Epigallocatechin-3-Gallaat (EGCG): nieuwe therapeutische perspectieven voor neuroprotectie, veroudering en neuro-inflammatie voor de moderne tijd, deel 5

Fytochemicaliën zijn nutraceutische plantchemicaliën met een defensieve of ziektebeschermende rol [130]. Enkele veel voorkomende fytochemicaliën zijn polyfenolen uit groene thee, fyto-oestrogenen, anthocyanidinen, carotenoïden en terpenoïden.

Er is aangetoond dat fytochemicaliën veel antioxidatieve en ontstekingsremmende eigenschappen hebben, zoals blijkt uit het gebruik van berberine, waarvan is vastgesteld dat het de fosfoinositide-3-kinase/proteïnekinase B/nucleaire factor erytroïde 2-gerelateerde factoren 2 (PI3K/Akt/nrf2) stimuleert route om de ROS-generatie teniet te doen. Het gebruik van fytochemicaliën bij autofagie is aangetoond in kankeronderzoek.

Zoals eerder vermeld is autofagie een katabool proces waarbij beschadigde of aangetaste moleculen en organellen door lysosomen worden afgebroken om uit het lichaam te worden verwijderd.

Een voorbeeld van een fytochemische stof is quercetine (3,30,40,5,7-pentahydroxyflavon), dat in veel fruit en groenten zit, zoals appels en bessen, en uien. Autofagische inductie in Schwann-cellen is aangetoond door de celschade te verlichten. gegenereerd door verhoogde glucose [131].

Het vermindert ook de door lipopolysachariden (LPS) geïnduceerde afgifte van stikstofmonoxide uit een neurogliacellijn van muizen [131].

Verdere ontstekingsremmende werkingen werden gevonden in luteoline (5,7,30,40-tetrahyderoxyflavon), dat wordt aangetroffen in selderij, peterselie, groene paprika, kamillethee en perillablad, en de iNOS en COX verlaagt{{5} }, en reguleert zo ontstekingsmediatoren, de vorming van NO en prostaglandine E2 in LPS-geactiveerde BV2-microgliale cellen.

Het verbeterde ook de levensvatbaarheid van neuronen en verminderde apoptose in primaire hippocampalneuronen van ratten gestimuleerd met lipopolysacharide (LPS) toegediend in een dosis van 20 mM [132].

Groene thee en zijn derivaten: therapeutische acties gerelateerd aan ontstekingen en neurodegeneratie

Thee is na water de meest gedronken drank ter wereld [133,134]. Thee wordt sinds 3000 voor Christus zowel sociaal als gewoonlijk geconsumeerd. Camellia sinensis (L.)(C. Sinensis L.), een lid van de Theaceae-familie (groenblijvende planten), is een inwoner van China die zich later in de 17e eeuw verspreidde naar India, Japan, Europa, Rusland en de Nieuwe Wereld (Amerika).

Groene, Oolong en zwarte thee zijn allemaal afkomstig van dezelfde plantensoort, C. Sinensis L, maar ze verschillen qua uiterlijk, organoleptische smaak, chemische inhoud en smaak [135]. De chemische bestanddelen van groene theebladeren bestaan ​​uit polyfenolen (catechinen en flavonoïden), alkaloïden (cafeïne, theobromine en theofylline), vluchtige oliën, polysachariden, aminozuren, lipiden, vitamines, anorganische componenten, aluminium, fluor en mangaan).

Groene thee bestaat uit zes belangrijke catechineverbindingen: catechine, gallocatechine, epicatechine (EC), epigallocatechine (EGC), epicatechinegallaat (ECG) en EGCG, het meest actieve bestanddeel. Twee derivaten die grondig worden onderzocht zijn galliczuur (3,4,5-trihydroxybenzoëzuur) en (-) epicatechinegallaat (EC).GA is een overvloedige fenolverbinding die overal in het plantenrijk wordt aangetroffen.

Het levert en verbetert de ontstekingsremmende, antioxidatieve en neuroprotectieve eigenschappen van EGCG [136,137]. Een analyse uitgevoerd door Mori et al. [138] onthulde dat GA-toediening het verminderde leervermogen en geheugen in een mutant menselijk amyloïde-eiwitprecursor/preseniline 1 (APP/PS1) transgeen AD-muismodel teniet deed. Het verminderde ook de cerebralamyloïdose en verhoogde de niet-amyloïdogene APP-verwerking.

Hersenontsteking, gliose en oxidatieve stress werden onderdrukt. GA was in staat om de respons te verhogen en uit te scheiden, neuro-inflammatie te belemmeren en oxidatieve stress in de hersenen in evenwicht te brengen in een preklinisch AD-model van muizen [138]. Bovendien vertoonde GA in hetzelfde onderzoek het vermogen om disintegrinand metalloproteïnasedomein-bevattend eiwit 10 (ADAM10), proproteïne convertasefurine, te verhogen en ADAM10 te initiëren, wat de BACE1-activiteit remt.

Uit een onderzoek van Andrade et al. [139], GA vertoonde anti-amyloïdogene eigenschappen (waarin in vitro neuronale membranen), die de door GA geïnduceerde A-fibril-disaggregatie moduleren, die geassocieerd zou kunnen zijn met de matige affiniteit van de verbinding voor het lipidemembraan. GA kan samenwerken met -synucleïne om amyloïde fibrillogenese bij Parkinson-progressie te stoppen [140-142].

Liu et al. [143] toonde aan dat GA de door LPS geïnduceerde verhoging van het hemeoxygenase--1-niveau (een redox-gereguleerd eiwit) en -synucleïne-accumulatie verminderde, en stelde dat GA in staat is door LPS geïnduceerde oxidatieve stress en eiwitconjugatie te remmen. Bovendien belemmert GA door LPS geïnduceerde activeringen van caspase 3 (een biomarker van geprogrammeerde celdood), en stimuleert LPS verhogingen van receptor-interacterende proteïnekinase (RIPK)-1 en RIPK-3 niveaus (biomarkers van necroptose).

Dit suggereert dat GA door LPS geïnduceerde apoptose en necroptose remt in het nigrostriatale dopaminerge systeem van de hersenen van ratten. Co-incubatie van GA verzacht de door LPS geïnduceerde toename van iNOS-mRNA en iNOS-eiwitexpressie in de behandelde BV-2-cellen, evenals NO-productie in de cultuur medium.

Het allerbelangrijkste is dat GA beschermt tegen mitochondriale disfunctie, DNA-schade en apoptose die optreedt bij AD, zoals blijkt uit een rattenmodel waarin het een groot aantal antioxidantenzymen veranderde, zoals SOD, glutathionperoxidase (GPx), catalase, glutathion-s-transferase (GST). ), en glutathion (GSH)-gehalte [137]. GA biedt antioxidatieve bescherming tegen een chemisch geïnduceerd hypoxie/reoxygenatiemodel van hersenbeschadiging door de accumulatie van de mitochondriale ROS te remmen en tegelijkertijd de oxidatieve fosforylatie en ATP-synthese te verhogen [137].

EC is een derivaat van groene thee, maar zit ook in bessen, appels, druiven, pinda's en cacaothee. EC heeft de algemene chemische structuur van andere flavonoïden met de C6-C3-C6-configuratie. Het bestaat uit twee aromatische ringen die met elkaar zijn verbonden door een heterocyclus, gevormd door een extra keten met drie koolstofatomen en één zuurstofatoom. Huidig ​​onderzoek is gericht op metabole stressstoornissen die geassocieerd zijn met de ontwikkeling van neurodegeneratieve ziekten.

Eén daarvan in het bijzonder is zwaarlijvigheid, die wordt veroorzaakt door een aanhoudend onevenwicht in de energie-inname en -uitgaven, gekenmerkt door een abnormale of overmatige vetophoping die de normale vetweefselbewaking en energieregulatie verstoort.

Dit leidt tot vetweefselontsteking, wat kan leiden tot systeembrede comorbiditeiten, zoals insulineresistentie, T2D, cardiometabolische stoornissen, en bevordert het verouderingsproces, wat resulteert in een verhoogd risico op leeftijdsgebonden ziekten, dat wil zeggen AD en PD [144,145].

EC kan GI-ontsteking onderdrukken via zijn antioxiderende eigenschappen (verminderen van de opregulatie van NADPH en verhoogde productie van oxidanten) en ontstekingsremmende functies door de stimulatie van ontstekingssignalering (ERK1/2 en NF-KB) te verminderen [146].

EC heeft het vermogen aangetoond om de lipidenregulatie te mediëren, zoals blijkt uit dyslipidemieën, wat het risico op atherosclerose vergroot [146]. In in vivo dierstudies is aangetoond dat EC de insulineresistentie verlicht door de glucose- en insulinespiegels te verlagen, de insulinegevoeligheid te verfijnen en het glucosemetabolisme te verbeteren [146].

Ten slotte is aangetoond dat EC de cognitieve stoornissen verbetert, maar ook de van de hersenen afgeleide neurotrofe factor (BDNF), een neurotropine dat betrokken is bij leren en geheugen, verhoogt. EC kan neuroprotectieve eigenschappen hebben door de cerebrale bloedstroom te verbeteren en endotoxine-gemedieerde ontstekingen, veroorzaakt door afwijkend transport van ontstekingsmediatoren, te verzachten [146].

8. Synthese, structuur en therapeutische werking van EGCG

EGCG is een bijproduct van ortho-benzoylbenzopyraan [147], bestaande uit vier ringen gemarkeerd met A, B, C en D (Figuur 2). A en C belichamen de benzopyranring, die een fenylgroep op C2 en een gallaatgroep op C3 heeft.

De B-ring heeft positionele 3,4,5-trihydroxylgroepen, en de galloylgroep van de D-ring is geconfigureerd als een ester op C3. De geneeskrachtige eigenschappen van groene thee zijn te danken aan EGC-verestering met galluszuur (galloylatie), waardoor de antioxidatieve mechanismen van groene thee, gecorreleerd met EGCG, mogelijk zijn [148]. Groene thee-polyfenol werkt via de unieke structuur van EGCG en zorgt voor zeer efficiënte antioxidatieve eigenschappen.

EGCG ging superoxide-anion en waterstofperoxide tegen en blokkeerde door ROS geïnduceerde DNA-schade. EGCG is een peroxynitrietvanger die de nitratie van tyrosine vermindert en een verzamelaar van bijproducten van vrije radicalen, zoals hypochloriet en peroxylradicalen. Het kan ook fungeren als een chelator van ijzer en andere metalen via zijn fenolgroepen, waardoor binding aan inactieve vormen van Fe(III), Cu, Cd en Pb mogelijk wordt, wat leidt tot verminderde hoeveelheden vrije vormen van deze metalen, waardoor ROS-reacties worden bevorderd [149 ].

Bovendien worden de antioxidatieve functies van groene thee-polyfenolen getoond door de activiteit van glutathionperoxidase (GPX) en superoxide-dismutase (SOD) te versterken, en de snelheid van het wegvangen is veel sterker dan die van vitamine C en E [150].

EGCG biologische beschikbaarheid en modificaties

Ondanks de vele geneeskrachtige eigenschappen van EGCG vertoont het veel tekortkomingen als het gaat om de biologische beschikbaarheid (de mate en snelheid waarmee de bioactieve stof in de systemische circulatie terechtkomt en op de plaats van werking doordringt).

EGCG heeft een inadequate systemische absorptie na orale toediening, waaronder verminderde farmacokinetiek, beperkte biodistributie, first-pass metabolisme en verminderde accumulatie in verwante weefsels van het lichaam of een lage doelgerichtheid [151].

De slechte darmabsorptie is te wijten aan oxidatieve ontleding onder hoge temperaturen, neutrale of zwak alkalische omstandigheden, en de afbraaksnelheid neemt toe met de verhoging van de omgevingstemperatuur en de oxidatieconcentratie [152Bovendien kan de pH in de darm de belangrijkste factor zijn die de stabiliteit van orale EGCG beïnvloedt [152]. 152De retentietijd en permeabiliteit van EGCG in de darmen beïnvloeden de absorptie van EGCG; De gebrekkige permeabiliteit wordt veroorzaakt door het inadequate darmtransport veroorzaakt door passieve diffusie en actieve uitstroom [152].

Na orale toediening wordt EGCG gemetaboliseerd tot GA en EGC in het microbiële systeem van de dunne darm, terwijl EGCG in de dikke darm verder wordt afgebroken tot 5-(3,5-dihydroxyfenyl)-valerolacton (EGC-M5) [153 ].

EGCG heeft een hogere BBB-permeabiliteit, wat te wijten kan zijn aan de hydrofobiciteit ervan (hoe minder polaire de moleculen, hoe beter de absorptie van hersenweefsel) [152]. Enkele van de huidige wijzigingen die zijn voorgesteld bij het wijzigen van de biologische beschikbaarheid van EGCG zijn op nanostructuren gebaseerde medicijnafgiftesystemen, die gebruik maken van inkapselingsmaterialen, dat wil zeggen lipiden, eiwitten en koolhydraten als dragers.

Een voorbeeld is het onderzoek van Liu et al. [154] waarin een palmi.tate-versie van EGCG werd geïsoleerd en bepaald als 40-0-palmitoyl EGCG. Het had een betere stabiliteit en duurzaamheid ten opzichte van spijsverteringsenzymen (a-amylase).

Uit huidige onderzoeken blijkt dat de lipidnanodragers het meest effectief zijn ten opzichte van de andere nanodeeltjes vanwege hun hoge stabiliteit en biocompatibiliteit, gecontroleerde afgifte-eigenschappen, goedkope productiemethoden en gemakkelijke schaalbaarheid [155,156].

9. Epigallocatechine-3-Gallaten (EGCG) therapeutische werking bij AD en Parkinson

De huidige therapieën proberen de productie van amyloïdogene peptiden te beperken, de natuurlijke toestand van amyloïdogene eiwitten te verhogen, de klaringssnelheid van verkeerd gevouwen eiwitten te verhogen en specifiek het zelfassemblageproces te stoppen [157-159].

Polyfenolen uit groene thee hebben veel ziekteverlichtende eigenschappen vertoond, met name EGCG, dat vele geneeskrachtige eigenschappen heeft laten zien, met name neuroprotectief (zoals blijkt uit figuur 3). Uit dieronderzoek is gebleken dat EGCG veroudering tegengaat dankzij het vermogen om te fungeren als wegvanger van vrije radicalen [160]. Er is aangetoond dat EGCG veel potentiële doelwitten met betrekking tot AD beïnvloedt.

Het kan beschermen tegen door bèta-amyloïde geïnduceerde neurotoxiciteit in gekweekte hippocampalneuronen. Het heeft ook het vermogen geïllustreerd om de verwerking van APP, via activering van proteïnekinase Ç (PKC), naar het niet-amyloïdogene oplosbare amyloïde precursorproteïne (sAPP) te mediëren, waardoor de vorming van het neurotoxische A wordt voorkomen. Bovendien is aangetoond dat EGCG het bèta-secretase-enzym (BACE1) stopt, dat belast is met de verwerking van APP naar A [65].

Er werd aangetoond dat EGCG de neurotoxiciteit veroorzaakt door A een halt toeroept door het stimuleren van glycogeensynthasekinase 3 (GSK3) gekoppeld aan beperking van cAbl/FE65, een cytoplasmatisch tyrosinekinase dat nodig is voor een goede progressie van het zenuwstelsel en nucleaire translocatie [161].

Bij de ziekte van Parkinson zijn de geneeskrachtige eigenschappen van EGCG aangetoond wat betreft de neuropreventieve eigenschappen ervan, zoals blijkt uit een in vitro onderzoek met rotenon (een pesticide dat Parkinson-symptomen veroorzaakt die vergelijkbaar zijn met die van mensen) bij ratten. Dit onderzoek toonde aan dat EGCG de meetbare moleculaire stoornissen van de ziekte van Parkinson verminderde, zoals lipidenperoxidatie, oxidatieve stress (GEEN biomarker) en andere neuro-inflammatoire en apoptotische markers voor de ziekte van Parkinson [162].

Taufosforylering kan worden voorkomen door EGCG [163] via ionische bindingssterkte [164]. De ionsterkte van een oplossing (via NaCl) kan de aggregatiesnelheid wijzigen door de elektrostatische aantrekkingskracht tussen eiwitmoleculen te veranderen.

Dit kan de conformatie en morfologie veranderen van de fibrillen die samenvloeien tijdens aggregatie [164]. In een ander onderzoek werd aangetoond dat EGCG de fosforylering van menselijk tau zou kunnen stoppen en een interactie met tau zou kunnen aangaan met behulp van verschillende biochemische en bioanalytische experimenten, zoals isotherme titratiecalorimetrie en thioflavine S (ThS) fluorescentietest [165].

10. Autofagische rol van EGCG

Verschillende onderzoeksonderzoeken onderzoeken de mechanismen van EGCG-mediatie van autofagie met behulp van verschillende in vitro ziektecelmodelsystemen. Kim et al. [166] toonde aan dat EGCG, bij een lage concentratie van 10 µM, autofagie en autofagische flux in endotheelcellen zou kunnen induceren die helpen bij de degeneratie van lipidedruppeltjes via het calcium (Ca2+)/calmoduline-afhankelijke proteïnekinase (CaMKK) /50AMP-geactiveerd proteïnekinase (AMPK)/CaMKK /AMPK-afhankelijk mechanisme.

Zhao et al. [147] ontdekte dat door EGCG gestimuleerde autofagie de afbraak van de foetale eiwitaggregaten (AFP, die functioneert bij cellulaire differentiatie en rijping) in de hepatocarcinoomcellijn (HepG2) initieert. Meng et al. [167] ontdekte dat EGCG de niveaus van autofagische eiwitten Atg5, Atg7, LC3 II/I en het Atg5-Atg12-complex in menselijke vasculaire endotheelcellen (HUVEC's) opreguleerde, terwijl het aan apoptose gerelateerde eiwitten downreguleerde.

IHet stopte ook de PI3K-AKT-mTOR-signaleringsroute, waardoor EGCG-geïnduceerde autofagie gedeeltelijk werd bevorderd. Holczer et al. [168] merkte op dat EGCG in de menselijke embryonale nier 293 getransfecteerde (HEK293T) cellijn de levensvatbaarheid van de cellen kon verlengen door autofagie te stimuleren via de mTOR-route; het was ook in staat apoptose te remmen door de autofagische overleving op te reguleren.

Bij afwezigheid van groeistilstand en DNA-schade-induceerbaar eiwit (GADD34) in aanwezigheid van GADD34-remmers (kritisch autofagie-regulerend gen) (guanabenz orsiGADD34). Ten slotte werd een in vivo onderzoek uitgevoerd door Khalil et al. [169] waarin de methyleringsremmende eigenschappen van EGCG DNA-methyltransferase 2 (DNMT2) (wat gecorreleerd is met verhoogde niveaus van gemethyleerde autofagiemoleculen ATg5 en LC3B) in C57BL/6-leeftijd (62-64 weken oud) konden remmen ) muizen.

Deze acties van EGCG laten zien dat de inductie van autofagie neurorescue en de anti-verouderingsfuncties ervan bij AD kan bevorderen. Een mogelijk werkingsmechanisme is dat de inductie van autofagie de eiwitaggregatie veroorzaakt door A kan minimaliseren [66]. Bovendien kunnen de antioxidatieve eigenschappen van EGCG de ROS belemmeren die geassocieerd is met de disfunctie van de mitochondriën en autofagie gebruiken om te fungeren als een ROS-wegvangermechanisme.

Ten slotte kan de bevordering van autofagie de pro-inflammatoire cytokine-/chemokine-activiteit verminderen die wordt veroorzaakt door chronische neuro-ontsteking door overactieve gliacellen. Een samenvatting van het voorgestelde schema wordt weergegeven in Figuur 4. Biomoleculen 2022, 12, 371 17 van 3510. Autofagische rol van EGCGSVerschillende onderzoeksonderzoeken onderzoeken de mechanismen van EGCG-bemiddeling van autofagie met behulp van verschillende in vitro ziektecelmodelsystemen. Kim et al. [166] toonde aan dat EGCG, bij een lage concentratie van 10 µM, autofagie en autofagische flux in endotheelcellen zou kunnen induceren die helpen bij de degeneratie van lipidedruppeltjes via het calcium (Ca2+)/calmoduline-afhankelijke proteïnekinase (CaMKK) /5′AMP-geactiveerd proteïnekinase (AMPK)/CaMKK /AMPK-afhankelijk mechanisme.

Zhao et al. [147] ontdekte dat door EGCG veroorzaakte autofagie de afbraak van de foetale eiwitaggregaten (AFP, die functioneert bij cellulaire differentiatie en rijping) in de hepatocarcinoom (HepG2) cellijn initieert. Meng et al. [167] ontdekte dat EGCG de niveaus van autofagische eiwitten Atg5, Atg7, LC3 II/I en het Atg5-Atg12-complex in menselijke vasculaire endotheelcellen (HUVEC's) opreguleerde, terwijl het aan apoptose gerelateerde eiwitten downreguleerde.

Het stopte ook de PI3KAKT-mTOR-signaleringsroute, waardoor EGCG-geïnduceerde autofagie gedeeltelijk werd bevorderd. Holczer et al. [168] merkte op dat EGCG in de menselijke embryonale nier 293 getransfecteerde (HEK293T) cellijn de levensvatbaarheid van de cellen kon verlengen door autofagie te stimuleren via de mTOR-route; het was ook in staat apoptose te remmen door de autofagische overleving op te reguleren.

11. Andere therapeutische toepassingen van EGCG voor neuro-inflammatie en neuroredding bij andere gerelateerde pathologische stoornissen

De geneeskrachtige eigenschappen van EGCG zijn onderzocht in meerdere cellen en diermodellen waarbij ontstekingen, immunomodulerende en ROS-regulatie betrokken zijn, vooral in de hedendaagse literatuur [170].

Zoals eerder besproken ligt bij de geneeskrachtige eigenschappen van groene thee de nadruk op het verband tussen de ontstekingseffecten op het cardiovasculaire systeem en de correlatie ervan met neurodegeneratieve ziekten. Dit blijkt uit het roken van sigaretten, dat de ROS-productie verhoogt en bijdraagt ​​aan de toename van de ontstekingsreactie die wordt waargenomen bij coronaire hartziekten en beroertes [171].

EGCG vertoonde het vermogen om door sigarettenrook gestimuleerde ontstekingen in menselijke hartspiercellen te verminderen met behulp van de MAPK- en NF-KB-signaleringsroutes. Luchtwegontsteking komt tot uiting bij bronchiale astma, een chronische ademhalingsstoornis die wereldwijd toeneemt als gevolg van luchtvervuiling en andere veranderingen in het milieu [171]. Er werd aangetoond dat EGCG de IL-10-, CD4+-, CD25+- en Foxp3+ Treg-cellen en de expressie van Foxp3-mRNA in longweefsel verhoogde, wat allemaal bijdroeg aan een vermindering van luchtwegontsteking in het vrouwelijke BALB/c-muizenmodel [171,172].

Ontregeling van T-cellen verergert de voortgang van atherosclerose, wat gecorreleerd is met aangeboren hartziekten. De integratie van T-cellen in atherosclerotische laesies verdrijven pro-inflammatoire cytokines, die de expressie van MHCII-complexe antigenen op macrofagen en vasculaire gladde spieren bevorderen. EGCG kan deze pro-inflammatoire expressie stoppen, waardoor ontregeling van T-cellen wordt tegengegaan [173].

For more information:1950477648nn@gmail.com