Epigallocatechin-3-Gallaat (EGCG): nieuwe therapeutische perspectieven voor neuroprotectie, veroudering en neuro-inflammatie voor de moderne tijd, deel 2

In het licht van deze feiten zijn de therapeutische strategieën meestal symptomatische behandelingen met niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) waarvan is aangetoond dat ze het risico op AD verminderen en de progressie vertragen, maar alleen in prospectieve observationele onderzoeken door het stoppen van cyclo-oxygenase2 (COX-2). of de prostaglandine E2-receptor, die fagocytose activeert door microglia, waardoor peroxisoomproliferator-geactiveerde receptor-gamma (PPAR-) en selectieve afname van A42 wordt geactiveerd [19].

De afgelopen jaren hebben mensen steeds meer aandacht besteed aan het beschermen van hun geheugen. Veel mensen geloven dat langdurig gebruik van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) het geheugen kan schaden. Uit bestaand onderzoek blijkt echter dat deze bezorgdheid ongegrond kan zijn.

NSAID's zijn een klasse geneesmiddelen die veel worden gebruikt om pijn, koorts en ontstekingen te verlichten, zoals aspirine, ibuprofen en naproxen. Ze werken door een enzym in het lichaam te blokkeren, wat op zijn beurt de ontstekingsreactie vermindert. Sommige vroege onderzoeken suggereerden dat deze medicijnen mogelijk een negatief effect op het geheugen hebben, maar bestaande grootschalige gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken hebben dit effect niet gevonden.

In een multinationaal onderzoek onderzochten onderzoekers de relatie tussen orale NSAID's en het risico op cognitieve stoornissen. Ze bestudeerden 2.721 mensen van 65 tot 96 jaar, die vijf opeenvolgende jaren cognitieve vaardighedentests deden. De resultaten toonden aan dat orale NSAID's, vooral pijnstillende medicijnen, geassocieerd waren met lagere cognitieve risico's. Toen de onderzoekers daarentegen leerremmers en andere analgetica afzonderlijk analyseerden, werden er geen significante correlaties gevonden.

De onderzoekers wezen erop dat vanwege de therapeutische effecten van NSAID's langdurig gebruik van deze medicijnen het risico op patiënten met chronische ontstekingsziekten kan verminderen. Ontsteking wordt in verband gebracht met een verminderde hersenfunctie, dus NSAID's kunnen het geheugen helpen beschermen door ontstekingen te verminderen. Bovendien vonden onderzoekers in deze studie geen verband tussen NSAID's en het risico op de ziekte van Alzheimer of andere vormen van dementie.

Over het geheel genomen heeft wetenschappelijk onderzoek de negatieve relatie tussen NSAID's en het geheugen niet volledig bevestigd. Als u langdurig orale NSAID's gebruikt om lichamelijk ongemak te verlichten, hoeft u zich geen zorgen te maken over nadelige effecten op uw geheugen. Wij raden u echter nog steeds aan om contact op te nemen met uw arts en het advies van uw arts op te volgen als u dit soort medicatie gebruikt. Als het gaat om de bescherming van ons geheugen, is het net zo belangrijk om een ​​gezonde levensstijl aan te houden en positieve gewoonten aan te nemen, zoals elke dag voldoende bewegen, een redelijk dieet volgen en sociale activiteiten ondernemen, het zelfbewustzijn verbeteren en nieuwe vaardigheden leren, enz. Laten we samen onze geheugenvaardigheden beschermen en ontwikkelen. Het is duidelijk dat we het geheugen moeten verbeteren, en Cistanche deserticola kan het geheugen aanzienlijk verbeteren, omdat Cistanche deserticola antioxiderende, ontstekingsremmende en anti-verouderingseffecten heeft, die kunnen helpen de oxidatie- en ontstekingsreacties in de hersenen te verminderen, waardoor de hersenen worden beschermd. gezondheid van het zenuwstelsel. Bovendien kan Cistanche deserticola ook de groei en het herstel van zenuwcellen bevorderen, waardoor de connectiviteit en functie van neurale netwerken wordt verbeterd. Deze effecten kunnen het geheugen, het leervermogen en de denksnelheid helpen verbeteren en kunnen ook de ontwikkeling van cognitieve stoornissen en neurodegeneratieve ziekten voorkomen.

Klik op Know om het kortetermijngeheugen te verbeteren

De door de Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurde geneesmiddelen acetylcholinesteraseremmers (AChEI) (rivastigmine en donepezil) en NMDA-receptorantagonisten (Memantine) zijn gebruikt om respectievelijk de cholinerge en glutamatergische desintegratie/excitotoxiciteit te verlichten, wat leidt tot synaptische verstoring veroorzaakt door de AD-pathologie. 32–34]. De huidige therapieën zijn ziektemodificerende middelen die voornamelijk gericht zijn op de A-vermeerdering, maar ze hebben gefaald in klinische onderzoeken [35].

Andere gerichte strategieën zijn sirtuins (SIRT), die onlangs in verband zijn gebracht met leeftijdsgebonden ziekten, en caspasen, die betrokken zijn bij apoptose en autofagie [36]. Recentelijk hebben meer onderzoeken zich gericht op het voorkomen van risicofactoren en comorbiditeiten, in het bijzonder voeding en obesitas [37], cerebrovasculair (het hersenrenine-angiotensinesysteem (RAS) [38]) en energiedysregulatie [39].

2.3. Eiwitaggregatie bij AD: de rol van amyloïde bèta (A)

Uitgebreid onderzoek heeft APP in verband gebracht met AD-pathogenese [40]. De adhesie aan APP vindt op twee unieke manieren plaats: -secretase, een proteolytisch enzym dat de niet-amyloïdogene route in gang zet, wat leidt tot APP-verbinding binnen het A-gebied, resulterend in A-generatie. Hechting van APP door -secretase genereert -uitgescheiden APP (sAPP) en het overgebleven fragment C-terminal (-CTF).

De andere route omvat de door BACE gekatalyseerde aanhechting van APP die de A-vorming bevordert en de amyloïdogene route. BACE-splitsing produceert -uitgescheiden APP (sAPP) en het c-terminale fragment -CTF van APP. De c-terminale overblijfselen (en CTF) zijn substraten voor -secretase, een universeel multimeer protease. De binding van -CTF aan -secretase levert een verkort niet-amyloïdogeen peptide (p3) op.

Echter, -CTF-naleving bevordert A-propagatie. A is bewijs van het belangrijkste eiwitachtige overblijfsel van amyloïde plaques in de AD-hersenen [41]. Het APP-intracellulaire domein (AICD) wordt gegenereerd in zowel de amyloïdogene als niet-amyloïdogene routes via de verbinding van -secretase. De meeste amyloïde-bèta-resten zijn A 40 lang; de langwerpige A 42-variant is echter het meest pathogeen.

Een mogelijke gevolgtrekking is dat de continue assemblage van A-oligomeren synaptische schade veroorzaakt, culminerend in neurodegeneratie [3]. Het laatste onderzoek heeft aangetoond dat A microglia kan activeren en een chronische ontstekingstoestand kan bevorderen, resulterend in ongereguleerde afgifte van pro-inflammatoire cytokines, wat leidt tot neurodegeneratie [42,43].

Alasmari et al. [40]Heeft aangetoond dat pro-inflammatoire cytokines A-neurotoxiciteit kunnen mediëren via APPproteïne-homeostase/-metabolisme. A is ook in verband gebracht met het veroorzaken van ijzerdyshomeostase, het stimuleren van oxidatieve stress in microglia, wat leidt tot neurodegeneratie [44,45].

2.4. Tau-eiwit: neurofibrillaire kluwens en aggregatie bij AD

Tau is gerelateerd aan een familie van microtubuli-geassocieerde eiwitten (MAP's) die voornamelijk in neuronen verblijven, functioneren om microtubuli te ondersteunen en helpen bij een goed cellulair verkeer en cytoskeletsteigers voor cellen. Tau-eiwit draagt ​​bij aan de vorming van neurofibrillaire kluwens als gevolg van verminderde oxidatieve fosforylatie of apoptotische functie [46].

Tau wordt pathologisch als gevolg van hyperfosforylering die optreedt als gevolg van onstabiele kinase en fosfatasen die op het tau-eiwit inwerken [47]. De fosforylering van tau is in verband gebracht met de N-methyl-D-aspartaatreceptor (NMDAR) op postsynaptische locaties, wat mogelijk verband houdt met de synaptische instabiliteit die optreedt bij de ziekte van Parkinson [48].

Het mechanisme van filamentaggregatie dat optreedt in tau wordt nog onderzocht. Het proces van fibrillogenese (vergelijkbaar met A-fibrillogenese) is gepostuleerd als een van de mechanismen.

Ten eerste vindt eiwitdimerisatie plaats door de opstelling van disulfidebruggen of ionische bindingen; daarna volgt een kiemvormingsfase, waarin de dimeren zichzelf assembleren om oligomeren te genereren; ten slotte vindt de verlengingsfase plaats waarin de oligomeren dikker worden.

Autosomaal dominante mutaties van Tau in microtubuli-geassocieerd eiwit (MAPT), het gen dat codeert voor tau, bleken frontotemporale dementie met parkinsonisme te veroorzaken (FTPD-17 mutatie) [49].

3. Rol van ontstekingen

Huidig ​​onderzoek heeft ertoe geleid dat neuro-inflammatie een prominente factor is in het ontstaan ​​van neurodegeneratie. De aangeboren immuunrespons op virale infectie of traumatisch hersenletsel induceert gliale celactivatie, dat wil zeggen microglia en astrocyten, essentieel voor de homeostase van het immunoregulerende centrale zenuwstelsel (CZS) [50].

Deze regulatie wordt uitgevoerd in een reeks processen die gelijktijdig plaatsvinden tussen de microglia en astrocyten, wat leidt tot toneurodegeneratie op verschillende moleculaire intervallen, waarbij celdoodbemiddeling, synaptische hermodellering en regulatie van immuunsignalering betrokken zijn, dwz (a) apoptose, (b) necroptose, (a) apoptose, (b) necroptose. c) autofagie, (d) retrograde degeneratie, (e) Walleriaanse degeneratie, (f) demyelinisatie en (g) astrogliopathie [51].

Het complementsysteem dient als een cruciale route voor het reguleren van de wisselwerking tussen acute en chronische neuro-inflammatie binnen de micro-omgeving van het CZS en is gekoppeld aan het begrijpen van de immunoregulatie van het CZS [52-54].

Neuro-ontsteking is normaal gesproken gunstig voor de juiste beheersing van externe stressoren. Toch kan het schadelijk worden als de immuunrespons verlengd (of chronisch) wordt als gevolg van immunosenescente veroudering, wat leidt tot ontregeling van de immuunsignalering, culminerend in neurodegeneratieve pathogenese [55,56].

De Oliveira et al. [57] bespreken de verstoring van de homeostase van natuurlijke energie (mitochondriale) door de mitochondriale schade-geassocieerde moleculaire patronen (mDAMPs), die kunnen leiden tot receptor-gemedieerde (NOD-achtige receptor (NLR) en TLR) cascade van inflammatoire immunologische respons. Voortgezet onderzoek is gericht op de relatie tussen chronische ontstekingen en AD.

3.1. Microglia en de slopende effecten veroorzaakt door veroudering

Microglia zijn gespecialiseerde macrofagen van het centrale zenuwstelsel. Microglia functioneren bij het toezicht op de micro-omgeving van het centrale zenuwstelsel via zes afdelingen: (1) proliferatie, (2) morfologische transformatie, (3) motiliteit en migratie, (4) intercellulaire communicatie, (5) fagocytose en (6) proteostase. Microglia verschillen van andere gliacellen, zoals astrocyten, door hun hematopoëtische oorsprong en belangrijkste reactie op infectie en letsel door pathogenen [58].

Microglia bevatten veel macrofaag-geassocieerde markers, dwz CD11b en CD14. Deze cellen worden geactiveerd door het klassieke of alternatieve complementsysteem; Klassiek worden microglia geactiveerd als gevolg van invasie van pathogenen en initiëren ze het belangrijkste histocompatibiliteitscomplex II (MHC-II), dat T-cellen en andere pro-inflammatoire mediatoren recruteert.

Ze bevatten ook veel receptoren die functioneren bij surveillance, zoals de patroonherkenningsreceptoren (Tolllike-receptoren (TLR's)), retinoïnezuur-induceerbare gen-I-achtige receptoren (RIG-1-achtige receptoren) en het nucleotide-bindende oligomerisatiedomein. -achtige receptoren (NOD-achtige receptoren).

Eiwitherkenningsreceptoren (PPR's) detecteren moleculaire patronen voor pathogeenherkenning (PAMP's), terwijl TLR's schade-geassocieerde moleculaire patronen (dAMP's) detecteren [59,60]. Bij AD lijkt progressie microgliale cellen minder efficiënt te maken in het afbreken van deze dichte aggregaten [61]. .

Microglia bevatten ook veel andere receptoren, zoals ionkanalen, die helpen bij de microgliale herkenning van ziekte-geassocieerde moleculaire patronen (DAMPs) die uit beschadigde of necrotische cellen worden verdreven en die een rol spelen bij het opruimen van afval en het stimuleren van weefselherstel na letsel aan het centrale zenuwstelsel, zoals als purinerge receptor en receptor voor geavanceerde glycatie-eindproducten (RAGE).

De purinerge P2-purinoreceptoren zijn onderverdeeld in twee subgroepen: ionotrope receptoren (P2X-receptoren), die ionkanalen creëren die worden geopend door adenosinetrifosfaat (ATP), en metabotrope receptoren (P2Y-receptoren), die purines of pyrimidines binden en stroomafwaartse signaalgebeurtenissen initiëren via G-eiwit. gekoppelde receptoren (GPCR's) [62].

Nucleosidetrifosfaten (NTP's) die uit beschadigde cellen worden uitgestoten, kunnen zich hechten aan P2X- of Y-receptoren en de pro-inflammatoire transcriptiemediatoren stimuleren via de transcriptiefactor, nucleaire factor kappa B (NF-KB) en activatoreiwit I (AP1). Er is ook aangetoond dat microglia overspraak maken met astrocyten en de immuunrespons intensiveren. Microglia is een cruciale factor bij de neurovasculaire rijping en is betrokken bij angiogenese [63].

Deze rol heeft uitgebreid onderzoek mogelijk gemaakt naar de associatie ervan met verschillende ziekten die verband houden met de hersenen, zoals ischemische beroerte, hersentumoren en neurodegeneratieve aandoeningen.

Veroudering veroorzaakt een geleidelijke vermindering van fysiologische functies en gedragsmatige vermogens, die in veel fasen van het organisme tot uiting komt, vooral in het centrale zenuwstelsel [64]. Microglia ondergaan veel leeftijdsgebonden transformaties die leiden tot het bevorderen van een chronisch milde ontstekingsomgeving, dwz verhoogde productie. van inflammatoire cytokines en ROS. Onderzoek heeft aangetoond dat de normale hersenmassa daarna met 2-3% per decennium atrofie50 [64].

Met behulp van magnetische resonantietechnologie (MRT) en op voxel gebaseerde morfometrie waren atrofieën voornamelijk aanwezig in de volumeveranderingen van de grijze en witte stof in de prefrontale, pariëtale en temporale gebieden. Bovendien nemen complexe leerfuncties af met de leeftijd. Op cellulair niveau leidt veroudering tot krimpende telomeren en de initiatie van tumorsuppressorgenen, waardoor DNA-schade, oxidatieve stress en een onbalans van pro- en remmende inflammatoire cytokine-activiteit ontstaan.

Mosher en Coray [65] legden de belangrijke verklaring af: "De kenmerken van microgliale veroudering kunnen soms ook worden gekarakteriseerd als disfunctionele en zelfs hyperreactieve reacties." Er is gepostuleerd dat cumulatieve stimulatie als reactie op systemische infecties gedurende het hele leven leidt tot systemische ontstekingen, ervoor zorgt dat de cellen hyperactief worden en helpt bij neurodegeneratie.

Bovendien leidt een toename van de engineering van ROS via de permeabiliteit van de bloed-hersenbarrière (BBB) ​​tot de achteruitgang van neuronen en andere hersencellen en verhoogde systemische ontstekingen [65].

Onderzoek heeft aangetoond dat de proliferatie en zelfvernieuwing van microglia toeneemt met de leeftijd.

Toch wordt aangenomen dat deze progressieve assemblage van microglia een compensatiemechanisme is om het noodzakelijke niveau van bescherming tegen de algehele microgliale populatie in stand te houden, aangezien de individuele cellen met de leeftijd minder capabel worden [65]. Morfologische veranderingen bij AD laten zien dat microglia korte, dikke en slecht vertakte processen hebben [65]. De microgliale motiliteit neemt af met de leeftijd en vertoont verminderde reacties op exogene ATP en door laser geïnduceerde focale weefselbeschadigingen.

Oudere microglia vertonen overexpressie van veel pro-inflammatoire markers, zoals MHCII, antigenen, CD11b/CR3 en CD14. Er is ook aangetoond dat normale mediatoren van microgliale activering en ontstekingsreacties worden beperkt als gevolg van veroudering [66].

Microglia moduleren normaal gesproken de fagocytotische processen die betrokken zijn bij het immuunsysteem. Toch vermindert veroudering deze processen, zoals blijkt uit ontregelde proteostaseroutes die een verstoring in de door chaperonne gemedieerde eiwitvouwing en -stabiliteit, eiwittransport, eiwitafbraak, autofagie en het samenstellen van eiwitten in AD met zich meebrengen [65].

For more information:1950477648nn@gmail.com