Effecten op de homologie van het corticospinale kanaal van Faremus Gepersonaliseerde neuromodulatie Verlichten van vermoeidheid bij multiple sclerose: een proof-of-concept-studie deel 1

Abstract: Doelstellingen: Vermoeidheid bij multiple sclerose (MS) is een frequent en invaliderend symptoom, dat verlicht kan worden door niet-invasieve neuromodulatie, die slechts verwaarloosbare bijwerkingen heeft. Een transcraniële gelijkstroomstimulatie van 5-dagen, 15 minuten per dag, waarbij de somatosensorische representatie van het hele lichaam anodisch werd gericht tegen een grotere occipitale kathode, was effectief tegen MS-vermoeidheid (verlichting van vermoeidheid bij multiple sclerose, Faremus-behandeling). De huidige proof-of-concept-studie testte de werkhypothese dat Faremus S1-neuromodulatie de homologie van de dominante en niet-dominante corticospinale (CST) circuitrekrutering wijzigt. Methoden: CST-homologie werd beoordeeld via de Fréchet-afstand tussen de morfologieën van motorpotentialen (MEP's) opgeroepen door transcraniële magnetische stimulatie in de homologe linker- en rechterspieren van 10 vermoeide MS-patiënten voor en na Faremus. Resultaten: Bij afwezigheid van enige verandering in MEP-kenmerken, hetzij als verschillen tussen de twee lichaamszijden, hetzij als een effect van de behandeling, veranderde Faremus in fysiologische richting de homologie van CST. Faremus-effecten op de homologie waren duidelijker dan rekruteringsveranderingen binnen de dominante en niet-dominante partijen. Conclusies: De Faremus-gerelateerde CST-veranderingen breiden de relevantie van het evenwicht tussen hemisferische homologen uit naar de homologie tussen lichaamszijden. Met dit werk dragen we bij aan de ontwikkeling van nieuwe netwerkgevoelige maatregelen die nieuwe inzichten kunnen verschaffen in de mechanismen van neuronale functionele patronen die ten grondslag liggen aan relevante symptomen.

Cistanche kan werken als een anti-vermoeidheids- en uithoudingsvermogenversterker, en experimentele studies hebben aangetoond dat het afkooksel van Cistanche tubulosa de leverhepatocyten en endotheelcellen die beschadigd zijn bij gewichtdragende zwemmende muizen effectief zou kunnen beschermen, de expressie van NOS3 zou kunnen opreguleren en hepatisch glycogeen zou kunnen bevorderen. synthese, waardoor een antivermoeidheidseffect wordt uitgeoefend. Fenylethanoïde glycoside-rijk Cistanche tubulosa-extract zou de serumcreatinekinase-, lactaatdehydrogenase- en lactaatniveaus aanzienlijk kunnen verlagen en de hemoglobine- (HB)- en glucoseniveaus bij ICR-muizen kunnen verhogen, en dit zou een rol tegen vermoeidheid kunnen spelen door de spierschade te verminderen. en het vertragen van de melkzuurverrijking voor energieopslag bij muizen. De samengestelde Cistanche Tubulosa-tabletten verlengden de gewichtdragende zwemtijd aanzienlijk, verhoogden de leverglycogeenreserve en verlaagden het serumureumniveau na inspanning bij muizen, wat het antivermoeidheidseffect aantoont. Het afkooksel van Cistanchis kan het uithoudingsvermogen verbeteren en de eliminatie van vermoeidheid bij trainende muizen versnellen, en kan ook de verhoging van serumcreatinekinase na belastingsoefening verminderen en de ultrastructuur van de skeletspieren van muizen normaal houden na inspanning, wat erop wijst dat het de effecten heeft van het verbeteren van fysieke kracht en anti-vermoeidheid. Cistanchis verlengde ook aanzienlijk de overlevingstijd van met nitriet vergiftigde muizen en verbeterde de tolerantie tegen hypoxie en vermoeidheid.

Klik op Oorzaken van vermoeidheid

【Voor meer informatie:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】

Trefwoorden: transcraniële gelijkstroomstimulatie (tDCS); transcraniële elektrische stimulatie (tES); transcraniële magnetische stimulatie (TMS); corticospinaal kanaal; multiple sclerose (MS); precisie geneeskunde

1. Inleiding

1.1. MS-vermoeidheid

Multiple sclerose (MS) is een chronische neurodegeneratieve ziekte, voornamelijk veroorzaakt door ontstekingsprocessen, resulterend in demyeliniserende laesies die detecteerbaar zijn in de witte en grijze massa van het centrale zenuwstelsel [1]. Het begin van de ziekte varieert doorgaans tussen de leeftijd van 20 en 40 jaar en treedt in de meest voorkomende klinische manifestatie, bekend als relapsing-remitting MS (RRMS), op met acute reversibele neurologische stoornissen die enkele dagen of weken aanhouden, terwijl bij een minderheid van de patiënten Er is sprake van een geleidelijke progressie van de ziekte die bekend staat als primair progressieve MS (PPMS). Wat de klinische manifestatie en het stadium van de ziekte ook zijn, chronische vermoeidheid is een van de meest verontrustende symptomen die het dagelijks leven van wel 80% van de patiënten belemmert [2]. Gedefinieerd als “de afname van de fysieke en/of mentale prestaties die voortvloeit uit veranderingen in centrale, psychologische en/of perifere factoren” [3,4], vormt vermoeidheid een uitdaging zowel voor de diagnostische beoordeling als voor de behandeling ervan, die nog steeds beperkt tot medicijnen, met weinig bewijs van effectiviteit, terwijl er ook onaangename bijwerkingen optreden [5].

1.2. Waarom exciterende neuromodulatie toepassen op S1 bij de behandeling van MS-vermoeidheid

Gezien de functionele neurale kenmerken van MS-vermoeidheid [6] bestaat er in de literatuur consensus over een wijdverbreide verandering van de neuronale elektrische activiteit op het niveau van het sensomotorische netwerk [7]. In het bijzonder vertonen MS-vermoeidheidspatiënten een verminderde prikkelbaarheid van de primaire somatosensorische en post-centrale netwerken [8-11] in tegenstelling tot hyperactivatie en overmatige prikkelbaarheid waargenomen in frontale gebieden [12] en primaire motorische cortex (M1), zowel in rust als tijdens motorische uitvoering. [13–15]. Daarom komt chronische vermoeidheid, samen met een overvloed aan ziekten en symptomen die voortkomen uit een veranderde neuronale elektrische activiteit, naar voren als een geschikt doelwit voor therapeutische interventies met behulp van elektroceuticals [16,17], een nieuwe opkomende klasse van apparaten die aandoeningen behandelen door middel van het aanbod van elektrische stromen, ook via invasieve of niet-invasieve neuromodulaties. Van de niet-invasieve stimulaties is transcraniële gelijkstroomstimulatie (tDCS) in staat de membraanprikkelbaarheid van neuronen die tot brede corticale netwerken behoren te moduleren door zwakke elektrische stromen te leveren via elektroden die op de hoofdhuid zijn geplaatst, wat uiteindelijk een verandering in de corticale prikkelbaarheid teweegbrengt wanneer deze wordt toegediend. voor voldoende tijd [18–21]. tDCS is op grote schaal gebruikt om MS-vermoeidheid te behandelen [22,23], wat de geschiktheid ervan bewijst bij het omgaan met functionele veranderingen die ten grondslag liggen aan dit symptoom met betrekking tot andere neurofysiologische technieken met meer focusmechanismen, zoals repetitieve transcraniële magnetische stimulatie (rTMS), die zijn bewezen van beperkte toepassing te zijn in deze toestand [24].

In overeenstemming met de eerder genoemde literatuur over kenmerken van MS-vermoeidheid in de elektrische hersenactiviteit die resulteren in een verminderde pariëtale-frontale functionele connectiviteit, hebben we een tDCS-schema aangepast dat al een verbetering van de weerstand tegen vermoeidheid bij gezonde mensen had bereikt [25] door een elektroceutische interventie tegen vermoeidheid te implementeren. vermoeidheid bij MS genaamd Faremus (verlichting van vermoeidheid bij multiple sclerose) [23,26-28].

Faremus is een gepersonaliseerde anodale tDCS voor 5-dagen (1,5 mA, 15 min per dag) die zich richt op het primaire somatosensorische gebied (S1) van het hele lichaam via een gedocumenteerde procedure voor het vormgeven van de anodale elektrode (35 cm2) op basis van MRI- afgeleide individuele corticale vouwing van de centrale sulcus om de primaire motorische cortex (M1) en pre-centrale gebieden ongestimuleerd te laten [29-31]. De kathode over bilaterale occipitale plaatsen is een elektrode met dubbel oppervlak (7 x 10 cm²) om remmende effecten op de visuele cortex te voorkomen.

Vermoeidheid bij MS is het doelwit van een verscheidenheid aan interventieprotocollen waarbij gebruik wordt gemaakt van tDCS, met verschillende stimulatieparameters en corticale doelen [32,33]. Hiervan vertegenwoordigen de dorsolaterale prefrontale cortex, M1 en S1 de meest onderzochte. Verschillen als gevolg van heterogeniteit in het aantal sessies, de huidige intensiteit en duur, de steekproefomvang en de uitkomstmaten maken het echter niet mogelijk om ondubbelzinnig te maken welke tDCS-parameters de voorkeur hebben. Niettemin zijn de resultaten van een recent kwantitatief en meta-analyseoverzicht door Gianni et al. [23] Door zich te concentreren op klasse 1 RCT's met tDCS-interventies tegen symptomen die voornamelijk verband houden met neuronale elektrische onevenwichtigheden, bleek dat Faremus bilaterale S1-anodale stimulatie consistent klinische werkzaamheid vertoonde bij het specifiek verlichten van vermoeidheid [23,26-28].

1.3. Evenwicht tussen hemilaterale homologen is van cruciaal belang voor het functionele vermogen

Een gezond functioneren van de hersenen is afhankelijk van de balans tussen hemisferische homologe gebieden, mogelijk gemaakt door het kernmechanisme van de hersenen: interhemisferische remming, een alomtegenwoordig kenmerk van het functioneren van de hersenen, geïmplementeerd door gekruiste facilitatieprojecties die surround-/laterale remmingsnetwerken beïnvloeden, gericht op het ondersteunen van contrastversterkende en integratieve functies. door het balanceren van de activiteit van de twee hersenhelften [34]. De wisselwerking tussen de activiteit van homologe hemisferische gebieden kan dus worden gezien als een alomtegenwoordig structureel-functioneel mechanisme dat de plastische aanpassings- en leerprocessen van de hersenen ondersteunt [35,36] en betrokken is bij de regulatie van remmings- en excitatiemechanismen die de functionaliteit van de hersenen ondersteunen. lichaamssegment dat zij controleren.

Zoals eerder waargenomen vertonen MS-vermoeidheidspatiënten een elektrofysiologisch profiel dat verenigbaar is met lokale veranderingen van fysiologische exciterende-remmende mechanismen [7,13-15], die secundair zijn of aanleiding geven tot vermoeidheid zelf, en die ook weerspiegelen in de onevenwichtigheden van de interhemisferische functionele relatie tussen sensorimotorische mechanismen. regio's zowel in rust [37] als tijdens bewegingsuitvoering [38-40]. Deze bewijsstukken die verhoogde vermoeidheidssymptomen koppelen aan een veranderde dynamische wisselwerking tussen homologe corticale gebieden, bij afwezigheid van structurele parenchymale veranderingen, ondersteunen verder de voornamelijk functionele verandering van het sensomotorische systeem bij MS-vermoeidheid. Met name de somatosensorische gebieden die betrokken zijn bij het ontstaan ​​en de behandeling van vermoeidheid met behulp van Faremus maken deel uit van de oorsprong van de CST's. Ongeveer 60% van de vezels waaruit de CST bestaat, komt uit de precentrale gyrus [41] en ongeveer 30% uit de primaire somatosensorische gebieden [42] en het pariëtale operculum [43]. Bovendien had een eerder onderzoek naar de werkingsmechanismen van de Faremus-behandeling [11] aangetoond dat de vermindering van vermoeidheidsniveaus gepaard ging met een herbalancering van de functionele connectiviteit binnen de belangrijkste knooppunten van het sensomotorische netwerk (bilaterale S1 en M1), resulterend in een belangrijke versterking van de wisselwerking tussen de twee homologe M1-gebieden.

Op basis hiervan is het denkbaar om te verwachten dat de effecten van Faremus S1-neuromodulatie, gericht op het normaliseren van de activeringspatronen binnen het primaire sensomotorische systeem, detecteerbaar kunnen zijn langs de gehele centrale-perifere CST-routes, zoals uitgedrukt door TSM-geïnduceerde MEP-kenmerken. 44,45].

1.4. Corticospinale kanalen en MEP-morfologie

Single-pulse supra-threshold TMS over M1 wordt veel gebruikt om de functionaliteit van de CST te beoordelen als gevolg van pulsvoortplanting langs het ruggenmerg, gedetecteerd op contralateraal spierniveau met oppervlakte-elektroden als het motor-evoked potentiaal (MEP) [46]. .

Binnen ons doel om de inter-side (dominante vs. niet-dominante) homologie te beoordelen, hebben we de maat afgeleid als de gelijkenis van circuitrekruteringspatronen zoals we deden voor somatosensory evoked potentials (SEPs) [47] en velden (SEFs) [48, 49] via de morfologieën van de opgeroepen reactie, aldus de leden van het Europees Parlement in dit onderzoek. Op analoge wijze, en in overeenstemming met recente grootschalige beoordelingen van de morfologie van de leden van het EP [50], probeerden we hier te kwantificeren hoe de Faremus-behandeling de balans van de CST-rekrutering tussen dominante en niet-dominante lichaamszijden wijzigt, zoals beoordeeld aan de hand van de morfologische gelijkenis van de linkerzijde. - en rechterhandspier-leden van het Europees Parlement. Hiervoor gebruikten we de mate van gelijkenis tussen twee curven, de Fréchet-afstand [51,52], zoals we al deden bij gezonde vrijwilligers [53].

1.5. Studie doel

Via de huidige proof-of-concept-studie stellen we de werkhypothese dat Faremus de homologie tussen de twee CST's in fysiologische richting zal wijzigen. We zullen ook de relatie evalueren tussen de gelijkenis van de MEP-morfologie tussen de zijkanten en de intra-kant voor zowel de dominante als de niet-dominante CST's. Voor de eenvoud zullen we naar de dominante CST, dat wil zeggen van de linkerhersenhelft naar de rechterhand, verwijzen als DxDx en, op analoge wijze, SnSn en DxSn voor respectievelijk de intra-side niet-dominante en inter-side CST's.

In het geval van veranderingen tussen pre- en post-Faremus zullen we testen of er een correlatie bestaat tussen de veranderingen veroorzaakt door de Faremus-behandeling en de verbetering van vermoeidheidssymptomen.

2. Methoden

Alle methoden werden uitgevoerd door de Verklaring van Helsinki. De ethische commissie Lazio1 – San Camillo Forlanini keurde de experimentele protocollen goed (023/CE Lazio1, 11 januari 2016). Alle patiënten ondertekenden vóór hun inschrijving het geïnformeerde toestemmingsformulier.

2.1. Studieontwerp

De huidige proof-of-concept-studie richt zich op de werkingsmechanismen van Faremus, terwijl de werkzaamheid ervan, getest via twee onafhankelijke dubbelblinde, schijngecontroleerde, cross-over gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT’s), al is gepubliceerd [26,27]. De RCT-uitkomst was de vermindering van het vermoeidheidsniveau zoals gemeten door de aangepaste vermoeidheidsimpactschaal (IFIS), een gevalideerde vragenlijst met 21 items die chronische vermoeidheid beoordelen, samen met de fysieke, cognitieve en psychosociale dimensies [54].

De huidige studie, een aanvulling op de belangrijkste RCT's over de werkzaamheid van Faremus bij het verlichten van MS-vermoeidheid, beoordeelt de effecten van Faremus op de CST-homologie (Figuur 1). We schatten de gelijkenis van de linker en rechter MEP-morfologieën voor en na Faremus.

Het TMS-protocol werd uitgevoerd in de uitgangssituatie (T{{0}}; pre-Faremus, de dag van de eerste tDCS-toepassing en vóór de stimulatie) en post-Faremus (T1; bij 8 patiënten werd TMS uitgevoerd op de vijfde dag, 4 uur wachten na de laatste tDCS-stimulatie, en bij 2 patiënten werd deze uitgevoerd op de volgende maandag, dat wil zeggen 7 dagen na T0). Elke patiënt onderging de verzameling van de door TMS geïnduceerde EP-leden van de twee lichaamszijden (zie figuren 1 en 2).

Patiënten werden gerekruteerd als de diagnose relapsing-remitting MS was gesteld volgens de criteria van Mc-Donald [55] en die als volgt aan de geschiktheidscriteria voldeden.

De inclusiecriteria waren als volgt:

• Afwezigheid van klinisch of radiologisch bewijs van ziekteactiviteit (NEDA) gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan het onderzoek;

• Lage mate van invaliditeit zoals geschat door de Expanded Disability Status Scale (EDSS, Kurtzke 1983) < 2,5;

• Vermoeidheid zoals geschat door mFIS > 30.

• Uitsluitingscriteria waren als volgt:

• Huidige of eerdere (binnen 12 weken vóór inschrijving) blootstelling aan psychotrope geneesmiddelen (antidepressiva, anxiolytica, antipsychotica, anticonvulsiva en spierverslappers);

• Het naast elkaar bestaan ​​van andere aandoeningen die mogelijk verband houden met vermoeidheid (dwz bloedarmoede en zwangerschap);

• Huidige of eerdere (minder dan 4 weken vóór inschrijving) blootstelling aan antivermoeidheidsproducten;

• Geschiedenis van epilepsie

De neuroloog verzamelde de klinische geschiedenis, waaronder de duur van de ziekte en het jaarlijkse terugvalpercentage, EDSS en Beck Depression Inventory (BDI).

Faremus-behandeling (5-Anodale tDCS per dag met gepersonaliseerde S1-elektrode)

Zoals gedetailleerd beschreven in [26,27], werd een geïndividualiseerde elektrode (regionale gepersonaliseerde elektrode, RePE) gevormd op basis van de anatomische MRI van de hersenen van elke patiënt, zodat deze in de centrale sulcus paste en zich richtte op de somatosensorische representatiegebieden van het hele lichaam (Figuur 1). Gedurende 5 opeenvolgende dagen werd een RePE-anode correct gepositioneerd via neuronavigatie [SofTaxic Neuronavigation System ver.2.0 (www.softaxic.com, EMS, Bologna, Italië)] over de centrale sulcus (5 mm anterieur, 15 mm posterieur) en tDCS werd gedurende 15 minuten per dag aangebracht, waarbij 1,5 mA stroom werd geleverd over de RePE-anode (35 cm2) en een rechthoekige occipitale kathode gecentreerd op de Oz van het elektro-encefalografische internationale systeem, met de lange zijde in de lengterichting ( 10 × 7 cm2).

2.2. MEP-verzameling en -analyse

Stimulatie en opname-instelling

De onderzochte persoon lag op een comfortabele fauteuil in een stille kamer. De spiersignalen (elektromyogram, EMG) van de pollicis (OP) van de tegenstander van de rechter- en linkerhand werden waargenomen door twee oppervlakte-elektroden (2,5 cm uit elkaar) in een buik-peesmontage. We voerden TMS met enkele puls uit via een standaard focale spoel verbonden met een SuperRapid-module (The Magstim Company Ltd., Whitland, VK). Voor elk onderwerp zochten we naar de spoelpositie die een optimaal MEP uit de contralaterale OP opriep, en we beoordeelden de motorrustdrempel (RMT) – gedefinieerd volgens internationale normen als de intensiteit die EP-leden opwekt op de 50 microV-amplitudeschaal in ongeveer 50% van de gevallen. 16 opeenvolgende onderzoeken [56]. TMS werd toegepast met een intensiteit aangepast tot 120% van de RMT. TMS-stimuli werden opgewekt met een interpulsinterval dat willekeurig veranderde tussen 4 s en 6 s, waarbij ongeveer 20 herhalingen voor elke kant werden verzameld [57,58]. De beschikbare EP-leden resulteerden in een gemiddelde van 18 per kant.

2.3. MEP-morfologie Gelijkenis

We gebruikten de Fréchet-afstandsschatting geïmplementeerd in Matlab [59]. De Fréchet-afstand schat de minimale koordlengte die voldoende is om twee punten met elkaar te verbinden die langs twee verschillende bochten naar voren reizen, aangezien de verplaatsingssnelheid voor beide punten niet noodzakelijkerwijs uniform is.

Om de individuele gelijkenis tussen de twee CST-hemi-lichamen te schatten, evalueerden we de Fréchet-afstanden tussen elk van de 18 rechter en 18 linker OP-leden, waarbij we 324 DxSn MEP Fréchet-afstanden verkregen. Op dezelfde manier bestonden de intra-zijdige schattingen uit (n k ) met n=18 en k=2, resulterend in 153 Fréchet-afstanden (voor elke DxDx en SnSn)

2.4. Statistische analyse

Gezien het grote aantal waarden vertrouwden we voor normaliteit niet op de Shapiro-Wilk-test. Door de verdeling te onderzoeken, hebben we enorme aantallen uitschieters gevonden en om deze reden hebben we de oorspronkelijke Fréchet-afstandswaarden getransformeerd met behulp van de natuurlijke logaritmische functie. De verbetering van de Gaussische aanpassing was niet bevredigend; analyses werden dus uitgevoerd door niet-parametrische Wilcoxon-matched paired-rank-tests.

We rapporteerden een resultaat voor de significantie van het effect bij p < 0.050.

Om consistent te zijn met de huidige literatuur, hebben we ook de latentie en amplitude van Europarlementariërs aan de twee kanten van het lichaam en het interlaterale verschil geëvalueerd, waarbij we ons vooral richtten op de variantie van de intra- en interlaterale amplitude, waarbij we de hypothese testten dat Faremus zal de homologie tussen de twee CST's wijzigen door de MEP-overeenkomst in fysiologische richting te moduleren.

Statistische analyse werd uitgevoerd met behulp van SPSS 27.

2.5. Beschikbaarheid van data

EP-leden, Fréchet-algoritmen en persoonlijke en klinische geanonimiseerde gegevens zijn op verzoek beschikbaar.

3. Resultaten

Tien proefpersonen met MS die aan vermoeidheid leden, namen deel aan het huidige onderzoek. De vermoeidheidsniveaus namen af ​​na de behandeling vóór Faremus (Tabel 1, tweezijdige t-test voor gepaarde monsters, t(9)=2.556, p=0.031) met een gemiddelde verbetering van 27% , zoals uitgedrukt door de procentuele mFIS-verandering, dat wil zeggen het verschil tussen de mFIS-scores voor en na Faremus gedeeld door de mFIS-score ervoor (Tabel 1).

3.1. Faremus-effecten op de gelijkenis van de MEP-morfologie als index van de homologie van de twee CST's

De niet-parametrische Wilcoxon eenzijdige teken-rangentest (Pre > Post) gaf aan dat de DxSn Fréchet-afstand tussen de zijkanten vóór Faremus (gemiddelde rang=5.414) hoger was dan na Faremus (gemiddelde rang {{6 }}.061, Z=1.886, p=0.032; Figuur 3A).

Uit vergelijkingen binnen de kant bleek niet dat de Fréchet-afstand vóór Faremus hoger was dan na Faremus, noch in DxDx (Z= 1.478, p=0.080) noch in SnSn-vergelijking (Z{{5} }.255, p=0.423; Figuur 3B, C).

【Voor meer informatie:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】