrofielen, NK-cel-gemedieerde lysis [10,11].

Zoals eerder vermeld, kan de diagnose van HIV-infectie worden verstoord door andere infecties, zwangerschap, auto-immuunziekten, medicijnen en exogene steroïden die door de patiënt worden ingenomen [3,12,13]. Exogeen testosteron wordt veel gebruikt door personen met verlaagde hormoonspiegels, zoals bij het Klinefelter-syndroom, en degenen die hun spiermassa en lichaamsbeeld willen verbeteren. De impact op het immunologisch systeem kan niet worden verwaarloosd. Van androgenen, waaronder testosteron, is bekend dat ze een immunosuppressieve rol spelen [14].

Ze spelen een belangrijke rol bij hiv-infectie omdat ze cruciale mechanismen beïnvloeden die ertegen worden ingezet. Ze verminderen de activering van dendrische cellen en macrofagen, de productie van cytokines die vrijkomen door macrofagen, T-helper 1 (Th1) T-cellen, IFN-1, IFN- en interleukine-12 (IL{{6} }). Ze belemmeren ook de ontwikkeling van T- en B-cellen en reguleren het aantal immunosuppressieve neutrofielen.

Bovendien is gebleken dat, in vergelijking met vrouwen, plasmacytoïde dendritische cellen bij mannen minder IFN-1 produceren als reactie op HIV-infectie, wat resulteert in hogere virale ladingen en waarschijnlijk verband houdt met anabole steroïden [15]. 2. Casuspresentatie We willen graag de casus presenteren van een patiënt, een 37-jarige man die seks heeft met mannen (MSM) die al veertien jaar exogeen testosteron gebruikt vanwege het syndroom van Klinefelter. Hij had onbeschermde seksuele ontmoetingen die twee weken eerder plaatsvonden. Hoewel de patiënt tekenen van een acute retrovirale ziekte vertoonde en een hoge virale lading in het plasma had, bevestigden noch derde- en vierdegeneratie-hiv-testen noch Western-blot de infectie.

Onze patiënt kwam naar de Spoedeisende Hulp met diarree, algemene zwakte en koorts (tot 38,5 °C) die veertien dagen aanhield. Hij had een medische voorgeschiedenis van het syndroom van Klinefelter, behandeld met exogeen testosteron (100 mg intramusculair/eenmaal per week), maar er was geen verdere documentatie over endocriene behandeling beschikbaar. Laboratoriumtesten toonden trombocytopenie (71 000 G/l) en leukopenie (2,5x103 /mm3 ). De patiënt gaf geen toestemming voor opname in het ziekenhuis. Na vijf dagen werd hij wegens verslechtering van zijn algemene toestand in een ander ziekenhuis opgenomen. Laboratoriumtesten werden uitgevoerd en toonden opnieuw trombocytopenie (115 000 G/l) en leukopenie (3,3 x 103/mm3).

Er werden twee opeenvolgende hiv-tests van de derde generatie uitgevoerd, maar beide waren niet doorslaggevend en moeilijk te interpreteren. De verhoogde niveaus van bepaalde levertransaminasen waren echter zorgwekkend, namelijk alaninetransaminase (ALT): 181 E/l, aspartaattransaminase (AST): 316 E/l, evenals gamma-glutamyltranspeptidase (GGTP): 233 E/l en creatinekinase (CK): 1449 E/l. Vanwege het vermoeden van hepatitis met onduidelijke etiologie werd patiënt voor verder onderzoek doorverwezen naar een ziekenhuis voor infectieziekten.

Daar werden de laboratoriumbevindingen voor Hepatitis A-virus (HAV), Hepatitis B-virus (HBV) (anti-HBc-totale antilichamen waren negatief, anti-HBs-antilichamen: 48 mIU/ml), Hepatitis C-virus (HCV) (anti-HCV IgM-negatief), Epstein-Barr-virus (EBV) en Cytomegalovirus (CMV) (anti-CMV IgM-negatief, anti-CMV IgG-positief) infecties waren negatief.

Patiënt was enkele jaren daarvoor gevaccineerd tegen hepatitis B. De eerste test van de vierde generatie VIDAS®HIV DUO Ultra assay was negatief. Vanwege de inname van testosteron, klinische symptomen en onbeschermde seksuele ontmoetingen werd besloten de VIDAS®HIV DUO Ultra assay te herhalen, ondanks het negatieve resultaat. Een tweede test werd twee dagen later uitgevoerd en was zeer zwak positief voor het p24-antigeen. Antilichamen waren nog niet indicatief. HIV Western blot-bevestigingstest was negatief. HIV-virale belasting werd beoordeeld en onthulde meer dan 107 kopieën/ml, bevestigd door real-time polymerasekettingreactie (PCR).

Het aantal CD4 T-cellen was 351 cellen/ul, het aantal CD8 T-cellen was 68{8}} cellen/ul en de verhouding CD4/CD8 was 0,52. Er waren geen afwijkingen in zijn klinisch onderzoek of de echografie van de buik en het bekken, behalve een licht vergrote milt. Tijdens zijn verblijf in het ziekenhuis werd de patiënt ook gediagnosticeerd met herpes labialis en werd een behandeling gestart (aciclovir). Nadat de hiv-infectie was vastgesteld, kreeg hij antiretrovirale therapie (ART) (emtricitabine, tenofovirdisoproxil, raltegravir).

De behandeling werd goed verdragen. Binnen een paar dagen verdwenen de symptomen en daalden de transaminasespiegels. De patiënt werd ontslagen uit het ziekenhuis. Na vier maanden antiretrovirale therapie daalde de virale belasting tot minder dan 20 kopieën/ml (dwz was niet detecteerbaar) en nam het aantal CD4 T-cellen toe tot 580 cellen/ul. Een follow-up abdominale echografie toonde aan dat de milt vergroot bleef, ondanks antiretrovirale behandeling.

3. Discussie

Ons casusrapport benadrukt het belang van het uitvoeren van een grondige medische geschiedenis om een ​​verkeerde diagnose van PHI te voorkomen. Hoewel in het onderzoek van Fiebig in stadia II en III in alle monsters p24-antigeen werd gedetecteerd, had onze patiënt negatieve VIDAS®HIV DUO Ultra-testresultaten voor antigeen p24 en HIV-antilichamen. Hoewel de antigeen-p24-test na ongeveer zeventien dagen na een HIV-acquisitie positief zou moeten zijn, was deze zeer zwak detecteerbaar ongeveer drie weken nadat de symptomen waren begonnen [7].

Dit wekt het vermoeden dat de detecteerbaarheid van de infectie op de een of andere manier is vertraagd. Bovendien, volgens Ananworanich et al., is het aantal CD4 plus vóór ART hoger in stadium I dan in latere stadia (508 vs. 340 cellen/mm3) en dat geldt ook voor de CD4 plus /CD8 plus-verhouding (1,1 vs. 0,7) [16]. Desondanks had onze patiënt een laag aantal CD4 plus-cellen (351 cellen/mm3) en een lage CD4 plus/CD8 plus-ratio (0,52). Volgens het onderzoek van Koçar verbetert androgeentekort de B-celrespons, terwijl androgeenvervangingsbehandeling de synthese van immunoglobuline (IgG, IgM, IgA) remt.

Bovendien leidde testosteronvervangingstherapie bij patiënten met het syndroom van Klinefelter niet alleen tot een afname van serumantilichamen, maar ook van interleukinen IL-2, IL-4 en totale T- en B-celniveaus. Bovendien verminderde het het aantal CD4 plus- en CD4 plus/CD8 plus-verhoudingen aanzienlijk [17]. Gezien het immunosuppressieve karakter van exogeen testosteron dat door de patiënt als persoon met het syndroom van Klinefelter wordt gebruikt, nemen we aan dat dit mogelijk een abnormale reactie van het immuunsysteem van de patiënt op primaire hiv-infectie heeft veroorzaakt, wat resulteerde in een hoge virale belasting en een laag aantal CD4-infecties. plus cellen. Deze diagnostische bevindingen kunnen in verband worden gebracht met de ernst van de symptomen van de patiënt [18].

Personen met PHI hebben een hoge mate van viremie die het risico op verspreiding van het virus verhoogt [19]. Vroege diagnose en behandeling van mensen die pas met HIV zijn geïnfecteerd, zou het voordeel hebben dat het virale reservoir bij de patiënt minder wordt gezaaid en dat de mogelijke verdere overdracht van het virus wordt verminderd [20]. Zoals ons geval heeft aangetoond, kan de diagnose van primaire hiv-infectie moeilijk te stellen zijn, bijvoorbeeld door het gebruik van anabole steroïden. De invloed van testosteron op het immuunsysteem dat hiv-infectie bestrijdt, kan niet worden verwaarloosd.

4. Conclusie

De PHI-diagnose van patiënten met testosteroninname vereist speciale aandacht. Om een ​​verkeerde diagnose te voorkomen, moet worden overwogen om een ​​real-time PCR-test uit te voeren aan het begin van de diagnose van HIV-infectie, aangezien de VIDAS®HIV DUO Ultra-test en Western-blot negatief kunnen zijn. Artsen moeten in gedachten houden dat de ernst van de primaire hiv-infectie varieert afhankelijk van de andere ziekten en behandeling van de patiënt.

Referenties

1 European AIDS Clinical Society Guidelines, versie 10.1, oktober 2020. Online beschikbaar: https://www.eacsociety.org/media/guidelines10.1_finaljan2021_1.pdf (geraadpleegd op 3.01.2023)

2. Pincus JM, Crosby SS, Losina E, King ER, LaBelle C, Freedberg KA. Acute infectie met het humaan immunodeficiëntievirus bij patiënten die zich aanmelden bij een stedelijk spoedeisende zorgcentrum. Clin Infect Dis. 2003;37(12):1699-1704;https://doi.org/10.1086/379772.

3. Tsybina P, Hennink M, Diener T, Minion J, Lang A, Lavoie S, Kim J, Wong A. Herhaalde valse reactieve ADVIA centaur® en bio-rad Geenius™ HIV-tests bij een patiënt die zichzelf anabole steroïden toedient. BMC Infect Dis. 6 januari 2020;20(1):9.;https://doi.org/10.1186/s12879-019-4722-8.

4. Lee K, Park HD, Kang ES. Verkorting van de hiv-seroconversievensterperiode en het aantal fout-positieven door gebruik te maken van de ADVIA Centaur hiv-antigeen/antilichaam-combo-assay. Ann Lab Med. 2013 nov;33(6):420-5.;https://doi.org/10.3343/alm.2013.33.6.420.6.

5. Serhir B, Desjardins C, Doualla-Bell F, Simard M, Tremblay C, Longtin J. Evaluatie van de Bio-Rad Geenius HIV 1/2 Assay als onderdeel van een bevestigende HIV-teststrategie voor Quebec, Canada: vergelijking met Western Blot- en Inno-Lia-assays. J Clin Microbiol. 24 mei 2019;57(6):e01398-18.;https://doi.org/10.1128/JCM.01398-18.

6. Padeh YC, Rubinstein A, Shliozberg J. Gemeenschappelijke variabele immunodeficiëntie en testen op HIV-1. N Engl J Med. 8 september 2005;353(10):1074-5. doi: 10.1056/NEJMc051339.

7. Fiebig EW, Wright DJ, Rawal BD, Garrett PE, Schumacher RT, et al. Dynamiek van HIV-viremie en seroconversie van antilichamen bij plasmadonoren: implicaties voor diagnose en stadiëring van primaire HIV-infectie. AIDS. 5 september 2003;17(13):1871-9.

8. Cohen MS, Gay CL, Busch MP, Hecht FM. De detectie van acute HIV-infectie. J Infect Dis. 15 okt 2010;202 suppl 2:S270-7.;https://doi.org/10.1086/655651.

9. Robb ML, Ananworanich J. Lessen uit acute hiv-infectie. Curr Opin HIV AIDS. nov 2016;11(6):555- 560.;https://doi.org/10.1097/COH.0000000000000316.

10. McMichael AJ, Borrow P, Tomaras GD, Goonetilleke N, Haynes BF. De immuunrespons tijdens acute hiv-1-infectie: aanwijzingen voor vaccinontwikkeling. Nat Rev Immunol. 2010 jan;10(1):11-23.;https://doi.org/10.1038/nri2674.

11. Chinen J, Scheerder WT. Moleculaire virologie en immunologie van HIV-infectie. J Allergie Clin Immunol. 2002 Aug;110(2):189-98.;https://doi.org/10.1067/mai.2002.126226.

12. Liu P, Jackson P, Shaw N, Heysell S. Spectrum van valse positiviteit voor de vierde generatie diagnostische tests voor het humaan immunodeficiëntievirus. AIDS-onderzoek. 5 jan. 2016;13:1.;https://doi.org/10.1186/s12981-015-0086-3.

13. Stekler JD, Violette LR, Niemann L, McMahan VM, Katz DA, Baeten JM, Grant RM, Delaney KP. Herhaalde fout-positieve HIV-testresultaten bij een patiënt die HIV-pre-expositieprofylaxe gebruikt. Open Forum Infect Dis. 26 september 2018;5(9):ofy197.;https://doi.org/10.1093/ofid/ofy197.

14. Bouman A, Heineman MJ, Faas MM. Geslachtshormonen en de immuunrespons bij mensen. Hum Rerod-update. 2005 juli-aug;11(4):411-23.; doi: 10.1093/humupd/dmi008.

15. Trigunaite A, Dimo ​​J, Jørgensen TN. Onderdrukkende effecten van androgenen op het immuunsysteem. Cel Immunol. 2015 apr;294(2):87-94.;https://doi.org/10.1016/j.cellimm.2015.02.004.

16. Ananworanich J, Sacdalan CP, Pinyakorn S, Chomont N, de Souza M, et al. Virologische en immunologische kenmerken van HIV-geïnfecteerde personen in het vroegste stadium van infectie. J Virus Erad. 2016;2(1):43- 48.

17. Koçar IH, Yesilova Z, Ozata M, Turan M, Sengül A, Ozdemir I. Het effect van testosteronvervangende behandeling op immunologische kenmerken van patiënten met het syndroom van Klinefelter. Clin Exp Immunol. 2000 Sep;121(3):448-52.; https://doi.org/10.1046/j.1365- 2249.2000.01329.x.

18. Kelley CF, Barbour JD, Hecht FM. De relatie tussen symptomen, viral load en instelpunt viral load bij primaire hiv-infectie. J Acquir Immune Defic Syndr. 2007 aug 1;45(4):445-8.;https://doi.org/10.1097/QAI.0b013e318074ef6e.

19. Sanders EJ, Wahome E, Powers KA, Werner L, Fegan G, Lavreys L, Mapanje C, McClelland RS, Garrett N, Miller WC, Graham SM. Gerichte screening van risicovolwassenen op acute hiv-1-infectie in Afrika bezuiden de Sahara. AIDS. 2015 Dec;29 Suppl 3(0 3):S221-30.;https://doi.org/10.1097/QAD.0000000000000924.

20. Prins HAB, Verbon A., Boucher CAB, et al. Beëindiging van de epidemie: cruciale rol van primaire hiv-infectie. Net J Med. 2017; 75(8):321-327.