Effectieve therapie voor nierfibrose: farmacologische remming van STAT6 met AS1517499
Mar 24, 2022
Contact:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
DEEL Ⅱ: Farmacologische remming van STAT6 verbetert de activering van myeloïde fibroblasten en alternatieve macrofaagpolarisatie bij nierfibrose
Baihai Jiao, Changlong An, Melanie Tran, Hao Du, Penghua Wang, Dong Zhou en Yanlin Wang
Een kenmerk van chronische nierziekte is:nierfibrose, wat kan leiden tot progressief verlies van de nierfunctie. Momenteel is er geen effectieve therapie voor:nierfibrose. Daarom is er een dringende behoefte om mogelijke doelwitten voor geneesmiddelen te identificerennierfibrose. In deze studie onderzochten we het effect van een selectieveSTAT6remmer,AS1517499, op myeloïde fibroblastactivering, macrofaagpolarisatie en de ontwikkeling vannierfibrosein twee experimentele muizenmodellen. Om het effect te onderzoeken vanSTAT6remming op myeloïde fibroblastactivering, macrofaagpolarisatie en nierfibrose, wildtype muizen waren
onderworpen aan eenzijdige ureterobstructie of foliumzuurtoediening en behandeld metAS1517499. Muizen behandeld met vehikel werden als controle gebruikt. Aan het einde van de experimenten werden nieren geoogst voor analyse van myeloïde fibroblastactivering, macrofaagpolarisatie ennierfibroseen functie. Unilaterale ureterobstructie of toediening van foliumzuur geïnduceerdSTAT6activering in interstitiële cellen van de nier, die significant werd opgeheven door deAS1517499behandeling. Muizen behandeld metAS1517499verzamelden minder myeloïde fibroblasten en myofibroblasten in de nier met een ureterobstructie of foliumzuurnefropathie vergeleken met met drager behandelde muizen. Bovendien,AS1517499significant onderdrukte M2-macrofaagpolarisatie in de beschadigde nier. Bovendien verminderde AS1517499 de expressieniveaus van extracellulaire matrixeiwitten en de ontwikkeling van nierfibrose en disfunctie aanzienlijk. Deze bevindingen suggereren datAS1517499remtSTAT6activering, onderdrukt de activering van myeloïde fibroblasten, vermindert de polarisatie van M2-macrofagen, verzwakt de productie van extracellulaire matrixeiwitten en behoudt de nierfunctie. Daarom, targetingSTAT6metAS1517499is een nieuwe therapeutische benadering voor chronische nierziekte.
KLIK HIER OM DEEL TE NEMEN
DISCUSSIE
nierfibroseis een belangrijk pathologisch kenmerk van chronische nierziekte. Op dit moment zijn er geen effectieve behandelingen of specifieke medicijnen om te voorkomen en/of om te kerennierfibroseprogressie. Studies hebben aangetoond dat een belangrijke bron van myofibroblasten afkomstig is van beenmerg-afgeleide fibroblasten, die zijn afgeleid van monocyt-subpopulaties door de differentiatie van monocyten tot fibroblasten(9, 23,30,31). De moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan de overgang van monocyten naar fibroblasten in de beschadigde nier zijn echter niet volledig opgehelderd. In de huidige studie onderzochten we het effect van aSTAT6-specifieke remmer,AS1517499, over de overgang van monocyt naar fibroblast, M2-macrofaagpolarisatie en ontwikkeling vannierfibrosein twee muizenmodellen van chronische nierziekte veroorzaakt door ureterobstructie of foliumzuur. Onze resultaten laten zien dat behandeling metAS1517499bij muizen met obstructieve nefropathie of FA-nefropathie onderdrukt myeloïde fibroblastaccumulatie, vermindert M2-macrofaagpolarisatie en myofibroblasttransformatie, vermindert ECM-eiwitproductie en collageenafzetting in de nier en voorkomt nierdisfunctie.
We hebben laten zien dat de IL4Ro/JAK3/STAT6signaalroute speelt een belangrijke rol bij de activering van myeloïde fibroblast en de ontwikkeling vannierfibrose(15). Genetische verstoring van IL4R, farmacologische remming van JAK3 of genetische deletie vanSTAT6vermindert de accumulatie en activering van myeloïde fibroblasten in de nier als reactie op obstructief letsel of foliumzuurletsel (15,16).AS1517499is een krachtige en selectieveSTAT6remmer met een IC50 van 21 nM (21). Chiba en collega's melden dat:AS1517499remt antigeen-geïnduceerde hyperreactiviteit in een muizenmodel van astma (22). In de huidige studie onderzoeken we het effect van farmacologische remming vanSTAT6metAS1517499over activatie van myeloïde fibroblasten in experimentele modellen vannierfibroseveroorzaakt door ureterobstructie of foliumzuur. Onze resultaten laten zien datSTAT6wordt gefosforyleerd in de nier als reactie op obstructief letsel of foliumzuurletsel. Het niveau vanSTAT6fosforylering in de nier wordt duidelijk geremd doorAS1517499administratie. Deze gegevens geven aan datAS1517499remtSTAT6activering in de nier met letsel. Let op, het totaalSTAT6de nierspiegels zijn verhoogd na ureterobstructie of foliumzuurtoediening, die enigszins wordt verlaagd naAS1517499behandeling. Dit kan te maken hebben met:STAT6eiwitstabiliteit/degradatie of verminderde expressie vanSTAT6als gevolg van negatieve feedbackregulatie veroorzaakt door de inactivatie vanSTAT6signalering. Verdere studies zijn nodig om de exacte mechanismen op te helderen. We hebben geconstateerd datAS1517499behandeling remt de accumulatie en activering van myeloïde fibroblasten in de nier met letsel. Deze resultaten ondersteunen een belangrijke rol vanSTAT6bij de activering van myeloïde fibroblasten in de nier.
cistanche erectiestoornisovernier
Th2-cytokinen IL-4 en IL-13 stimulerenSTAT6fosforylering, die betrokken is bij M2-macrofaagpolarisatie (15). M2-macrofagen worden gekenmerkt door het tot expressie brengen van Argl, MRCl, Fizzl, CCL17 (32). Van M2-macrofagen is gemeld dat ze weefselfibrose bevorderen (33-35). Het is echter niet duidelijk hoe M2-macrofagen weefselfibrose bevorderen. We hebben eerder aangetoond dat myeloïde fibroblasten zijn afgeleid van monocyten via M2-macrofaagpolarisatie (15,24). Onlangs melden Binnemars-Postma en collega's dat remming vanSTAT6metAS1517499verzwakt tumor-geassocieerde macrofagen tot M2-fenotypes en vermindert tumorgroei en metastase(36). In de huidige studie laten we zien dat behandeling metAS1517499remt het aantal CD206- en PDGFR-dual-positieve cellen in de beschadigde nier en vermindert de mRNA-expressieniveaus van M2-macrofaagmarkers, Argl, MRCl, Fizzl, CCL17. Deze gegevens geven aan datSTAT6remmer A1517499 onderdrukt de overgang van monocyten naar fibroblasten en M2-macrofaagpolarisatie in de beschadigde nier tijdens de ontwikkeling vannierfibrose.
nierfibrosewordt gekenmerkt door de productie en afzetting van ECM-eiwitten die leiden tot de vernietiging van nierparenchym en verlies van nierfunctie (2). In de huidige studie hebben we aangetoond dat remming vanSTAT6metAS1517499vermindert de productie van ECM-eiwitten - fibronectine en collageen I, evenals collageenafzetting in de nier in twee experimentele modellen van obstructieve nefropathie en foliumzuurnefropathie. Verder is farmacologische remming vanSTAT6metAS1517499beschermt de nier tegen door foliumzuur veroorzaakte nierfunctiestoornissen. Deze resultaten geven aan datAS1517499kan de ontwikkeling van nierfibrose en disfunctie remmen.
Samengevat geven onze bevindingen aan dat:STAT6wordt geactiveerd in beschadigde nieren, wat leidt tot de accumulatie en activering van myeloïde fibroblasten, M2-macrofaagpolarisatie en de ontwikkeling van nierfibrose en disfunctie. Farmacologische remming vanSTAT6metAS1517499onderdrukt de accumulatie en activering van myeloïde fibroblasten, vermindert de polarisatie van M2-macrofagen, vermindert de productie van ECM-eiwitten en vermindert de ontwikkeling van nierfibrose en disfunctie. Deze resultaten geven aan dat targetingSTAT6metAS1517499is een veelbelovende therapeutische benadering voor de behandeling van chronische nierziekte.
cistamchevoornier
REFERENTIES
1. Levey AS, Atkins R, Coresh J, Cohen EP, Collins AJ, Eckardt KU, et al. Chronische nierziekte als een wereldwijd probleem voor de volksgezondheid: benaderingen en initiatieven - Een standpuntbepaling van nierziekte die wereldwijde resultaten verbetert. Nier Int ( 2007)72:247-59.doi: 10.1038/SJ.ki.5002343
2. Liu Y.Cellulaire en moleculaire mechanismen vannierfibrose. Nat Rev Nephrol(2011)7:684-96.doi: 10.1038/nrneph.2011.149
3. Nogueira A, Pires MJ, Oliveira PA. Pathofysiologische mechanismen vannierfibrose: Een overzicht van diermodellen en therapeutische strategieën. In Vivo (2017) 31:1-22.DOI: 10.21873/invivo.11019
4. An C, Jia L, Wen J, Wang Y. Gericht op beenmerg-afgeleide fibroblasten voornierfibrose.AdvExp Med Biol (2019)1165:305-22.doi:10.1007/978-981-13-8871-2_14
5. Xu J, Kisseleva T.Beenmerg-afgeleide fibrocyten dragen bij aan leverfibrose.Exp Biol Med (Maywood)(2015)240:691-700.doi: 10.1177/1535370215584933
6. Xu J, Cong M, Park TJ, Scholten D, Brenner DA, Kisseleva T. Bijdrage van van beenmerg afgeleide fibrocyten aan leverfibrose. Hepatobil Surg Nutr (2015)4:34-47.doi: 10.3978/j.issn.2304-3881.2015.01.01
7. Sakai N, Wada TT Helper 2 Cytokinesignalering in van beenmerg afgeleide fibroblasten: een doelwit voornierfibrose. J Am Soc Nephrol(2015)26:2896-8. DOI: 10.1681/ASN.2015040469
8. Reich B, Schmidbauer K, Rodriguez Gomez M, Johannes Hermann F, Gobel N, Bruhl H, et al. Fibrocyten ontwikkelen zich buiten de nier, maar dragen bij aannierfibrosein een muismodel. Nier Int (2013)84:78-89.doi:10.1038/ki.2013.84
9. Chen G, Lin SC, Chen J, He L, Dong F, Xu J, et al. CXCL16 werft beenmerg-afgeleide fibroblast-precursoren innierfibrose. J Am Soc Nephrol (2011)22:1876-86.doi:10.1681/ASN.2010080881
cistanche en tongkat alivoornier
