Geneesmiddelenontwikkeling helpt bij het verbeteren van de langetermijnprognose van IgA-nefropathie

IgA-nefropathie (IgAN) is momenteel de meest voorkomende primaire glomerulonefritis in China en zelfs in de wereld. Eerdere studies hebben aangetoond dat meer dan een derde van de Chinese volwassen IgAN-patiënten binnen 20 jaar zal evolueren naar nierziekte in het eindstadium (ESKD) [1]. Momenteel zijn de klinische behandelingsmethoden voor IgAN zeer beperkt en is er een enorme onvervulde klinische behoefte.

Klik naar biologische cistanche voor nierziekte

De 2021 Clinical Practice Guidelines for the Management of Glomerular Diseases of the Improving Global Kidney Outcomes Organization (KDIGO) [2] stellen het doel van proteïnuriecontrole op<1 g/d, but whether there is still room for optimization of this target value still needs more evidence accumulation. The results of a large cohort study recently published by Professor Jonathan Barratt of the University of Leicester in the United Kingdom show that even patients traditionally considered as "low risk", that is, patients with urine protein-to-creatinine ratio (UPCR) <0.88 g/d (equivalent to proteinuria 1 g/d), their risk of developing renal failure within 10 years is still high. 

Hoe proteïnurie bij IgAN-patiënten verder te verminderen, de nierfunctie te stabiliseren en de langetermijnprognose van de ziekte te verbeteren, is de focus geworden van de gemeenschappelijke aandacht van artsen en patiënten. Dit artikel is gebaseerd op het onderzoek van professor Jonathan Barratt en de onderzoeksvoortgang van IgAN-gerelateerde geneesmiddelen die zijn bekendgemaakt tijdens de jaarlijkse bijeenkomst van de European Society of Nephrology (ERA) in 2023. We nodigen experts in het veld uit om de huidige status van IgAN-behandeling in China te analyseren, vooruit te kijken naar de toekomst en de optimale oplossing voor IgAN te onderzoeken.

Het nieuwste evidence-based onderzoek onthult de waarheid over de langetermijnprognose van IgAN-patiënten[3]

IgAN is de belangrijkste oorzaak van chronische nierziekte (CKD) en ESKD, en de meeste patiënten ontwikkelen het bij jonge volwassenen (<40 years old). However, in the current situation where the average life expectancy is >China is 70 jaar oud en heeft nog steeds geen langetermijnbeoordelingsgegevens over de prognose van langdurige ziekten die tientallen jaren aanhouden.

Om de langetermijnprognose van IgAN-patiënten beter te begrijpen, analyseerde professor Jonathan Barratt, een wereldberoemde nefroloog, de relatie tussen proteïnurie en geschatte helling van de glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) en het levenslange risico van ESKD op basis van de klinische gegevens van IgAN-patiënten van de Rare Kidney Disease Registry (RaDaR). De studie omvatte 2.439 IgAN-patiënten (IgAN bevestigd door nierbiopsie, proteïnurie > 0.5 g/d of eGFR < 60 ml/min·1,73 ㎡), waaronder 2.299 volwassenen en 140 minderjarigen.

De resultaten van de studie toonden aan dat de langetermijnprognose van IgAN-patiënten niet optimistisch is. Na een mediane follow-up van 5,9 jaar (3.0-10.5) ontwikkelde 50 procent van de patiënten ESKD of stierf. De mediane nieroverlevingsperiode was 11,4 (10,5-12,5) jaar en de gemiddelde leeftijd van ESKD/overlijden was slechts 48 jaar.

Op basis van eGFR en leeftijd bij diagnose lopen bijna alle patiënten het risico op ziekteprogressie naar ESKD binnen hun levensverwachting. Met name voor patiënten met een eGFR-helling groter dan of gelijk aan 3 ml/min/1,73 m2/jaar en een leeftijd bij diagnose kleiner dan of gelijk aan 40 jaar, is het levenslange risico op ESKD 100 procent; terwijl voor patiënten met een eGFR-helling van 1 ml/min/1,73 m2/jaar en een leeftijd bij diagnose van minder dan of gelijk aan 50 jaar, het levenslange risico op ESKD ongeveer 40 procent is.

De studie onthulde verder de relatie tussen proteïnurie en nieruitkomsten. Analyse van tijdsgemiddelde proteïnurie toonde aan dat hoe hoger de tijdsgemiddelde proteïnurie, hoe slechter de overleving van de nieren en hoe sneller de eGFR-afname. Met name de IgAN-patiënten met tijdsgemiddelde proteïnurie van 0.44-0.88 g/d hadden een risico van 30 procent op ESKD binnen 10 jaar; patiënten met tijdsgemiddelde proteïnurie<0.44 g/d had a 20% risk of ESKD within 10 years.

In het bijzonder merkte de studie op dat voor die patiënten die over het algemeen als "laag risico" worden beschouwd, dwz proteïnurie<0.88 g/d (equivalent to proteinuria 1 g/d), the risk of developing ESKD within 10 years was high and the long-term prognosis was poor. This skinny reality reminds us that the effective prevention and treatment of IgAN still have a long way to go. In the future, the collective efforts of all forces are needed to fundamentally improve the long-term prognosis of IgAN patients.

Q1 De cohortstudie van professor Jonathan Barratt, gebaseerd op de Britse bevolking, toonde aan dat de meeste IgAN-patiënten binnen 10-15 jaar ESKD zullen worden en dat de klinische uitkomst over het algemeen slecht is. Kunt u, in combinatie met deze gegevens, iets zeggen over de huidige status van het langetermijnbeheer van IgAN-patiënten in China?

Professor Lu Jicheng:

The data of this study (follow-up up to 30 years) suggest that even the Western population, which is traditionally considered to have a better prognosis for IgAN, has a very different prognosis than imagined. In the past, we generally believed that more than 30% of patients would progress to uremia within 10 to 20 years, but the latest research results of Professor Jonathan Barratt suggest that the prognosis of IgAN patients is worse, and the proportion of patients entering ESKD is as high as 50%, and the enrolled patients (proteinuria>0.5g/d of eGFR<60 ml/min·1.73㎡) almost all will progress to renal failure during their lifetime. Based on this challenge, we must update the existing IgAN treatment measures. In addition, although China currently lacks national and multi-center data on the long-term prognosis of IgAN, an early retrospective study of more than 1,000 patients from the Eastern Theater General Hospital showed that more than 1/3 of IgAN patients (average proteinuria 0.9g/d) would progress to ESKD within 20 years; research results from Peking University First Hospital showed that more than 40% of IgAN patients (average proteinuria>1,8g/d) zou na 10 jaar overgaan in ESKD.

Deze twee cohortstudies uit China suggereren dat de prognose van IgAN-patiënten in China mogelijk slechter is dan die van westerse patiënten. Dit herinnert ons eraan dat we op veel manieren aan IgAN moeten werken:

1. Optimaliseer de huidige behandelstrategie en bevorder standaardisatie van diagnostiek en behandeling;

2. Blijf het onderzoek naar nieuwe medicijnen versterken om de prognose van patiënten te verbeteren;

3. Vervroeg de timing van nierbiopsie om een ​​vroege diagnose en behandeling zoveel mogelijk te bereiken.

Q2 De onderzoeksresultaten van professor Jonathan Barratt tonen aan dat voor "laag-risico" IgAN-patiënten met proteïnurie<0.88 g/g, the incidence of ESKD is still high within 10 years. What does this suggest for the current management goals of IgAN in China?

Professor Lu Jicheng:

Het managementdoel om proteïnurie te verminderen<0.88g/d (equivalent to 24-hour proteinuria <1g) mainly comes from an early Toronto cohort study. The results of this study showed that reducing proteinuria to <1g/d, <0.5g/d, or even <0.3g/d has no significant difference in clinical outcomes. Based on this research, the current 2021 KDIGO guidelines set the goal of proteinuria control and the inclusion criteria for clinical research as proteinuria <1g/d. However, according to previous studies, the prognosis of IgAN in Easterners is often worse than that in Westerners, and the risk of renal failure increases by more than 80%. Therefore, the current research data reminds us to adjust the control standard of proteinuria, a chronic risk factor for renal failure, to a lower level, that is, at least control UPCR below 0.44g/d (equivalent to 24-hour proteinuria<0.5g).

V3 Uit het onderzoek van professor Jonathan Barratt weten we dat strikte controle van proteïnurie-niveaus van groot belang is om de langetermijnprognose van IgAN-patiënten te verbeteren. Hoe moeten we de klinische praktijk en het ontwerp van onderzoeken optimaliseren om het doel van het verbeteren van de langetermijnprognose van patiënten beter te bereiken?

Professor Lu Jicheng: Om proteïnurie bij patiënten beter onder controle te krijgen, kunnen we werken aan de volgende drie aspecten.

1. Besteed aandacht aan het langetermijnbeheer van patiënten. De nier is een "stil orgaan" en de progressie van de ziekte vindt vaak onmerkbaar plaats, dus het ziektebeheer van patiënten kan niet puur op basis van klinische symptomen worden uitgevoerd. Tijdens de behandeling van de patiënt moeten patiënten volledig worden gecommuniceerd om hen bewust te maken van het belang van zelfcontrole van de bloeddruk, regelmatige controle van urine-eiwitten (minstens elke 3 maanden bij stabiele controle) en het belang van regelmatige controle van de nierfunctie.

2. Optimaliseren op basis van traditionele behandeling om de mate van proteïnurie zoveel mogelijk onder controle te houden. Een cohortstudie toonde aan dat het optimaliseren van bestaande behandelingsstrategieën, zoals dieet en bloeddrukcontrole, en adequate RAS-blokkerende (RASi) ondersteunende behandeling, proteïnurie bij patiënten aanzienlijk kan verbeteren.

3. Besteed aandacht aan onderzoek en ontwikkeling van nieuwe medicijnen. Bestaande behandelmaatregelen zijn nog steeds niet in staat om aan de behandelbehoefte te voldoen. Volgens de resultaten van de TESTING-studie neemt het risico op nierfalen in de toekomst elk jaar toe met 7,8 procent voor patiënten bij wie de proteïnurie niet goed onder controle is na ondersteunende behandeling, dat wil zeggen dat bijna 80 procent van de patiënten binnen 10 jaar nierfalen zal ontwikkelen . Na gecombineerde hormoontherapie is het genezende effect duidelijk, maar de bijwerkingen nemen toe. Hoewel hormoontherapie het risico op nierfalen met 40 procent vermindert, neemt het risico op resterend nierfalen nog steeds toe met 4,9 procent per jaar, dat wil zeggen dat 50 procent van de patiënten binnen 10 jaar nog steeds ESKD ontwikkelt. Daarom hebben we dringend meer effectieve geneesmiddelen op de markt nodig om het resterende jaarlijkse risico van 4,9 procent op nierfalen te verminderen tot minder dan 1 procent of lager per jaar.

V4 Op basis van de inzichten die het onderzoek van professor Jonathan heeft gebracht en de huidige klinische diagnose en behandelingsstatus, welke richtingen voor onderzoek en ontwikkeling van geneesmiddelen denkt u dat er in de toekomst verwacht kunnen worden?

Professor Lu Jicheng:

Traditionele IgAN-behandeling is voornamelijk gebaseerd op niet-specifieke behandelingen, zoals antihypertensiva, RASi, hormonen, enz. Nu is het gebaseerd op de pathogenese van IgAN, en de ontwikkeling van nieuwe medicijnen omvat voornamelijk drie categorieën.

De eerste klasse geneesmiddelen speelt een therapeutische rol door de productie van stroomopwaartse IgA te remmen, voornamelijk met inbegrip van monoklonale antilichamen gericht op proliferatie-inducerende ligand (APRIL), gericht op B-celactiverende factor (BAFF)/APRIL dubbele remmers, en intestinale immunosuppressiva.

De tweede klasse medicijnen richt zich op complement. Nadat het immuuncomplex is gevormd en in de nier is afgezet, activeert het het complement en veroorzaakt het nierbeschadiging. Daarom is er actief onderzoek gedaan naar een verscheidenheid aan geneesmiddelen die gericht zijn op complement, waaronder voornamelijk factor B-remmer LNP023, antisense-nucleotiden en geneesmiddelen die gericht zijn op mannan-bindende lectine-geassocieerde serineprotease-2 (MASP-2)-remmers.

The first two types of drugs are immunomodulators or immunosuppressants, and the risk of adverse reactions of long-term use needs more data accumulation. The third type of drug is a new target drug for non-specific treatment of kidney injury other than RASi, which can be used as a supportive treatment for a long time to exert a long-term protective effect. Such drugs mainly include endothelin receptor blockers such as Atrasentan, Sparsentan, sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors (SGLT2i), etc. Both Atrasentan and Sparsentan have carried out clinical phase 2 and phase 3 trials in IgAN patients, and the results have proved that these drugs are more effective than specific drugs in reducing proteinuria, with an average proteinuria reduction of >40 procent.

We hebben reden om te voorspellen dat in de toekomst het gecombineerde gebruik van de bovengenoemde drie soorten geneesmiddelen naar verwachting het risico op residueel nierfalen bij patiënten met IgAN aanzienlijk zal verminderen.

Zie hoop van ERA 2023 IgAN-drugsvooruitgang

Hoewel de status-quo van IgAN-nefropathiecontrole nog steeds mager is, flitst het begin van hoop vooruit. Tijdens het 60e ERA-congres dat in 2023 werd gehouden, blijft onderzoek naar nieuwe geneesmiddelen gericht op verschillende doelen om de IgAN-behandeling te verbeteren, opduiken.

Het wordt gebruikt bij de bron van de "viervoudige hit" om de productie van stroomopwaarts Gd-IgA aan te pakken, en heeft veel aandacht getrokken als een therapeutisch medicijn. Zigakibart (BION-1301), een nieuw gehumaniseerd monoklonaal antilichaam (mAb) dat APRIL bindt en blokkeert, werd vrijgegeven [4] De tussentijdse analyseresultaten van de laatste fase I/II klinische studie toonden aan dat bij alle patiënten in de gecombineerde analyse van cohorten 1 en 2, zou de behandeling met BION-1301 de proteïnurie kunnen verminderen met gemiddeld 20 procent na 12 weken, 39 procent na 24 weken en 67 procent na 52 weken. Tegelijkertijd toonde het onderzoek ook aan dat langdurige behandeling met BION-1301 patiënten langdurige klinische voordelen kan opleveren: na 76 weken behandeling was de gemiddelde proteïnurie van 7 patiënten met 67 procent afgenomen; na 100 weken behandeling daalde de gemiddelde proteïnurie van 5 patiënten met 72 procent.

Het medicijn VIS649, dat ook een anti-APRIL monoklonaal antilichaam is, vertoonde ook een goede werkzaamheid bij het verminderen van proteïnurie. De resultaten van de tussentijdse analyse van de fase II-studie toonden aan dat in vergelijking met de placebogroep een VIS649-behandeling gedurende 36 weken de proteïnurie met 43 procent significant verminderde [5].

Bovendien toonden de resultaten van de klinische fase 2b-studie (ORIGIN) van de B-celactiverende factor (BAFF)/APRIL-dubbele remmer Atacicept bij de behandeling van IgAN-patiënten aan dat na 36 weken behandeling met Atacicept de veranderingen in proteïnurie beoordeeld door UPCR waren met gemiddeld 35 procent afgenomen in vergelijking met baseline [6].

De 2-follow-upresultaten van het fase III NeflgArd-onderzoek met budesonide capsules met vertraagde afgifte voor intestinale immuniteit (Nefecon) toonden aan dat vergeleken met de placebogroep de Nefecon 16 mg-groep een significant lagere UPCR had ten opzichte van de uitgangswaarde (30,7 procent versus 1 procent )[7], en een significant lagere afname in eGFR ten opzichte van baseline (-6.11 versus -12.00 ml/min·1.73 ㎡, P<0.0001).

Atrasentan, dat zich richt op endotheline type A (ETA)-receptoren en deze blokkeert, is een onderzoeksgeneesmiddel dat veel aandacht heeft getrokken in het veld. Op deze ERA-conferentie werd het ontwerp aangekondigd van de ASSIST-studie waarin de combinatietherapie van Atrasentan en SGLT2i [8] wordt onderzocht, die naar verwachting de niet-immunotherapiestrategie voor IgAN verder zal verrijken. Atrasentan is een veelbelovend nieuw medicijn voor IgAN. De resultaten van de klinische fase II-studie (AFFINITY) laten zien dat Atrasentan de proteïnurie continu en significant kan verminderen, met een gemiddelde vermindering van proteïnurie met 54,7 procent na 24 weken behandeling, en dat het veilig is en goed wordt verdragen[9].

De cohortstudie van professor Jonathan Barratt heeft ons veel stof tot nadenken gegeven. Deze studie toont aan dat traditioneel beschouwde "laag-risico" patiënten met proteïnurie<0.88 g/d are still at high risk of developing ESKD within 10 years. This suggests that the current prevention and control status of IgAN patients in my country still has a large gap with the target. To better control proteinuria and improve the long-term prognosis of IgAN patients, we need to diagnose as early as possible, optimize existing treatment strategies, strengthen long-term management of blood pressure, proteinuria, and renal function in patients, and adjust the control target of proteinuria to a lower level. Due to the limited existing treatment measures, traditional treatment can no longer meet the current treatment needs, so we urgently need new drugs to be launched.

Op dit moment geven een verscheidenheid aan nieuwe medicijnen met verschillende mechanismen ons hoop. Deze geneesmiddelen omvatten het richten op APRIL-monoklonale antilichamen, BAFF / APRIL-dubbele remmers en intestinale immunosuppressiva die de stroomopwaartse IgA-productie remmen; gericht op complementgeneesmiddelen-factor B-remmers en gericht op MASP-2-remmers; nieuwe niet-specifieke medicijnen die kunnen worden gebruikt voor langdurige behandeling - endothelinereceptorblokkers Atrasentan, Sparsentan en SGLT2i, enz. Deze medicijnen hebben in het onderzoek een goede werkzaamheid getoond bij het verminderen van proteïnurie. Aangenomen wordt dat met de ontwikkeling van meer klinische onderzoeken meer nieuwe geneesmiddelen in klinische toepassing zullen komen, wat ongetwijfeld het huidige behandelingsdilemma van IgAN zal "doorbreken" en de langetermijnprognose van IgAN-patiënten zal verbeteren.

Referentie:

[1] Le W, et al. Nephrol-kiezertransplantatie. 27 april 2012(4):1479-1485.

[2] 2021 Improving Kidney Outcomes Global Organization (KDIGO) Clinical Practice Guidelines voor IgA-nefropathie.

[3] Werper D, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 13 april 2023.

[4] Na het "huwelijk" met Novartis bracht Chinook twee kernactiva mee om de jaarlijkse ERA-bijeenkomst "op te blazen". Medicijn Rubiks kubus, 2023.6.21. https://mp.weixin.qq.com/s/82OJsDurjmLk7y0UrfRG3A

[5] Kieran McCafferty, et al. Covid-vaccinresponsen tijdens Sibeprenlimab-behandeling van IgA-nefropathie (IgAN): een tussentijdse analyse. Gepresenteerd op ERA2023.

[6]Richard Lafayette, et al. 36-Weekwerkzaamheid en veiligheid van Atacicept 150 mg in het ORIGIN gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 2b-onderzoek naar IgAN en aanhoudende proteïnurie. Gepresenteerd op ERA2023.

[7]Richard Lafayette, et al. Het langetermijnvoordeel voor de nieren gedurende 2 jaar met Nefecon geverifieerd: de NefIgArd Fase III volledige onderzoeksresultaten. Gepresenteerd op ERA2023.

[8] Hiddo Lambers Heerspink, et al. ASSIST-onderzoeksopzet: een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, cross-over-studie van atrasentan bij patiënten met IgA-nefropathie (IgAN) op SGLT2i. Gepresenteerd op ERA2023.

[9]2022ASNKW.ABSTRACT:TH-PO497.

[10] WCN'23 venue express 丨 3 belangrijke onderzoeksresultaten zijn bijgewerkt en klinische inspiratie gaat door. Yimaitong. 2023.4.10. https://news.medlive.cn/neph/info-progress/show-198543_161.html