Onderzoek naar de belofte van biomarkers voor acuut nierletselⅡ

2. Biomarkers ontdekt: van secretie naar betekenis

Bij het benaderen van AKI-biomarkers is het belangrijk om te onderkennen dat er verschillende classificatiemethoden bestaan, waaronder differentiatie op basis van de plaats van uitscheiding, en of ze in bloed of urine worden beoordeeld. Het lijkt echter zinvoller om biomarkers te classificeren op basis van hun overeenstemming met het onderliggende pathologische proces. Hier stellen we een classificatie voor in vier categorieën: tubulair letsel, tubulaire functie, nierontsteking en adaptieve reacties op letsel, waaronder herstel en fibrose.

Klik naar Cistanche voor nierziekten

2.1 Canaliculaire schade

2.1.1 NGAL, neutrofiele gelatinase-geassocieerde lipocaline (neutrofiele gelatinase-geassocieerde lipocaline)

NGAL, ook bekend als neutrofiel gelatinase-geassocieerd lipoproteïne 2 (lipocaline 2, LCN2), bevordert het transport van hydrofiele stoffen door celmembranen, neemt deel aan cellulaire afweermechanismen en beïnvloedt het ijzermetabolisme. NGAL wordt niet uitsluitend door de nieren uitgescheiden, maar wordt aangetroffen in epitheelcellen van verschillende organen, zoals de longen en het spijsverteringsstelsel, als reactie op verschillende ontstekingssignalen. De renale secretie van NGAL, vooral in het stijgende deel van de Henle-lus en het verzamelkanaal, is verantwoordelijk voor een verwaarloosbaar deel van de totale plasma-NGAL-concentratie, zoals bevestigd door monsterneming in de nierader. Plasma NGAL wordt na vrije filtratie volledig gereabsorbeerd door de proximale tubulus. Daarom kan uit plasma afkomstig NGAL alleen worden gedetecteerd als proximale tubulaire schade optreedt of als de synthese de tubulaire reabsorptiecapaciteit overschrijdt. Aan de andere kant leidt een afname van de GFR tot een afname van de NGAL-uitscheiding, waardoor de plasmaaccumulatie ervan toeneemt. Hoewel zowel plasma als urinair NGAL zijn gebruikt als biomarkers voor niertubulair letsel, lijkt urinair NGAL een meer specifieke indicator voor nierletsel te zijn, rekening houdend met de bovengenoemde factoren. In een nierischemie-reperfusie-letselmodel bij ratten werd aangetoond dat dit een van de eerste biomarkers is die na letsel worden gedetecteerd. In dit model wordt NGAL in de urine al 2 uur na het letsel gedetecteerd, op het moment van de eerste urinelozing na occlusie van de nierslagader.

2.1.2 KIM-1, Nierletselmolecuul 1

KIM-1 is een transmembraanglycoproteïne dat dient als adhesiemolecuul en oorspronkelijk werd ontdekt in het S3-segment van de proximale tubulus. Hoewel de expressie ervan laag blijft in normale nieren, wordt de expressie ervan aanzienlijk opgereguleerd bij ischemie-reperfusieschade in een rattenmodel. Deze observatie werd uitgebreid naar menselijke proefpersonen, waarbij werd aangetoond dat de aanwezigheid van een oplosbare, vrijgekomen vorm van KIM-1 in de urine geassocieerd was met acute tubulaire necrose, waardoor het werd vastgesteld als een marker voor proximaal tubulair letsel. Met name bleek dat het gen dat codeert voor zowel KIM-1 als NGAL aanzienlijk wordt opgereguleerd in de latere stadia van het letsel. Dit kan dienen als een indicator voor aanhoudende nierschade na het initiële acute letsel en kan daarom dienen als een prognostische factor voor de daaropvolgende ontwikkeling van chronische nierziekte (CKD).

2.1.3 TIMP-2, weefselremmer van metalloproteïnasen-2, en IGFBP-7, insuline-achtig groeifactor-bindend eiwit 7

G1-fase celcyclusstilstand is een erkend reactiemechanisme op nierbeschadiging. TIMP-2 en IGFBP-7 spelen een belangrijke rol door het cycline-afhankelijke proteïnekinasecomplex te remmen door de expressie van respectievelijk p27 en p53/21 op te reguleren, waardoor de voortgang van de celcyclus wordt geremd. Het is de moeite waard om op te merken dat TIMP-2 voornamelijk tot expressie komt in het gebied van de verzamelbuis/distale ingewikkelde tubulus, en dat IGFBP7 voornamelijk tot expressie komt in de proximale ingewikkelde tubulus, de verzamelbuis/distale ingewikkelde tubulus en podocyten. De producten van urine-TIMP-2 en IGFBP-7 zijn vastgesteld als vroege biomarkers voor acuut nierletsel en gevalideerd in onafhankelijke multicentercohorten. Ze zijn momenteel in de handel verkrijgbaar onder de naam NEPHROCHECK. Beide biomarkers werden continu tot expressie gebracht in tubulaire niercellen en vervolgens 4 uur na nierbeschadiging vrijgegeven en gedetecteerd in de urine. Deze afgifte is meer uitgesproken vanwege de verminderde endocytische opname door beschadigde proximale tubuli.

2.2 Canaliculaire functie

2.2.1.Cystatine C

Plasmacystatine C is een gevestigde biomarker voor het beoordelen van de glomerulaire functie en filtratie en steekt gunstig af bij creatinine omdat het niet wordt beïnvloed door variabelen zoals leeftijd, geslacht, spiermassa en voedingskeuzes. Alle kernhoudende cellen brengen cystatine C tot expressie. De productie ervan is constant en het wordt vrijelijk door de nieren gefilterd zonder te worden uitgescheiden of geabsorbeerd. Vanwege het al lang bestaande gebruik in de klinische praktijk hebben onderzoekers onlangs een op cystatine C gebaseerde vergelijking ontwikkeld waarin geslachts- en rasvariabelen niet vereist zijn voor het schatten van de GFR. Gezien het feit dat ongeveer 99% van cystatine C na filtratie opnieuw wordt geabsorbeerd en gemetaboliseerd in de proximale tubulus, wat resulteert in de afwezigheid ervan in de urine onder normale fysiologische omstandigheden, kan cystatine C in de urine ook dienen als een functie van biomarkers voor de niertubuli, met name de functie van de proximale tubulus.

2.2.2 1-M, 1-Microglobuline ( 1-Microglobuline)

Beoordeling van de tubulaire functie kan ook worden uitgevoerd met behulp van 1-MG, ook bekend als eiwit HC of 1-microglobuline. 1-M behoort, net als NGAL, tot de lipocalinefamilie. Dit glycoproteïne heeft immunosuppressieve eigenschappen en wordt door de lever gesynthetiseerd en in het bloed afgegeven, hetzij in vrije vorm, hetzij gebonden aan IgA-immunoglobuline. De eerste wordt vrijelijk gefilterd door de glomerulus en vervolgens grotendeels opnieuw geabsorbeerd door de proximale tubulus, waardoor het een marker wordt van proximale tubulusmarkers.

2.2.3.L-FABP, levertype vetzuurbindend eiwit

FABP is een lid van de LBP-superfamilie van lipidebindende eiwitten, waaronder L-FABP dat door de lever wordt uitgescheiden. Hun belangrijkste rol is het binden aan vetzuren, vooral in de context van hypoxisch letsel, om hun transport te vergemakkelijken en zo als ischemiemarkers te dienen. Deze functie helpt ook oxidatieve stress te verminderen. Bovendien komt L-FABP, uitgescheiden door de lever, ook tot expressie in de nieren, voornamelijk in proximale niertubuluscellen. Deze expressie neemt toe tijdens acuut proximaal ischemisch letsel, waardoor L-FABP in de urine een vroege marker van de tubulaire functie wordt. In diermodellen is aangetoond dat verhoogde expressie van L-FABP een beschermend effect heeft, waardoor de gevolgen van ischemie worden verminderd door oxidatieve stress te verminderen. Gezien het feit dat L-FABP in de lever tot expressie wordt gebracht, is de specificiteit ervan voor niertubulair letsel laag wanneer chronische leverziekte of sepsis aanwezig is. Studies hebben echter aangetoond dat L-FABP-niveaus in de urine onevenredig geassocieerd zijn met verhogingen van L-FABP-niveaus in plasma en met proximale tubulaire uitscheiding.

2.2.4.UMOD, Uromoduline

UMOD, ook bekend als Tamm-Horsfall-eiwit, is een glycoproteïne dat specifiek wordt uitgescheiden door de dikke stijgende tak van de niertubulaire lus en de vroege distale ingewikkelde tubulus. Het speelt een rol bij de zout- en bloeddrukhomeostase, evenals bij immunomodulerende en ontstekingsremmende effecten. Verlaagde urine-uromodulinespiegels waren geassocieerd met meer uitgesproken histologische laesies, waaronder interstitiële fibrose, tubulaire atrofie, IFTA en glomerulosclerose, en waren negatief geassocieerd met inflammatoire biomarkers zoals IL-6, TNF-alfa en NGAL. Verwant.

2.3 Nierontsteking

2.3.1 IL-18

IL-18 is een pro-inflammatoir cytokine en lid van de IL-1-familie, geproduceerd door niermacrofagen. Het wordt aangetroffen in tubulaire epitheelcellen, met name geïntercaleerde cellen van de distale tubulus en het verzamelkanaal, en ook in proximale tubuli, wat suggereert dat het verschillende soorten en locaties van letsel en de daarmee samenhangende ontstekingsreactie kan weerspiegelen. In een diermodel van ischemisch acuut nierfalen worden de IL-18-niveaus vóór letsel verdubbeld, en het neutraliseren van IL-18 resulteert in verlaagde creatinineniveaus, histologische tubulaire schade en infiltratie van neutrofielen. , evenals de infiltratie van macrofagen, vooral M2-profibrotische macrofagen, wat hun rol in de progressie van AKI naar fibrose en chronische nierziekte onderstreept.

2.3.2 MCP-1, Monocyt Chemoattractant Eiwit-1

Serum MCP-1 of chemokine (CC-motief) ligand 2 (CCL2) wordt uitgescheiden door epitheelcellen, endotheelcellen en immuuncellen. De belangrijkste functie ervan is het rekruteren van monocyten en macrofagen naar de plaats van de verwonding door interactie met de celoppervlakreceptor CCR2. In de nieren wordt de expressie ervan veroorzaakt door pro-inflammatoire cytokines zoals IL-18. Wanneer MCP-1 in de urine wordt gedetecteerd, wordt het geproduceerd door lokaal letsel aan de nier en is het geen product van serumfiltratie in de glomerulus. MCP-1 heeft brede aandacht gekregen vanwege de associatie met endotheeldisfunctie en de rol ervan bij het voorspellen van de activiteit van lupus-nefritis.

2.4 Adaptief herstel en fibrose

2.4.1 EGF, epidermale groeifactor

EGF speelt een rol bij adaptief herstel en fibrose bij acuut nierletsel via zijn receptor EGFR. Onder fysiologische omstandigheden, zonder letsel, wordt de EGFR-activering verminderd, wat schadelijk is voor de ontwikkeling van het nierepitheel. Wanneer de proximale tubulus echter ischemisch of toxisch letsel ondergaat, neemt de EGFR-fosforylering toe. Bovendien vertraagde de afwezigheid van EGFR in het experiment het herstel van de tubuli, terwijl de stimulatie ervan het herstelproces versnelde.

2.4.2 Pro- en anti-angiogene markers

Vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) is een groeifactor die nodig is voor angiogenese en endotheliale celdifferentiatie; het mRNA wordt voornamelijk gedetecteerd in podocyten, distale tubuli en verzamelkanalen. Het speelt een rol bij de herstelreactie op ischemische nierschade en de expressie ervan wordt opgereguleerd in tubulaire niercellen. Dit wordt gevolgd door de uitscheiding van extracystische blaasjes, voornamelijk in vrije vorm, die de proliferatie van endotheelcellen bevorderen. Daarom helpt het in experimentele modellen van AKI de progressie naar chronische nierziekte te voorkomen. VEGFR-1 en VEGFR-2 worden tot expressie gebracht op glomerulaire en peritubulaire endotheelcellen; oplosbaar VEGFR-1 is daarentegen een anti-angiogene molecule die de VEGF-activiteit neutraliseert. Beide biomarkers zijn effectief in het voorspellen van AKI tijdens hartchirurgie.

Hoe behandelt Cistanche nierziekten?

Cistancheis een traditioneel Chinees kruidengeneesmiddel dat al eeuwenlang wordt gebruikt om verschillende gezondheidsproblemen te behandelen, waarondernierziekte. Het is afgeleid van de gedroogde stengels vanCistanchewoestijnicola, een plant afkomstig uit de woestijnen van China en Mongolië. De belangrijkste actieve componenten van cistanche zijnfenylethanoïdeglycosiden, echinacoside, Enacteoside, waarvan is vastgesteld dat ze gunstige effecten hebben op de gezondheid van de nieren.

Nierziekte, ook wel nierziekte genoemd, is een aandoening waarbij de nieren niet goed functioneren. Dit kan resulteren in een opeenhoping van afvalproducten en gifstoffen in het lichaam, wat leidt tot verschillende symptomen en complicaties. Cistanche kan via verschillende mechanismen helpen bij de behandeling van nierziekten.

Ten eerste is gebleken dat cistanche diuretische eigenschappen heeft, wat betekent dat het de urineproductie kan verhogen en kan helpen afvalproducten uit het lichaam te verwijderen. Dit kan de druk op de nieren helpen verlichten en de ophoping van gifstoffen voorkomen. Door de diurese te bevorderen, kan cistanche ook helpen de hoge bloeddruk te verlagen, een veel voorkomende complicatie van nieraandoeningen.

Bovendien is aangetoond dat cistanche antioxiderende effecten heeft. Oxidatieve stress, veroorzaakt door een onbalans tussen de productie van vrije radicalen en de antioxidantafweer van het lichaam, speelt een sleutelrol bij de progressie van nierziekten. Ze helpen vrije radicalen te neutraliseren en oxidatieve stress te verminderen, waardoor de nieren tegen schade worden beschermd. De fenylethanoïdeglycosiden die in cistanche worden aangetroffen, zijn bijzonder effectief geweest bij het wegvangen van vrije radicalen en het remmen van lipideperoxidatie.

Bovendien is gebleken dat cistanche ontstekingsremmende effecten heeft. Ontsteking is een andere sleutelfactor in de ontwikkeling en progressie van nierziekten. De ontstekingsremmende eigenschappen van Cistanche helpen de productie van pro-inflammatoire cytokines te verminderen en de activering van verplichte ontstekingsroutes te remmen, waardoor ontstekingen in de nieren worden verlicht.

Bovendien is aangetoond dat cistanche immunomodulerende effecten heeft. Bij nierziekten kan het immuunsysteem ontregeld raken, wat leidt tot overmatige ontstekingen en weefselschade. Cistanche helpt bij het reguleren van de immuunrespons door de productie en activiteit van immuuncellen, zoals T-cellen en macrofagen, te moduleren. Deze immuunregulatie helpt ontstekingen te verminderen en verdere schade aan de nieren te voorkomen.

Bovendien is gebleken dat cistanche de nierfunctie verbetert door de regeneratie van nierbuizen met cellen te bevorderen. Niertubulaire epitheelcellen spelen een cruciale rol bij de filtratie en reabsorptie van afvalproducten en elektrolyten. Bij een nierziekte kunnen deze cellen beschadigd raken, wat leidt tot een beschadigde nierfunctie. Het vermogen van Cistanche om de regeneratie van deze cellen te bevorderen, helpt de goede nierfunctie te herstellen en de algehele niergezondheid te verbeteren.

Naast deze directe effecten op de nieren, is gebleken dat cistanche gunstige effecten heeft op andere organen en systemen in het lichaam. Deze holistische benadering van de gezondheid is vooral belangrijk bij nierziekten, omdat de aandoening vaak meerdere organen en systemen aantast. Er is aangetoond dat che beschermende effecten heeft op de lever, het hart en de bloedvaten, die vaak worden aangetast door nierziekten. Door de gezondheid van deze organen te bevorderen, helpt cistanche de algehele nierfunctie te verbeteren en verdere complicaties te voorkomen.

Kortom, cistanche is een traditioneel Chinees kruidengeneesmiddel dat al eeuwenlang wordt gebruikt om nierziekten te behandelen. De actieve componenten hebben diuretische, antioxiderende, ontstekingsremmende, immunomodulerende en regeneratieve effecten, die de nierfunctie helpen verbeteren en de nieren tegen verdere schade beschermen. heeft cistanche gunstige effecten op andere organen en systemen, waardoor het een holistische benadering is voor de behandeling van nierziekten.