Het onderzoeken van seksgerelateerde verschillen in Microglia kan een game-changer zijn in precisiegeneeskunde, deel 1

Een gebied van de microgliale biologie dat tot voor kort relatief verwaarloosd is, zijn de sekseverschillen, ook al is seks een risicofactor bij verschillende ziekten die gekenmerkt worden door neuro-inflammatie en, bij uitbreiding, microgliale activatie.

Microglia zijn een essentieel type zenuwcellen in de hersenen en spelen een cruciale rol in het geheugenproces. De afgelopen jaren hebben steeds meer onderzoeken aangetoond dat microglia onlosmakelijk verbonden zijn met het menselijke cognitieve vermogen en geheugen. Microglia hebben zeer belangrijke functies. Ze kunnen niet alleen een reeks groeifactoren en stoffen afscheiden die de overleving van neuronen in stand houden, maar ook de signaaloverdracht tussen neuronen en de stabiliteit van synapsen reguleren. Deze functies helpen niet alleen de hersenen om normale fysiologische functies te behouden, maar bevorderen ook de interactie en informatieoverdracht tussen neuronen, waardoor de cognitieve vaardigheden en het geheugen van mensen worden verbeterd.

Onderzoek toont aan dat microglia een zeer belangrijke rol spelen in zowel leer- als geheugenprocessen. Ze kunnen een verscheidenheid aan signaalmoleculen vrijgeven om interacties en informatieoverdracht tussen neuronen te bevorderen. Tegelijkertijd kan het ook de stabiliteit van synaptische verbindingen tussen neuronen reguleren, waardoor mensen informatie beter kunnen onthouden.

Bovendien kunnen microglia ook deelnemen aan menselijke denk- en aandachtsactiviteiten. Uit onderzoek blijkt dat microglia een bepaald regulerend effect hebben. Ze kunnen de signaaloverdracht tussen neuronen beïnvloeden, waardoor de cognitieve vaardigheden en het besluitvormingsvermogen van mensen worden beïnvloed en daarmee de complexe denkactiviteiten van mensen worden beïnvloed.

Alles bij elkaar spelen microglia een zeer belangrijke rol in de hersenen en hebben ze een cruciale invloed op de menselijke cognitie en geheugencapaciteiten. Daarom moeten we aandacht besteden aan het beschermen en behouden van de gezondheid van onze hersenen, het behouden van een positieve levenshouding en een gezonde levensstijl om onze cognitieve en geheugencapaciteiten te verbeteren. Het is duidelijk dat we het geheugen moeten verbeteren, en Cistanche deserticola kan het geheugen aanzienlijk verbeteren, omdat Cistanche deserticola een traditioneel Chinees medicinaal materiaal is dat veel unieke effecten heeft, waaronder het verbeteren van het geheugen. De werkzaamheid van Cistanche deserticola komt voort uit de vele actieve ingrediënten die het bevat, waaronder looizuur, polysachariden, flavonoïde glycosiden, enz. Deze ingrediënten kunnen de gezondheid van de hersenen via verschillende routes bevorderen.

Klik op 10 manieren kennen om het geheugen te verbeteren

Waarom deze sekseverschillen bestaan ​​is niet bekend, maar het arsenaal aan verschillen strekt zich uit tot microgliale aantallen, genotype en fenotype. Het is veelbetekenend dat een aantal van deze seksegerelateerde verschillen ook duidelijk zichtbaar zijn in de gezondheid en veranderingen tijdens het leven, waarbij de dynamische en plastische aard van microglia wordt benadrukt.

In dit overzicht wordt nagegaan hoe leeftijd de seksegerelateerde verschillen in microglia beïnvloedt en wordt de vraag gesteld of de vooruitgang van gepersonaliseerde geneeskunde vereist dat er meer aandacht wordt besteed aan het bestuderen van seksegerelateerde verschillen in microglia bij de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson en modellen van inflammatoire stress en trauma om echte vooruitgang te boeken. bij het omgaan met deze omstandigheden.

Trefwoorden: seksegerelateerde verschillen, leeftijd, ziekte van Alzheimer, microglia, ontstekingen.

INVOERING

Verschillende ziekten worden gekenmerkt door verschillen in incidentie, symptomen en progressie tussen mannen en vrouwen, en seks is een erkende risicofactor bij ziekten die worden gekenmerkt door neuro-inflammatie, waaronder autismespectrumstoornissen (ASS), de ziekte van Alzheimer (AD), de ziekte van Parkinson (PD), meervoudige sclerose en migraine (Morgan et al., 2010; Hanamsagarand Bilbo, 2016; Airas et al., 2018; Lecours et al., 2018; Navarro et al., 2018).

Dit geslachtsgerelateerde verschil is op dit moment nog niet verklaard, hoewel studies gedetailleerde beschrijvingen hebben gegeven van verschillen in het aantal microglia en de morfologie, de signatuur van de microgliale genen, het microgliale fenotype inclusief elektrofysiologische eigenschappen, en de microgliale functie inclusief fagocytose en antigeenpresentatie, die verschuiven tijdens het vroege leven, met de leeftijd en op verschillende leeftijden. pathologieën (Guneykayaet al., 2018; Crespo-Castrillo en Arevalo, 2020).

In de afgelopen tien jaar, vooral met de ontwikkeling van nieuwere technieken, is het duidelijk geworden dat de simplistische kijk op het al dan niet 'geactiveerd' zijn van microglia niet de veelvoudige toestanden weerspiegelt die de cellen kunnen aannemen. In plaats daarvan moet aandacht worden besteed aan de stimulus die microgliale verandering teweegbrengt en aan een preciezere beschrijving van de verandering die niet alleen traditionele markers van activering omvat, maar ook de celfunctie.

Hoewel er een groeiende waardering bestaat voor de noodzaak om deze complexiteiten in huidige en toekomstige studies aan te pakken, beschrijft een groot deel van de literatuur tot nu toe, inclusief de literatuur die in dit overzicht wordt geciteerd, dat microglia worden geactiveerd wanneer ze een andere morfologie aannemen en/of expressie vertonen. markers van activering, en/of een verandering in functie aantonen. Daarom wordt hier de term "microgliale activatie" gebruikt, maar voor zover mogelijk gekwalificeerd met een beschrijving van de door de auteurs beschreven verandering.

GESLACHTSVERSCHILLEN IN MICROGLIATHELE LEVEN

Embryonaal en vroeg postnataal leven

Verschillende groepen hebben seksegerelateerde verschillen in microgliale aantallen in de vroege postnatale periode benadrukt, die groter zijn in verschillende delen van de mannelijke hersenen, waaronder de cortex en de hippocampus op P4 (Schwarz et al., 2012). Op P20 werd nosex-gerelateerd verschil in Iba1+ celaantallen geïdentificeerd (Thion et al., 2018), terwijl op P30 het aantal microgliale cellen was toegenomen in de hersenen van vrouwelijke ratten (Schwarz et al., 2012).

Analyse van markers van microgliale activering suggereerde dat vrouwelijke ratten over het algemeen een meer geactiveerd fenotype op P0 en een minder geactiveerd fenotype op P4 vertoonden dan mannetjes. Bij P30 en P60 hadden microglia processen ontwikkeld, maar er bleef een geslachtsgerelateerd verschil in morfologie bestaan, waarbij cellen van vrouwtjes dikkere, langere processen hadden (Schwarz et al., 2012).

Er is voorgesteld dat de testosteronpiek, die optreedt in de vroege postnatale dagen, verantwoordelijk is voor de verschillen in het aantal en de activeringstoestand van microglia bij mannen, en estradiol elimineerde dit geslachtsgerelateerde verschil, tenminste in het pre-optische gebied in P2. mannelijke ratten (Lenz et al., 2013). Het bewijsmateriaal duidt ook op tijdsgerelateerde en geslachtsspecifieke veranderingen in de fagocytische functie.

Het aantal fagocytische cellen is groter bij P2 (Nelson et al., 2017) en P8 (Weinhard et al., 2018) vrouwen, vergeleken met mannen, en dit werd geëlimineerd door behandeling met estradiol (Nelson et al., 2017), maar het bewijsmateriaal suggereert dat, door p28, de fagocytische functie groter is in microglia van mannen (Weinhard et al., 2018). Bij primaire neonatale microglia was de basale fagocytische activiteit echter groter bij vrouwen dan bij mannen (Yanguas-Casas et al., 2018).

Het geslachtsgerelateerde verschil in fagocytose ging gepaard met een verhoogde expressie van fagocytische genen, met name Cd68 en Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells (Trem)2. De microglia fagocyteerden specifiek neurale voorlopercellen en er werd voorgesteld dat dit uiteindelijk een verminderde celproliferatie bij vrouwen zou kunnen betekenen. Recente onderzoeken waarbij RNAseq werd gebruikt om microglia in de embryonale ontwikkeling en het vroege leven te beschrijven, hebben tegenstrijdige bevindingen gerapporteerd.

Aan de ene kant identificeerde bulk-RNAseq-analyse een laag aantal differentieel tot expressie gebrachte genen in mannelijke en vrouwelijke E18.5-muizen, maar toonde aan dat de expressie van genen geassocieerd met apoptose en de ontstekingsreactie, met name door interferon gestimuleerde genen, hoger was in microglia van E18.5-vrouwelijke muizen. vergeleken met mannen (Thion et al., 2018).

Op een iets eerdere leeftijd onthulde E14.5, eencellig RNAseq geen veranderingen in het microgliale transcriptoom tussen mannelijke en vrouwelijke muizen, en er werden ook geen verschillen gevonden op P4/5 (Hammond et al., 2019).

GeneOntology (GO)-analyse op P20 onthulde dat genen beschreven door termen als ‘ontstekingsreactie’, ‘immuunrespons’, ‘immuunsysteemprocessen’ en ‘reactie op lipopolysacharide (LPS)’ in microglia van vrouwen werden opgereguleerd vergeleken met mannen, en dit was geïnterpreteerd als een indicatie dat microglia zich op deze leeftijd in een meer geprepareerde staat bevinden bij vrouwen (Thionet al., 2018); dit komt wellicht ook tot uiting in de morfologische veranderingen die op deze leeftijd zijn beschreven (Schwarz et al., 2012).

Hoewel de seksegerelateerde verschillen en de zeer plastische aard van microglia in het embryonale en vroege leven diepgaand zijn, blijft een volledig begrip van de impact van deze veranderingen in de kindertijd, de volwassenheid en daarna een uitdaging. Dit wordt gecompliceerd door de wetenschap dat microglia in verschillende hersengebieden verschillende kenmerken hebben (Bordt et al., 2020), wat de noodzaak van voorzichtigheid benadrukt bij de interpretatie van bevindingen afgeleid van bulkanalyse van microglia.

Er is echter veel bewijsmateriaal dat erop wijst dat verstoringen in de microgliale dynamiek, voortkomend uit stressoren waaronder infecties, tijdens deze periode correleren met seksegerelateerde verschillen in stoornissen zoals ASS en schizofrenie; verschillende uitstekende recensies hebben hier rekening mee gehouden (Ellman en Susser, 2009; Mccarthy en Wright, 2017; Bilbo et al., 2018; Ardalan et al., 2019; Bergdolt en Dunajevsky, 2019).

De microgliale activatie blijft echter bestaan ​​tot in de jonge volwassenheid (Suzuki et al., 2013), en inflammatoire veranderingen zijn bevestigd in de postmortale hersenen van personen met ASS (Li et al., 2009; Tsilioni et al., 2019), wat suggereert dat deze aanhoudende veranderingen ook kunnen bijdragen aan ASS, net als omgevingsfactoren. Autismespectrumstoornissen zijn erfelijk en genetische analyse heeft verstoring geïdentificeerd in genen die de eiwitsynthese controleren (De La Torre-Ubieta et al., 2016).

Een recente studie meldde dat het verhogen van de eiwitsynthese, door de translatie-initiatiefactor eIF4E in microglia tot overexpressie te brengen, resulteerde in ASS-achtig gedrag bij mannelijke muizen, maar niet bij vrouwen (Xu et al., 2020). De toename van de eiwitsynthese veroorzaakte een verschuiving van de homeostatische toestand, veranderde de microgliale morfologie en verminderde motiliteit die, zo suggereerden de auteurs, verantwoordelijk was voor de hogere wervelkolomdichtheid, verminderde synapsgrootte en veranderde synaptische functie.

De belangrijke rol van microglia bij het vormgeven van het centrale zenuwstelsel (CZS) en neuronen in het bijzonder suggereert dat veranderingen in hun functie zoals deze aanzienlijk kunnen bijdragen aan de neuro-anatomische verschillen die zijn beschreven bij ASS.

Het identificeren van de oorzaken van ASS is niet eenvoudig, maar het nastreven van een beter begrip van seksegerelateerde verschillen in de microgliale dynamiek, in de hoop dat strategieën voor het verminderen van de impact van de stoornis geïdentificeerd kunnen worden, zou een aandachtspunt moeten zijn.

Geslachtsgerelateerde verschillen in Microglia blijven bestaan ​​bij volwassen dieren

Geslachtsgerelateerde verschillen in het microgliale fenotype blijven bestaan ​​tot in de volwassenheid. Guneykaya et al. (2018) rapporteerden dat de microgliale dichtheid en het cellichaamsvolume waren toegenomen in de hippocampus van mannelijke muizen van 13-weken oud vergeleken met vrouwtjes, terwijl het tegenovergestelde het geval is bij muizen van 3-weken oud.

Deze groep rapporteerde ook dat microglia van mannelijke muizen hogere antigeenpresenterende eigenschappen hadden, zoals aangegeven door de verhoogde expressie van MHCII, terwijl de fagocytische activiteit van microglia vergelijkbaar was bij mannen en vrouwen.

Duidelijke seksegerelateerde verschillen in genexpressie werden geïdentificeerd in microglia bereid uit de hippocampus en cortex, en GO-analyse toonde aan dat, in de hippocampus, overexpressie van genen bij mannen verband hield met de termen 'verdedigingsreactie op bacteriën', 'insulinereceptorroute' en 'insulinereceptorroute'. "gliaceldifferentiatie", terwijl genen gerelateerd aan de termen "GABA- en glutamaatreceptoractiviteit", "ubiquitine-eiwitexpressie" en "magnesiumijzertransport" tot overexpressie kwamen bij vrouwen (Guneykaya et al., 2018).

Proteomicanalyse stelde daarentegen vast dat interferon-regulerende factor (Irf)3 verrijkt was in microglia van vrouwelijke muizen (Guneykaya et al., 2018), consistent met de bevinding dat deze cellen beter reageren op interferon (IFN)-activering (Thion et al., 2018). en dit werd ook gesuggereerd door RNAseq-analyse in geïsoleerde microglia (Gal-Oz et al., 2019).

Eén interpretatie hiervan is dat de verschillende alertheid van het vrouwelijke immuunsysteem het minder kwetsbaar maakt voor pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen (PAMP’s), maar reactiever op andere stimuli die een overmatige ontstekingsreactie kunnen veroorzaken, een argument dat is gebruikt om de neuro-ontsteking te verklaren die zich lijkt voor te doen. het hart van de pathogenese van sommige neurodegeneratieve ziekten.

Kortom, de responsiviteit van microgliato-stimuli lijkt in de volwassenheid seksafhankelijk te zijn, net als in het vroegere leven, en het bewijsmateriaal geeft aan dat de plasticiteit en de dynamische aard van deze cellen in de loop van de tijd blijven bestaan.

Sommige van deze geslachtsgerelateerde veranderingen worden geïllustreerd in figuur 1. RNAseq, uitgevoerd op microglia uit samengevoegde hersenmonsters van iets oudere, 3-maanden oude muizen, onthulde dat genen die tot expressie werden gebracht in de hersenen van mannelijke muizen ontstekingsprocessen weerspiegelden (Villaet al. ., 2018) zijn het in grote lijnen eens met de hierboven samengevatte bevindingen.

In deze studie werden genen uit vrouwelijke hersenen meer geassocieerd met morfogenese, ontwikkeling en cytoskeletorganisatie, wat suggereert dat weefselherstel een specifieke functie is van microglia van vrouwen.

Interessant is dat het herstellende fenotype dat typerend was voor microglia van vrouwelijke muizen bleef bestaan ​​toen het werd getransplanteerd in de hersenen van mannelijke muizen na ischemische schade (Villa et al., 2018).

For more information:1950477648nn@gmail.com