Endogene mechanismen van neuroprotectie: wel of niet stimuleren Deel 3

Mitochondria worden door de cel getransporteerd door het cytoskelet, motoreiwitten en geschikte adapters. In neuronen worden ze voornamelijk op MT's getransporteerd door de adapters Miro en Milton/trafficking kinesine-bindend eiwit 1 (TRAK) eiwitten [161].

Het cytoskelet is een van de belangrijkste componenten van de celachtergrond en is de belangrijkste bepalende factor voor de gegeven vorm en mechanische eigenschappen van de cel. Recente onderzoeken hebben aangetoond dat het cytoskelet ook het leren van de hersenfunctie en het geheugen kan beïnvloeden.

Neuronen in de hersenen hebben veel lange, draadvormige projecties, dendrieten genaamd, die signalen van andere neuronen ontvangen en verwerken. Telomere continua (TEL) is een cytoskeleteiwit dat ook veel voorkomt in neuronen. Studies hebben aangetoond dat TEL-eiwitten de grootte en vorm van dendrieten kunnen beïnvloeden, waardoor neuronale verbindingen en signaalverwerking worden beïnvloed.

Een ander cytoskeleteiwit, tubuline, kan ook de neuronale functie beïnvloeden. Neuronen gebruiken tubuline om hun vorm en verbindingen te behouden, en onderzoeken hebben ook aangetoond dat tubuline de snelheid van neuronale signaaloverdracht kan beïnvloeden.

Naast neuronen kunnen cytoskeleteiwitten in andere cellen ook het geheugen en het leren beïnvloeden. Synaptische verbindingen tussen neuronen worden bijvoorbeeld vaak beïnvloed door matrixeiwitten, een klasse eiwitten in de extracellulaire matrix. Matrixeiwitten kunnen de persistentie en plasticiteit van synaptische verbindingen beïnvloeden, waardoor de vorming en het onderhoud van het geheugen worden beïnvloed.

Samenvattend heeft het cytoskelet een cruciale invloed op het leren van hersenfuncties en op het geheugen. Het begrijpen van de functies en mechanismen van het cytoskelet kan ons helpen het optreden en de ontwikkeling van hersenziekten en leer- en geheugenstoornissen beter te begrijpen, en een diepere wetenschappelijke basis bieden voor de ontwikkeling van gerelateerde diagnostische en therapeutische methoden. Het is duidelijk dat we het geheugen moeten verbeteren, en Cistanche kan het geheugen aanzienlijk verbeteren omdat het ook de balans van neurotransmitters kan reguleren, zoals het verhogen van de niveaus van acetylcholine en groeifactoren, die erg belangrijk zijn voor het geheugen en het leren. Bovendien kan Cistanche ook de bloedstroom verbeteren en de zuurstoftoevoer bevorderen, wat ervoor kan zorgen dat de hersenen voldoende voeding en energie krijgen, waardoor de vitaliteit en het uithoudingsvermogen van de hersenen worden verbeterd.

Klik op supplementen kennen om het geheugen te vergroten

Deze mitochondriale bewegingen binnen neuronen zijn essentieel om een ​​optimale conditie binnen de synapsen te behouden, energie te produceren, Ca2+ te bufferen, enz. [162]. Mitochondria lokaliseren vaak dichtbij ER en vormen mitochondria-geassocieerde ER-membranen, of mitochondria-geassocieerde membranen (MAM's).

Deze membraanmicrodomeinen zijn omkeerbare verbindingen die een verscheidenheid aan cellulaire processen co-reguleren en beïnvloeden, dat wil zeggen synthese/transport van lipiden, Ca2+ dynamiek/signalering, autofagie, mitochondriale vorm en grootte, apoptose en energiemetabolisme [163].

MAM's zijn veranderd bij neurologische aandoeningen zoals AD, PD en ALS [164]. Mitochondria fungeren als een knooppunt van ATG's, leveren membranen voor de vorming van autofagosomen en moduleren de autofagische flux [165].

Mitochondria lijden ook aan UPR(mt), en afhankelijk van de geactiveerde route wordt dit in verband gebracht met een verlengde levensduur van wormen en muizen [166], maar de overactivatie ervan veroorzaakt neurodegeneratie [167].

Mitochondriale dysfunctie komt voort uit een ontoereikend aantal mitochondriën, het onvermogen om de noodzakelijke substraten eraan te leveren, of een disfunctie in hun elektronentransport- en ATP-synthesemachinerie.

De hoge niveaus van ROS en de gerelateerde reactieve soorten (RNS) kunnen worden geneutraliseerd door dismutase-enzymen en antioxidanten [168]. Veranderingen in deze enzymen en bepaalde mitochondriale ademhalingscomplexen zijn waargenomen bij neurodegeneratieve ziekten zoals ALS en PD [169].

Verstoringen in het aantal mitochondriën en de functie ervan belemmeren de cellulaire homeostase ernstig en veroorzaken het begin van ziekte. Daarom streven cellen ernaar een dynamisch evenwicht te behouden tussen de tegengestelde processen van mitochondriale biogenese en klaring.

De accumulatie van disfunctionele mitochondriën en/of het verlies van de biogenese ervan veroorzaakt celdood. Recente therapeutische mogelijkheden om neurodegeneratie te voorkomen zijn gericht op het stimuleren van de mitochondriale biogenese door het moduleren van NAD+[170], epigenetische kenmerken [171], of het moduleren van de serotonine-as in de hersenen [172]. Disfunctionele mitochondriale klaring door mitofagie levert ook neuroprotectie op.

De overexpressie van door PTEN geïnduceerde kinase 1 (PINK1), die essentieel is voor het initiëren van het mitofagieproces, verhoogt de neuronale overleving in een vliegmodel van de ZvH [45]. Bovendien vermindert NAD+suppletie de neurotoxiciteit in een PINK1-mutantmodel van Parkinson [173].

De functie van mitochondriën is verknoopt met ROS en cellulaire antioxidantrespons. Op die manier reguleert de transcriptiefactor Nucleaire factor erytroïde-afgeleide factor 2-gerelateerde factor 2 (Nrf2) de expressie van cytoprotectieve en ontgiftende genen om oxidatieve stress en neuro-inflammatie te bestrijden, met als doel de neurale schade te verminderen.

Daarom kan het een effectieve manipulatie zijn om de ziekteprogressie bij neurodegeneratieve ziekten te vertragen [174-176]. Onder de stimulatie van ROS dissocieert Nrf2 van Kelch-achtig ECH-geassocieerd eiwit (Keap1), waardoor de expressie van antioxiderende enzymen wordt gereguleerd [177]. ].

Er is beschreven dat Keap1 de ubiquitinatie van p62 bemiddelt [178]. Wanneer Keap1 wordt gedownreguleerd, hoopt p62 zich op in cellen en veroorzaakt cytotoxiciteit, terwijl de overexpressie ervan de afbraak van p62 via de autofagieroute bevordert.

Aan de andere kant activeert p62 Nrf2 via de autofagieroute om de p62-Keap1-Nrf2-antioxidant-responsieve element (ARE)-route te vormen en gaat de oxidatieve schade veroorzaakt door ROS tegen [179] .

Bovendien vormt Nrf2 regulerende lussen die betrokken zijn bij de regulatie van mitochondriale biogenese. Nrf2 verhoogt de expressie van peroxisoomproliferator-geactiveerde receptor-gamma-coactivator1-alfa (PGC-1) en nucleaire ademhalingsfactor (NRF1), die direct betrokken zijn bij de regulatie van mtDNA-transcriptie.

Ten slotte reguleert Nrf2 de expressie van PINK1, dat een sleutelrol speelt bij de inductie van mitofagie [180], wat suggereert dat de antioxidantcapaciteit van de cel ook invloed heeft op de toestand van de mitochondriën.

Neurodegeneratieve ziekten houden verband met zowel de remming van de Nrf2-route als de disfunctie van autofagie, wat leidt tot de accumulatie van ROS, verouderde organellen en verkeerd gevouwen eiwitten [181,182].

Neurodegeneratieve ziekten zijn gerelateerd aan veel eiwitaggregaten en ROS, waardoor de positieve feedback-as van p62-Keap1-Nrf2 wordt geïnduceerd, wat een beschermend mechanisme is in neuronen [183,184]. Nrf2-expressie is laag in AD-diermodellen en hersenen van AD-patiënten [185]. Nrf2-binding aan de ARE vindt snel plaats tijdens de ziekteprogressie, wat overeenkomt met een toename van de ROS-productie [186].

Nrf2 beschermt de neuronen door de ROS-generatie en A-gemedieerde ROS-geïnduceerde toxiciteit te verminderen [187,188]. Bij de ZvH is er sprake van een disfunctie van het mitochondriale complex II, wat een toename van de ROS veroorzaakt [48]. In de beginfase van de ZvH leidt de behandeling met een Nrf2-agonist tot een toename van vitale cytoprotectieve genen via de Keap1-Nrf2-ARE in astrocyten en microglia [189].

Activering van de Keap1-Nrf2-ARE-route door kleine moleculen in astrocyten versnelt de weerstand van neuronen tegen niet-excitotoxische glutamaattoxiciteit [46-48].

Veranderde mitochondriale functie, biogenese en mitofagie zijn belangrijke pathologische kenmerken bij de ziekte van Parkinson, en Nrf2 is een belangrijke transcriptiefactor die de kwaliteitscontrole en homeostase van de mitochondriën reguleert [190]. Bij de ziekte van Parkinson is er een activering van het Nrf2-ARE-systeem [191,192] en de farmacologische activering ervan voorkomt progressie van de ziekte van Parkinson [49,50].

Nrf2-activering speelt een beschermende rol tegen ROS en celdood veroorzaakt door het superoxide dismutase 1 (SOD1) mutante eiwit. Bovendien verhoogt de overexpressie van astrocyten Nrf2 de overleving van de SC MN's en verlengt de levensduur bij SOD1-transgene muizen [51,52].

Bovendien kan de overspraak tussen p62 en de Keap1-Nrf2-route in de context van autofagie een belangrijke rol spelen bij het verwijderen van ROS, het voorkomen van oxidatieve schade en het moduleren van ER-stress tijdens cerebrale ischemie-reperfusieschade [53].

Ten slotte zorgen mitochondriën voor de overleving van neuronen, omdat ze interne en externe doodsinitiatoren waarnemen, waardoor signaalcascades worden geactiveerd die samenkomen in de mitochondriën en vervolgens weer uiteenlopen in een of meer celdoodroutes die tot een ander type celdood leiden (zoals intrinsieke apoptose). 193].

4. Het richten op systemische modulatie

4.1. Caloriebeperking

Caloriebeperking (CR) verlengt de levensduur van verschillende organismen en heeft beschermende effecten op verschillende organen. CR heeft invloed op het hele organisme: van het systemische milieu tot verschillende subcellulaire populaties.

In 2010 suggereerden Kromer en medewerkers dat de voordelen van CR afhankelijk zijn van SIRT1-afhankelijke autofagie [194]. Aan de andere kant is erop gewezen dat CR neuroprotectief is bij de ziekte van Parkinson door een ghreline-AMPK-as, waarbij AMPK een belangrijke inductor van autofagie is [195].

Gegeven de duidelijke onmogelijkheid om CR op de lange termijn in stand te houden, ontstond er therapeutische belangstelling voor het ontdekken van nieuwe CR-'mimetica' (CRM), die de fysiologische effecten van CR in het organisme nabootsen [196]. Zowel CR als CR-mimetica hebben de werkzaamheid in AD-rattenmodellen onderzocht door de cognitieve functie te verbeteren door middel van autofagie-inductie [197], dus het zijn nieuwe therapeutische wegen voor de behandeling van neurodegeneratie.

4.2. Oefening

Lichaamsbeweging wint aan belangstelling vanwege het vermogen ervan om pathofysiologische aandoeningen zoals neuropathische pijn te verminderen of de functionele uitkomsten in beroertemodellen te verbeteren [198].

Het vertraagt ​​ook de progressie van de ziekte van Parkinson door de remming van de ontstekingsreactie en de verbetering van de antioxidantbalans [199]. Er wordt beschreven dat lichaamsbeweging werkt door de endogene niveaus van neurotrofe factoren te verhogen [200,201].

Bovendien moduleert het de secretie van spierhormonen, waardoor beschermende effecten in de hersenen, neurogenese en hersenveroudering worden bevorderd [202]. Onlangs is beschreven dat hetzelfde hormoon, irisine, een rol speelt bij de botvorming [203], wat aangeeft dat lichaamsbeweging invloed heeft op het hele lichaam.

5. Effectieve neuroprotectieve middelen vinden: wat er is en waar we naartoe gaan

Veel voorkomende kenmerken van neurodegeneratieve ziekten zijn onder meer een niet-juiste activering van UPR, de accumulatie van autofagische processen en een slecht functionerend mitochondriaal falen. Alles bij elkaar zullen ze de neuronen overweldigen en hun ondergang veroorzaken.

Een effectieve neuroprotectant moet deze mechanismen corrigeren door de cel te stimuleren met volledige veerkracht tegen veroudering/beledigingen. We moeten het moleculaire netwerk binnen de cel volledig modificeren, waardoor het in de richting van een volledig herstel van functies gaat.

Goedgekeurde medicijnen zoals Riluzole voor ALS [204], of klinische onderzoeken, zoals Rapamycin voor ALS [204], Spermidine en DH voor AD [205.206], richten zich slechts op één van deze degeneratieve processen, en de neuronen worden overweldigd door de andere. Hoewel ze gunstige effecten kunnen opleveren, stellen wij voor om een ​​genetische of farmacologische benadering te vinden om verschillende moleculaire routes te ondersteunen – multitarget-therapie – in plaats van slechts één doelwit.

Specifieke overexpressie van bepaalde eiwitten zoals SIRT1, BIP en/of ATG5 vergemakkelijkt de overleving van neuronen na zenuwbeschadiging, en ze beschermen de neuronen bij neurodegeneratieve ziekten.

Ze verfijnen voornamelijk UPR- of autofagie-netwerken. SIRT1-activering door het gebruik van transgene muizen of virale vectoren toonde bescherming aan bij verschillende neurodegeneratieve ziekten zoals ALS, AD en HD [207-209] en ook na zenuwbeschadiging [55].

SIRT1-deacetylase-activiteit ondersteunt verschillende endogene beschermingsmechanismen: autofagie moduleert UPR door PERK te verzwakken, verhoogt de ATF6-splitsing [23,210], heeft anti-apoptotische effecten en moduleert AKT-activiteit om anoikis te remmen [211,212].

Daarom kan de precieze modulatie ervan de cellulaire veerkracht vergroten. Uit onze recente studie concluderen we dat het moduleren van SIRT1-deacetylase-activiteit een essentieel knooppunt is voor het moleculaire netwerk om cellulaire veerkracht te bereiken [54,55]. Ten slotte beschermt overexpressie van BIP tegen aggregaten en induceert autofagie en mitofagie [99], dus de modulatie ervan is ook een effectieve benadering om verschillende neuroprotectieve routes te clusteren.

6. Slotopmerkingen

Het stimuleren van endogene mechanismen van neuroprotectie opent opwindende therapeutische mogelijkheden om neurodegeneratieve ziekten te behandelen of weefselhomeostase na neurotrauma te handhaven. Hoewel dit tegenwoordig een onontgonnen gebied is, kan het effectievere biomedische resultaten bevorderen dan het blokkeren van een concreet pathofysiologisch kenmerk.

Daarom kan het onderschrijven ervan door middel van genetische, farmacologische of systemische modulatietherapieën de progressie van de pathologie vertragen en het functionele herstel bevorderen. De optimale therapeutische strategie moet een concrete modulatie van de endogene beschermingsmechanismen omvatten om het volledige netwerk te modelleren en bescherming te bereiken.

Auteursbijdragen: DR-G. en SM-M.-A. schreef het manuscript en CC maakte een kritische beoordeling. Alle auteurs hebben de gepubliceerde versie van het manuscript gelezen en gingen ermee akkoord.

Financiering: Dit onderzoek ontving geen externe financiering.

Verklaring over de beschikbaarheid van gegevens: Er zijn in dit onderzoek geen nieuwe gegevens gecreëerd of geanalyseerd. Het delen van gegevens is niet van toepassing op dit artikel.

Belangenverstrengeling: De auteurs verklaren geen belangenverstrengeling.

For more information:1950477648nn@gmail.com