Het onderzoeken van seksgerelateerde verschillen in Microglia kan een game-changer zijn in precisiegeneeskunde, deel 2

Bewijs van seksegerelateerde verschillen in microglia met de leeftijd

Hoewel er een schat aan informatie bestaat met betrekking tot leeftijdsgebonden veranderingen in microgliale activatie, fenotype en functie, en de daarmee samenhangende toename van ontstekingsmediatoren, is er tot nu toe beperkte aandacht geweest voor het evalueren van seksegerelateerde verschillen die optreden met de leeftijd.

De relatie tussen ontstekingsmediatoren en geheugen is van groot belang omdat de verbinding tussen de twee rechtstreeks van invloed is op de gezondheid van onze hersenen en onze cognitieve functie. Uit onderzoek blijkt dat ontstekingsmediatoren een belangrijke invloed hebben op het geheugen.

Het eerste dat u moet begrijpen, is dat ontstekingsmediatoren chemicaliën in ons lichaam zijn. Wanneer we een trauma of infectie ervaren, komen ontstekingsmediatoren vrij die ontstekingen veroorzaken. Soms geloven onze lichamen echter ten onrechte dat hun cellen worden aangevallen, waardoor auto-immuunziekten ontstaan, zoals reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekten, multiple sclerose en meer. Deze ziekten kunnen acute of chronische ontstekingsreacties veroorzaken, wat leidt tot symptomen zoals vermoeidheid, pijn en depressie.

Er is echter ook gevonden dat deze ziekten nauw verband houden met geheugenverlies. Volgens een onderzoek van de American Psychological Association zijn de niveaus van ontstekingsmediatoren positief gecorreleerd met geheugenverlies. Geheugenverlies treedt sneller op bij oudere volwassenen met hogere niveaus van ontstekingsmediatoren, en zij zijn doorgaans gevoeliger voor cognitieve stoornissen en de ziekte van Alzheimer dan hun leeftijdsgenoten van vergelijkbare leeftijd.

Gelukkig zijn er manieren om het risico op uw ontstekingsreactie te verminderen. Afvallen, regelmatig sporten, meer fruit en groenten eten en stoppen met roken kunnen allemaal enige verlichting bieden.

Bovendien hebben onderzoeken aangetoond dat visolie ontstekingsreacties kan voorkomen en verminderen, omdat het rijk is aan omega-3-vetzuren. Deze vetzuren hebben ook een positieve relatie met ziekten zoals hartziekten, diabetes en kanker.

Hoewel ontstekingsmediatoren nadelige effecten op het geheugen kunnen hebben, kunnen we over het algemeen het risico op onze ontstekingsreactie verminderen door middel van verschillende aanpassingen en veranderingen. Weten hoe u ontstekingen kunt voorkomen en verminderen, is de sleutel tot het bevorderen van een betere gezondheid en een betere cognitieve functie. Het is duidelijk dat we het geheugen moeten verbeteren, en Cistanche deserticola kan het geheugen aanzienlijk verbeteren, omdat Cistanche deserticola antioxiderende, ontstekingsremmende en anti-verouderingseffecten heeft, die kunnen helpen de oxidatie- en ontstekingsreacties in de hersenen te verminderen, waardoor de hersenen worden beschermd. gezondheid van het zenuwstelsel. Bovendien kan Cistanche deserticola ook de groei en het herstel van zenuwcellen bevorderen, waardoor de connectiviteit en functie van neurale netwerken wordt verbeterd. Deze effecten kunnen het geheugen, het leervermogen en de denksnelheid helpen verbeteren, en kunnen ook de ontwikkeling van cognitieve stoornissen en neurodegeneratieve ziekten voorkomen.

Klik op manieren kennen om de hersenfunctie te verbeteren

Analyse van veranderingen in microgliale aantallen met de leeftijd levert geen consensus op, misschien vanwege de waarschijnlijkheid van hersengebiedspecifieke veranderingen, zelfs in subvelden van bepaalde structuren.

Er werd bijvoorbeeld geen leeftijdsgerelateerde verandering waargenomen in de hippocampus (Vanguilder et al., 2011), maar toen areaCA1 werd beoordeeld, werd een leeftijdsgerelateerde afname van het aantal cellen waargenomen (Hayakawa et al., 2007). Geslacht is ook een variabele omdat het aantal microglia in CA1 en dentate gyrus van oudere vrouwelijke muizen groter was dan bij jonge vrouwelijke muizen en oudere mannelijke muizen (Mouton et al., 2002).

Er zijn ook geslachtsgerelateerde verschillen in genexpressie in microglia geïdentificeerd. Mangold et al. (2017) rapporteerden dat leeftijdsgerelateerde veranderingen eerder optreden en diepgaander zijn in de hippocampus, bereid uit vrouwelijke muizen, vergeleken met mannen.

Transcriptomische analyse in hippocampaal weefsel van 3, 12 en 24- maanden oude muizen, ondervraagd door Ingenuity Pathway Analysis (IPA), identificeerde een duidelijke opregulatie in microglia-specifieke genen die indicatief zijn voor ontstekingsprocessen, componenten van de complementcascade en de microgliale betekenis, in weefsel van oude vrouwelijke muizen (Mangold et al., 2017; Figuur 2A).

Analyse van veranderingen in microglia geïsoleerd uit 24-maanden oude dieren onthulde dat er een significant hogere expressie was van Spp1, Gpnmb, Lgals3, Apoe, Ccl3, Clec7a en Ccl4 in cellen van vrouwtjes vergeleken met mannetjes (Kang et al., 2018 ), genen die geactiveerde/geprimede microglia identificeren (Holtman et al., 2015).

Daarentegen identificeerde eencellige RNAseq bij jongere, 9-maanden oude muizen een duidelijke verrijking van sommige van deze genen en andere die betrokken zijn bij immuunmodulatie en fagocytose (bijv. Lpl, Cst7, Spp1, Tyrobp, Cd9 en Cd63). ) bij mannen vergeleken met vrouwen (Kodama et al., 2020). In cellen van vrouwtjes waren twee clusters van genen verhoogd; één daarvan was verrijkt met homeostatische genen zoals P2ry12, Tmem119, Hexb en Sall1, maar de tweede was verrijkt met genen die zijn gerapporteerd in microglia uit AD-modellen (Keren-Shaul et al., 2017; SalaFrigerio et al., 2019) en meerdere sclerose (Jordao et al., 2019), waaronder Apoe, Ms4a7, Klra2, Clec12a en Mrc1.

Er zijn dus schijnbare tegenstrijdigheden in de literatuur die leeftijdsgerelateerde microglia beschrijft, maar, net als in het geval van celaantallen, is het waarschijnlijk dat geslacht en hersengebied significant bijdragen aan de verschillen, evenals methodologische factoren zoals weefselvoorbereiding en -analyse. Bij mensen wordt veroudering gekenmerkt door veranderingen in genexpressieprofielen die specifiek zijn voor het hersengebied, waarbij misschien wel de meest uitgesproken veranderingen zijn geïdentificeerd in de hippocampus en de entorhinale cortex (Berchtold et al., 2008).

Deze auteurs rapporteerden seksegerelateerde verschillen in genexpressie in bevroren, niet-gefixeerd weefsel verkregen van personen in de leeftijd van 20-99 jaar. Bij mannen vonden de grootste veranderingen plaats in het zesde en zevende levensdecennium, terwijl de belangrijkste veranderingen bij vrouwen na de leeftijd van 80 jaar plaatsvonden.

Genen die verband houden met ontstekingen en de immuunfunctie werden opgereguleerd in weefsel van zowel mannen als vrouwen, maar de opregulatie was aanzienlijk groter bij vrouwen, wat de sekseverschillen in ontstekingen bij muizen nabootst (Mangold et al., 2017). oorsprong (Erraji-Benchekroun et al., 2005).

Het is interessant dat, hoewel de mRNA-expressie van de oestrogeenreceptor (ER) en ER met de leeftijd onveranderd bleef in de hippocampus van mannelijke en vrouwelijke muizen, de ER-transcriptieactiviteit, met behulp van het oestrogeenresponselement (ERE)-Lucreporter-muis, leeftijdsgerelateerde afnames in verschillende hersengebieden aangaf. waaronder de hippocampus die werd verergerd door ovariëctomie bij vrouwelijke muizen (Benedusi et al., 2012).

De auteurs beschreven een toename in de expressie van ontstekingsmarkers die met deze veranderingen gepaard gingen en suggereerden een causaal verband tussen de leeftijdsgebonden afname van de ER-activiteit en neuro-ontsteking. Ovariectomie verhoogde ook de expressie van verschillende markers van microgliale activering bij ratten (Sarvari et al., 2012), waarvan sommige ook verhoogd waren bij vrouwen na de menopauze.

GESLACHTSVERSCHILLEN EN MICROGLIA: NEURODEGENERATIEVE ZIEKTE

Geslachtsverschillen bij de ziekte van Alzheimer

Geslachtsverschillen zijn een kenmerk van verschillende ziekten, waaronder neurologische ziekten. In het geval van AD is de prevalentie van de ziekte bij personen ouder dan 65 jaar 2 à 3 keer groter bij vrouwen dan bij mannen, en er zijn seksegerelateerde verschillen in pathologie en gedrag gerapporteerd.

Zo is de atrofie van de hippocampus bijvoorbeeld erger en verloopt deze sneller bij vrouwen dan bij mannen (Sinforiani et al., 2010; Ardekani et al., 2016), terwijl ook wordt gemeld dat het semantische geheugen, met name het benoemen van items, ernstiger wordt aangetast bij vrouwelijke AD-patiënten dan bij vrouwen. mannen (Laws et al., 2016). Deze auteurs rapporteerden ook een vergelijkbaar seksegerelateerd verschil in vier andere cognitieve domeinen: niet-semantisch geheugen, episodisch geheugen, verbaal en visueel-ruimtelijk geheugen.

In tegenstelling tot AD onthulde een recente metanalyse dat er geen significant verschil was in de incidentie of prevalentie van milde cognitieve stoornissen (MCI) bij vrouwen vergeleken met mannen (Au et al., 2017), hoewel er wel een significante toename was in de prevalentie van niet-amnestische MCI bij vrouwen werd geïdentificeerd.

De redenen voor seksgerelateerde vooroordelen bij AD moeten nog worden geïdentificeerd, maar geslachtschromosomen spelen een factor en er is gerapporteerd dat X-chromosoomverlies bij vrouwen (Yurov et al., 2014) en Y-chromosoomverlies bij mannen (Dumanski et al., 2016) beide geassocieerd met een verhoogd risico op AD.

Andere factoren die hieraan bijdragen zijn geslachtshormonen en genotype (Guo et al., 2021), en er bestaat weinig twijfel over dat de invloed van hormonen op het AD-risico significant is, gezien de goed gerepeteerde neuroprotectieve effecten van oestrogenen bij veroudering en letsel, die uitgebreid zijn beoordeeld (Zarate et al. 2017; Duncan, 2020; Kovesdi et al., 2020).

In de context van genen is het bekend dat het 4-allel van het apolipoproteïne E4-gen (APOE 4) het risico op het ontwikkelen van AD in grotere mate verhoogt bij vrouwen dan bij mannen (Altmannet al., 2014), maar bij ACE (Crawford et al., 2000). ) en BDNF (Liet al., 2017) zijn naar verluidt vrouwspecifieke risicogenen voor AD, terwijl varianten in LINC00290, MPO, NGFR, SERPINB1,TFAM en ZBTB7C ook een verhoogd risico op ziekte bij vrouwen met zich meebrengen (Gamache et al., 2020; Prokopenko et al., 2020).

Varianten in RELN brengen grotere risico's met zich mee bij mannen (Feher et al., 2015), terwijl een geslachtsspecifieke epistasis tussen varianten van WWC1 en TLN2 werd waargenomen bij mannelijke AD-patiënten en dit vertaalde zich in de identificatie van een nieuwe eiwit-eiwitinteractie die de destabilisatie van actinefilamenten zou kunnen weerspiegelen. (Gusareva et al., 2018).

De lijst van sekse-genotype-interacties groeit naarmate op families gebaseerde ontwerpen in combinatie met sequencing van het hele genoom de norm worden en het opkomende bewijsmateriaal benadrukt het belang van het bestuderen van seksespecifieke verschillen in de oorzaak van ziekten met het vooruitzicht om uiteindelijk geslachtsspecifieke therapieën te identificeren, maar misschien ook om genotype in overweging te nemen. .

In dit opzicht is het interessant dat intranasale toediening van insuline aan MCI- en AD-patiënten de cognitie verbeterde, vooral bij APOE e4-negatieve mannen, maar geen enkel effect had bij vrouwen (Claxtonet al., 2013).

Het belang van leeftijd x geslacht x APOE is in een recent onderzoek benadrukt; Leeftijd oefende een bijzonder opvallend effect uit op het Trem2/Tyrobp-gennetwerk, wat een impact had op het microgliale fenotype/functie, terwijl APOE duidelijk Serpina3n-genexpressie uitoefende die uiteindelijk controle uitoefent over ontstekingen en complementcascades (Zhao et al., 2020).

Hoewel er geen effectieve behandeling bestaat voor AD of MCI, blijven dierstudies potentiële therapeutische mogelijkheden bieden, waaronder insuline (Mao et al., 2016) en donepezil (Buccafusco et al., 2003). Zoals recentelijk beoordeeld (Honarpisheh en McCullough, 2019), is er, hoewel niet geheel consistent, enig bewijs dat vrouwelijke AD-patiënten mogelijk gevoeliger zijn voor zowel donepezil als rivastigmine dan mannen en dat er mogelijk seksegerelateerde verschillen zijn in reactie op memantine en statines.

Zoals aangegeven in de review, is er een gebrek aan gegevens over seksgerelateerde analyses van de werkzaamheid van geneesmiddelen bij de ziekte van Alzheimer.

Microglia en geslachtsverschillen bij de ziekte van Alzheimer

Geslachtsgerelateerde verschillen in differentieel tot expressie gebrachte genen in Microglia: bewijs uit menselijke studies

Recente studies hebben geprobeerd een microgliale gensignatuur te identificeren bij zowel gezond ouder worden als bij ziekten met behulp van de gevestigde microgliale marker, TMEM119, en een hulpmiddel voor het in kaart brengen van cellen, CellMapper.

Dertig microglia-specifieke genen die nog niet eerder waren geïdentificeerd, bleken verrijkt te zijn in verschillende gebieden van het gezonde menselijke brein, inclusief in gebieden die gevoelig zijn voor AD; deze omvatten TREM2, TLR7, CSF2RAC3 en C1QB (Bonham et al., 2019). Deze auteurs stelden vast dat er sprake was van een duidelijke ontregeling van microgliale genen in menselijk weefsel van AD-patiënten, vooral in de temporale cortex, de parahippocampale gyrus en de inferieure frontale cortex.

De veranderingen waren bij vrouwen diepgaander dan bij mannen in sommige (bijvoorbeeld de temporale cortex en het cerebellum), maar niet in alle (bijvoorbeeld in de parahippocampale gyrus, inferieure frontalgyrus) en hersengebieden.

Met behulp van RNA-sequencing met één kern genereerden geïsoleerde kernen uit de prefrontale cortex van individuen met amyloïdepathologie > 80,000 op druppeltjes gebaseerde RNA-seq-profielen met enkele kernen in geïdentificeerde neuronen en glia. Terwijl de meerderheid van de differentieel tot expressie gebrachte genen (DEG's) in neuronen werden gereguleerd, werden ze over het algemeen opwaarts gereguleerd in glia, inclusief microglia; velen waren specifiek voor AD en niet geïdentificeerd in microglia, bereid uit monsters van oudere controlepersonen (Mathys et al., 2019).

Misschien voorspelbaar werd de opregulering van genetranscripten die betrokken zijn bij ontstekingsprocessen en immuunactivatie geïdentificeerd in AD-monsters en omvatte genen die verband houden met een hoger risico op het ontwikkelen van AD, waaronder TREM2 en PICALM.

Andere microgliale genen die werden opgereguleerd, overlapten met die geïdentificeerd in muismodellen van AD (zie hieronder), waaronder CD74-, APOE-, LPL- en complement- en TLR-familieleden, hoewel er soortspecifieke verschillen werden geïdentificeerd.

Deze auteurs beoordeelden seksegerelateerde verschillen, waaruit bleek dat AD-geassocieerde celsubpopulaties verrijkt waren met monsters van vrouwtjes, waaronder één categorie microglia.

Er werden ook seksegerelateerde verschillen in andere celtypen gevonden; significante transcriptionele activering in oligodendrocyten correleerde bijvoorbeeld met pathologie bij mannen, terwijl pathologie bij vrouwen geassocieerd was met een downregulatie van genactiviteit in neuronen (Mathys et al., 2019).

Geslachtsgerelateerde verschillen in differentieel tot expressie gebrachte genen in Microglia: bewijs uit de studie van diermodellen

Differentieel tot expressie gebrachte genen zijn ook geïdentificeerd in muismodellen van AD en met behulp van single-cell RNAseq zijn microglia met specifieke ziekte-geassocieerde handtekeningen geïdentificeerd in 5XFAD-muizen. Deze zogenaamde ziekte-geassocieerde microglia (DAM) worden getypeerd door een downregulatie van genen die indicatief zijn voor microgliale homeostase, bijvoorbeeld Tmem119, P2ry12 en Cx3cr1, en een upregulatie van genen die worden herkend als risicofactoren in AD-achtige Apoe, Tyrobp, Trem2, Ctsd en lpl (Keren-Shaul et al., 2017). Analyse van microglia bereid uit WT en AppNL−G−Fmuizen van verschillende leeftijden identificeerde clusters van cellen die verschillende genen tot expressie brengen, afhankelijk van leeftijd en genotype. Een belangrijke bevinding was dat de populatie van geactiveerde responsmicroglia (ARM's) aanzienlijk was toegenomen bij oudere AppNL−G−F muizen vergeleken met jonge muizen.

Bovendien vond de omschakeling van een homeostatische signatuur naar de signatuur geïdentificeerd in ARMs sneller plaats bij vrouwelijke AppNL−G−F muizen vergeleken met mannen (Sala Frigerio et al., 2019). Deze eerdere seksgerelateerde verandering komt overeen met eerdere bevindingen die suggereren dat markers van microgliale activering, amyloïdeafzetting en gedragsveranderingen allemaal eerder optreden bij vrouwen, vergeleken met mannelijke muizen (Gallagher et al., 2013).

Een enigszins vergelijkbare omschakeling van een homeostatisch naar een geactiveerd microgliaal profiel, beschreven als microgliaal neurodegeneratief fenotype (Krasemann et al., 2017), is geïdentificeerd in andere diermodellen van AD, waaronder APP/PS1-muizen (Holtmanet al., 2015; Krasemann et al., 2017).

De inductie van deze cellen werd veroorzaakt door de verzwelging van apoptotische neuronen, resulterend in de opregulatie van verschillende genen die indicatief zijn voor activering, waaronder Apoe; deze opregulatie werd onderdrukt in APP-PS1:Trem2−/−muizen, wat het belang benadrukt van de TREM2-ApoE-route bij de overstap van homeostase (Krasemann et al., 2017). In een afzonderlijk onderzoek werd een bijzonder opvallende verandering waargenomen in een ApoE-aangedreven netwerk dat convergeert op CCL3 en CCL4 bij oude muizen, APP/PS1-muizen en AAV-TauP201L-muizen, en transcriptomicanalyse onthulde een opregulatie van Cst7, Itgax, Gpnmb, Clec7a, Lpl, Lgals3, Apoe , en Spp1, evenals Ccl3 en Ccl4 in deze 3 cohorten (Kang et al., 2018).

Hoewel in deze onderzoeken geen seksegerelateerde verschillen werden beoordeeld, heeft een recent onderzoek uit dit laboratorium een ​​verhoogde expressie aangetoond in genen beschreven als ARM's/DAM's in microglia van vrouwelijke APP/PS1-muizen vergeleken met mannelijke APP/PS1-muizen (Guillot-Sestier et al., 2021; Figuur 2B). Hoewel TREM2 een belangrijke rol speelt bij het beheersen van Apoe-expressie in microglia, zijn er meerdere andere rollen aan toegeschreven.

Het regelt de overleving en dood van de gliacellen, reguleert de chemotaxis en, in modellen van AD, de fagocytische functie en celreacties op ontstekingsstimuli, en het regelt ook de accumulatie van microglia rond plaques (Jay et al., 2017). Wat dit laatste betreft, is voorgesteld dat de associatie tussen microglia en plaque beschermend kan zijn, omdat het vormen van een dergelijke barrière de uitbreiding van A-fibrillen uit de plaque kan verminderen en daardoor neuronale schade kan beperken of voorkomen (Zhao et al., 2017).

DeTREM2-afhankelijke interactie tussen plaques en microglia wordt beïnvloed door seks, tenminste bij 5xFAD-muizen met APOE3knock-in. Bij deze muizen waren de Iba1-plaquedekking en de plaquegrootte aanzienlijk verminderd bij vrouwelijke muizen, maar er was een nosex-gerelateerd verschil met APOE4 knock-in (Stephen et al., 2019).

Interessant is dat de expressie van TREM2 in plaque-geassocieerde microglia ongeveer drie keer groter was bij mannelijke 5xFAD-muizen met APOE3 knock-in, vergeleken met vrouwtjes, en bij deze muizen was de amyloïdepathologie verminderd. Consequent verhoogden TREM2koin APP/PS1-muizen de plaquebelasting bij 6-7- maanden oude vrouwelijke muizen, maar er werden geen veranderingen waargenomen bij mannelijke muizen (Meilandt et al., 2020).

For more information:1950477648n@gmail.com