Onderzoek naar de belofte van biomarkers voor acuut nierletselⅢ

3. Doorbraken in biomarkers: onderzoek naar klinische toepassingen

AKI-biomarkers vinden geleidelijk hun plaats in precieze klinische toepassingen om artsen te helpen bij het identificeren van specifieke risicogroepen, het begeleiden van de behandeling en het voorspellen van de prognose en progressie naar chronische nierziekte. Hoewel ze nog niet zijn opgenomen in de definitie van AKI, zijn er momenteel verschillende detectiemethoden beschikbaar en is er op verschillende gebieden aanzienlijke vooruitgang geboekt. In deze sectie onderzoeken we hoe de implementatie van biomarkers de klinische praktijk kan verschuiven naar een meer gepersonaliseerde aanpak. Biomarkers hebben het potentieel om patiënten te identificeren voordat er enig functieverlies optreedt, waardoor de deur wordt geopend voor preventieve en op maat gemaakte behandelingen voor AKI. Risicomodellen kunnen ook een cruciale rol spelen bij het voorspellen van complicaties en sterfte in het ziekenhuis en op de lange termijn, als leidraad voor de ontwikkeling van gepersonaliseerde kortetermijnfollow-upplannen na ontslag uit het ziekenhuis, en bijdragen aan risicobeheer op de lange termijn. Hier bieden we een uitgebreid overzicht van klinische toepassingen en lopende gerandomiseerde klinische onderzoeken.

Klik naar Cistanche voor nierziekten

3.1. Acuut nierletsel na een hartoperatie

De incidentie van AKI bij hartchirurgische patiënten bedraagt ​​14% tot 30%, waardoor de algehele prognose verslechtert, het risico op overlijden toeneemt, de verblijfsduur wordt verlengd en de medische last toeneemt. Daarom is de noodzaak voor vroegtijdige detectie van schade van cruciaal belang. Een toename van de SCr of een afname van de urineproductie geeft aan dat het letsel in een vergevorderd stadium is. Translationeel onderzoek in Biomarker Endpoint Consortium (TRIBE-AKI) heeft tot doel de rol van postoperatieve biomarkers te onderzoeken bij het voorspellen van kortetermijnresultaten, zoals acuut nierletsel, noodzaak voor dialyse en verhoogd risico, in de context van hartchirurgie. de duur van het ziekenhuisverblijf en de langetermijnresultaten zoals algehele mortaliteit en progressie naar chronische nierziekte.

In 2013 werden 1199 patiënten uit 6 verschillende centra binnen 3 dagen na een hartoperatie getest op 5 urinebiomarkers (NGAL, IL-18, KIM-1, L-FABP en albumine), met een gemiddelde follow-up -up van De tijd is 3 jaar. Deze biomarkers bleken onafhankelijk geassocieerd te zijn met een 2-3.2-voudig verhoogd risico op overlijden bij patiënten met klinische AKI en werden gemeten op het hoogste percentiel van de combinatie. IL-18 en KIM-1 waren ook onafhankelijk geassocieerd met mortaliteit bij patiënten zonder klinische AKI. Concentraties van de vijf biomarkers in de urine waren ook geassocieerd met een langere AKI-duur, een duur van meer dan zeven dagen en een 5-voudige toename van de sterfte in 3- jaar. Benadrukt moet worden dat hematurie, proteïnurie, leukocytesterase en nitriet de concentratie van biomarkers in de urine bij het testen met dipsticks kunnen beïnvloeden. Dit effect was duidelijk zichtbaar in post-hocanalyses waarbij vier specifieke biomarkers betrokken waren (NGAL, IL-8, KIM-1 en L-FABP), waarbij de genoemde factoren bijdroegen aan vals-negatieve resultaten. In dit geval weerspiegelen deze biomarkers de tubulaire schade niet nauwkeurig.

In hetzelfde cohort werd plasma NGAL preoperatief en 3 dagen postoperatief gemeten bij 1191 patiënten die een hartoperatie ondergingen, met een mediane follow-up van 3 jaar. Er is ook gevonden dat preoperatieve plasma-NGAL-waarden de mortaliteit 3 ​​jaar na een hartoperatie voorspellen, wat een prognostische waarde suggereert. Tegelijkertijd verliest postoperatieve NGAL deze correlatie wanneer deze wordt gecorreleerd met SCr, wat de verschillende pathofysiologie van urine- en plasma-NGAL benadrukt, zoals eerder besproken.

Vervolgens onderzocht de vereniging perioperatieve plasma-MCP-1-niveaus bij 972 patiënten die een hartoperatie ondergingen. Patiënten met hogere preoperatieve MCP-1-niveaus hebben een hoger risico op het ontwikkelen van AKI, een langere duur van AKI en een hogere sterfte in het ziekenhuis. In dit geval kunnen preoperatieve niveaus voorspellen welke patiënten het risico lopen AKI te ontwikkelen, waardoor artsen worden begeleid bij het stratificeren van hoogrisicopatiënten die eerdere preventieve maatregelen en interventies nodig hebben. Preoperatieve urinaire 1-M werd ook toegevoegd aan de lijst van biomarkers waarvan werd vastgesteld dat ze geassocieerd zijn met een hoger risico op postoperatieve AKI, evenals op CKD-progressie en algehele mortaliteit.

In hetzelfde TRIBE-AKI-cohort werden bij 1444 volwassenen die een hartoperatie ondergingen plasma-VEGF en PGF en de anti-angiogene marker VEGFR1 gemeten vóór en binnen 6 uur na de operatie. Uit de evaluatie bleek dat hogere pro-angiogene markers na de operatie geassocieerd waren met een lagere incidentie en duur van AKI en een verminderde mortaliteit van 1- jaar. Daarentegen zijn verhoogde VEGFR1-waarden na een operatie geassocieerd met een verhoogd risico op AKI. Met name de gecombineerde angiogenese-gerelateerde markers, waaronder de combinatie van drie van deze biomarkers, overtroffen de kracht van de individuele resultaten. Deze bevindingen mogen niet worden geëxtrapoleerd naar patiënten met chronische nierziekte (CKD), waarbij hogere niveaus van VEGF en PGF geassocieerd zijn met nadelige uitkomsten bij respectievelijk diabetische nefropathie en cardiovasculaire voorvallen. Dit verschil weerspiegelt de verschillende fysiologische reacties op angiogenese bij acuut letsel, en de resulterende herstelreactie resulteert, vergeleken met chronische nierziekte, vaak in fibrose.

3.2. Het optreden van cardiorenaal syndroom en hepatorenaal syndroom tijdens acute ziekenhuisopname

Het identificeren van de oorzaak van AKI is een aanzienlijke uitdaging bij patiënten met cirrose, die vaak meerdere comorbiditeiten hebben en vatbaar zijn voor infectieuze complicaties en mogelijke bijwerkingen van behandelingen zoals diuretica. De oorzaken van AKI zijn onder meer prerenale azotemie, acuut tubulair letsel (ATI) en hepatorenaal syndroom (HRS). Een snelle en nauwkeurige diagnose is van cruciaal belang omdat AKI het risico op overlijden bij deze patiënten aanzienlijk verhoogt en de managementbenaderingen variëren.

Hoewel behandelrichtlijnen twee opeenvolgende dagen van intraveneuze albuminetesten aanbevelen, beginnend met een dagelijkse dosis van 1 g/kg lichaamsgewicht om het effectieve arteriële bloedvolume te herstellen bij cirrotische patiënten met AKI, is de toediening van grote hoeveelheden albumine mogelijk niet altijd gunstig en kan longoedeem. Bovendien zijn de huidige definities van hepatorenaal syndroom gedeeltelijk gebaseerd op plasmacreatinine, waarvan de interpretatie bij cirrose wordt beperkt door leverschade en verminderde spiermassa en eiwitinname. Bovendien is de uitscheiding van natrium via de urine bij deze aandoening niet effectief.

Op therapeutisch niveau reageerden patiënten met hepatorenaal syndroom met hogere creatininewaarden in de CONFIRM-studie minder op vasoconstrictoren zoals terlipressine, wat de noodzaak van een vroege start van deze behandeling benadrukt.

Om al deze redenen is er een dringende behoefte aan het identificeren van geldige biomarkers om de diagnose van hepatorenaal syndroom, tubulair letsel of prerenale azotemie te helpen differentiëren. Vroeg onderzoek naar biomarkers was gericht op het gebruik ervan als hulpmiddel bij het identificeren van patiënten met niertubulair letsel en zou daarom moeten worden uitgesloten van vasocompressietherapie. Artsen kunnen hun diagnose verfijnen door biomarkers op te nemen, gecombineerd met klinisch oordeel en andere argumenten. Eén onderzoek waarin uNGAL, IL-18, L-FABP en albumine werden gecombineerd, waarbij specifieke grenswaarden voor elke biomarker werden gedefinieerd, toonde aan dat het aandeel patiënten met alle biomarkers boven de grenswaarden die ATN ontwikkelden 91% was; Het aantal patiënten zonder enige positieve markers was 7%. Later verschoof de focus meer naar het vermogen om patiënten met HRS te identificeren die baat zouden hebben bij specifieke therapieën en zelfs te voorspellen welke patiënten verder baat zouden kunnen hebben bij dergelijke therapieën. In deze context omvatte een onderzoek 162 patiënten met cirrose en acuut nierletsel en volgde hen tot overlijden, levertransplantatie of 90 dagen na opname; 39,5% van de patiënten had hepatorenaal syndroom. Merk op dat uNGAL uitsluitend werd gemeten bij patiënten gediagnosticeerd volgens de criteria van de International Club of Ascites en die na 48 uur initiële behandeling geen verbetering vertoonden. Hoewel de uNGAL-waarden hoger waren bij patiënten met ernstigere AKI, bleven de uNGAL-waarden significant verhoogd bij ATN-patiënten vergeleken met HRS-patiënten, ongeacht het AKI-stadium. Het uNGAL-niveau van 220 ng/ml was de optimale drempel, met een gevoeligheid van 89% en een specificiteit van 78%. Interessanter is dat in de subgroep van patiënten die HRS ontwikkelden, patiënten die een volledige respons hadden op behandeling met terlipressine en albumine lagere uNGAL-waarden hadden vergeleken met patiënten die een gedeeltelijke of geen respons hadden. Bovendien was uNGAL een onafhankelijke voorspeller van sterfte in het ziekenhuis en 90-dagelijks.

IL-18 is ook in deze context onderzocht, maar bleek minder nauwkeurig te zijn bij het voorspellen van ATN. HRS wordt echter in verband gebracht met een hogere sterfte in het ziekenhuis. Het gebruik van deze biomarkers kan ook een aanvullend argument vormen bij de besluitvorming tussen nier-levercombinatie alleen of levertransplantatie.

Cardiorenaal syndroom is een andere klinische aandoening waarbij de besluitvorming niet zo eenvoudig is, en cardiologen en nefrologen ontberen vaak specifieke argumenten om de behoefte aan diuretica af te wegen tegen een verhoogd creatinine. De huidige behandelingen omvatten diuretica om de effectieve nierperfusiedruk te herstellen en de hemoconcentratie te verhogen, wat gepaard gaat met verminderde mortaliteit en heropnames voor hartfalen, zelfs in de setting van een verslechtering van de nierfunctie tijdens ziekenhuisopname. Omdat klinische parameters alleen mogelijk niet voldoende zijn om de respons op de behandeling te identificeren, zouden biomarkers in deze setting als een aanvullende factor kunnen dienen en de heterogeniteit van de pathofysiologische mechanismen van het cardiorenaal syndroom kunnen aanpakken. Er werd gevonden dat urine-NGAL en IL-18 onafhankelijk geassocieerd zijn met de progressie van AKI bij patiënten met acuut gedecompenseerd hartfalen. Het toevoegen van deze biomarkers samen met urinair angiotensinogeen aan klinische modellen verbeterde de risicostratificatie en identificeerde nadelige nierziektepopulaties met het hoogste risico op uitkomsten. Uitgangspunt is dat L-FABP-niveaus in de urine bij gehospitaliseerde patiënten met acuut gedecompenseerd hartfalen ook een onafhankelijke voorspeller blijken te zijn van de ontwikkeling van AKI bij deze patiënten. Parikh et al. stelden een paradigma voor waarin lage niveaus van urine-NGAL, N-acetyl-BD-glucosidase en KIM-1 de voortzetting van diuretische therapie ondersteunen ondanks verhoogde SCr. Hoewel in deze context veel biomarkers zijn onderzocht en er is aangetoond dat ze goed correleren met het risico op ziekenhuisopname door hartfalen, AKI en overlijden, is er weinig noodzaak om deze biomarkers te vergelijken en directe resultaten af ​​te leiden om het gebruik ervan in routine te bevorderen. Er moet nog gedaan worden aan de toepassing ervan in de klinische besluitvorming.

3.3 Diagnose van acute interstitiële nefritis

De diagnose van acute interstitiële nefritis (AIN) en het onderscheid met acute tubulaire necrose en andere acute nierziekten kan een uitdaging zijn. Omdat er effectieve behandelingen bestaan, is het tijdig stellen van de diagnose van AIN van cruciaal belang, wat betekent dat de oorzakelijke factor moet worden gestopt of dat de onderliggende ziekte moet worden behandeld. Het gebruik van biomarkers zou deze setting ook ten goede komen en een alternatief bieden voor nierbiopsie in gevallen waarin de diagnose onduidelijk is. Om potentiële biomarkers te identificeren, omvatte een onderzoek 218 patiënten uit twee verschillende centra die een nierbiopsie ondergingen vanwege acuut nierletsel. De histologische diagnose van AIN wordt gevonden in 15% van de biopsieën, wat het werkelijke aandeel ervan als oorzaak van acuut nierletsel weerspiegelt. Van de 12 geteste urine- en 10 plasmabiomarkers waren urine-TNF- en IL-9 onafhankelijk geassocieerd met AIN, en hun niveaus waren hoger in biopsieën die ernstiger histologische AIN-laesies vertoonden (zoals microvasculitis of lymfadenitis ). cellen en eosinofiele infiltratie) waren hoger bij patiënten. Opvallend is dat er twee modellen zijn gemaakt: één waarin deze biomarkers worden vergeleken met het oordeel van de arts, en een ander model dat ze vergelijkt met een model dat bestaat uit klinische variabelen die gewoonlijk met AIN worden geassocieerd. Door deze biomarkers aan beide modellen toe te voegen, werd hun vermogen om de diagnose te voorspellen aanzienlijk verbeterd, waardoor de AUC van de arts verbeterde van 0.62 naar {{10}} en het klinische model van 0,69 naar 0,84. Dit is een voorbeeld van hoe biomarkers kunnen worden opgenomen in klinische of andere biologische modellen, waardoor hun bruikbaarheid wordt vergroot. Bovendien werd CXCL9 onlangs geïdentificeerd als een biomarker voor AIN. In een urine-proteomische analyse van 88 AKI-patiënten was het de hoogste eiwitbiomarker onder de 180 urine-eiwitten geassocieerd met AIN, waarvan 35% werd bevestigd door een nierbiopsie. Urine-CXCL9 correleert ook met de ernst van histologische laesies. Dit komt overeen met het feit dat CXCL9 een chemokine is die, door binding aan CXCR-3, waarvan de expressie wordt geïnduceerd door IFN-, geactiveerde T-lymfocyten naar ontstekingsplaatsen leidt, voornamelijk in het niertubulaire gebied. Door CXCL9 aan het bovenstaande model toe te voegen, worden de prestaties van het model verder verbeterd. Tenslotte bleek de combinatie van CXCL9 met TNF- en IL-9 de hoogste diagnostische nauwkeurigheid te hebben. Tubulo-interstitiële nefritis met uveïtissyndroom is een ander voorbeeld van een tubulo-interstitiële ziekte die een perfecte illustratie vormt van een klinische setting waarin een biomarker is opgenomen in de classificatiecriteria en die artsen zelfs kan helpen een nierbiopsie te vermijden. Bewijs van tubulo-interstitiële nefritis kan worden aangetoond door een nierbiopsie, verhoogd bèta-2-microglobuline in de urine, abnormaal urineonderzoek of verhoogd serumcreatinine.

3.4 Contrastmiddel-gerelateerde AKI

Many studies have suggested the potential use of biomarkers, such as NGAL and IL-18, in predicting contrast agent-related AKI. However, most are single-center studies with low event rates. Identification of high-risk patients can guide nephrologists in endorsing the use of contrastive testing, especially in non-emergency settings. It can also help determine which patients require hospitalization and close follow-up. In this regard, a larger study based on the PRESERVE trial cohort was conducted, measuring a plasma biomarker in 916 patients and a urinary biomarker in 797 patients with chronic kidney disease at 19 different centers: MCP-1, KIM-1, NGAL, IL-18, UMOD, and YKL-40. These markers are measured 1 to 2 hours before imaging. Patients with higher pre-angioplasty plasma KIM-1, NGAL, and YKL-40 were at higher risk for major adverse renal events, such as the need for dialysis or a persistent decline in renal function (defined as an increase in serum creatinine >50%) en binnen 90 dagen Overlijden (MAKE-D). Urinair creatinine-gecorrigeerde IL-18, MCP-1 en YKL-40 waren ook geassocieerd met hogere MAKE-D. Bovendien was de plasma-KIM-1 significant verhoogd bij patiënten met contrastmiddel-gerelateerde AKI, gedefinieerd als een stijging in serumcreatinine van groter dan of gelijk aan 25% of groter dan of gelijk aan 0,5 mg/dl ten opzichte van baseline 3 tot 5 dagen na de injectie van het contrastmiddel.

3.5 Biomarkers van Aki na niertransplantatie

Biomarkers spelen ook een rol op het gebied van niertransplantatie, waar ze kunnen helpen bij beslissingen over donorselectie en monitoring van niertransplantaties. Ze hebben ook het potentieel om de voorspelling van het overlevingsrisico van transplantaten te verbeteren, zoals blijkt uit een recent onderzoek onder 709 stabiele ontvangers van een niertransplantaat. De NGAL- en calprotectinespiegels in urine en plasma werden minstens 2 maanden postoperatief gemeten en de follow-up werd verlengd tot 58 maanden. Studies hebben aangetoond dat plasma NGAL onafhankelijk het verlies van niertransplantaten voorspelt.

In de post-transplantatiesetting is een ander waardevol hulpmiddel voor het evalueren van niertransplantaties donor-afgeleid celvrij DNA (dd-cfDNA), omdat de halfwaardetijd van afgifte in het bloed in het geval van transplantaatletsel varieert van 30 tot 120 minuten. . Wat klinisch relevant lijkt, is de hoge negatief voorspellende waarde ervan, waardoor artsen invasieve biopsieën bij hoogrisicopatiënten kunnen vermijden. In een retrospectief observationeel onderzoek onder 317 ontvangers van een niertransplantaat met behouden allograftfunctie, werden patiënten met hoog dd-cf DNA (groter dan of gelijk aan 1%) vergeleken met patiënten met laag dd-cf DNA (<0.5%) Rejection reactions are more likely to occur. Furthermore, elevated dd-cfDNA precedes other clinical manifestations of rejection and the detection of emerging donor-specific antibodies by several weeks, and dd-cfDNA is strongly associated with antibody- and T-cell-mediated rejection, but it is not completely Specific to transplant rejection, elevated dd-cfDNA has also been observed in conditions such as acute tubular necrosis, pyelonephritis, and BK virus nephropathy.

Bovendien werden urinaire CXCL9 en CXCL10 geïntegreerd met eGFR, donorspecifieke antilichamen en polyomaviremie in klinische modellen, en werd ontdekt dat urinaire CXCL9 en CXCL10 de afstoting van transplantaten effectief konden voorspellen. Deze integratie resulteerde in een significante vermindering van het aantal protocolbiopten, vooral wanneer het voorspelde risico op afstoting minder dan 10% bedroeg, waarbij 59 protocolbiopsieën per 100 patiënten werden vermeden. Wat deze biomarkers onderscheidt van andere niet-invasieve markers, zoals celvrij DNA- of mRNA-markers, is de toegankelijkheid en eenvoud van de meettechnologie. Aan de andere kant heeft een recente meta-analyse aangetoond dat biomarkerstudies bij niertransplantaties geen validatie, rigoureus ontwerp en vergelijking met standaard transplantaatmonitoring hebben, wat de noodzaak van meer inspanningen op dit gebied benadrukt.

Hoe behandelt Cistanche nierziekten?

Cistancheis een traditioneel Chinees kruidengeneesmiddel dat al eeuwenlang wordt gebruikt om verschillende gezondheidsproblemen te behandelen, waarondernierziekte. Het is afgeleid van de gedroogde stengels vanCistanchewoestijnicola, een plant afkomstig uit de woestijnen van China en Mongolië. De belangrijkste actieve componenten van cistanche zijnfenylethanoïdeglycosiden, echinacoside, Enacteoside, waarvan is vastgesteld dat ze gunstige effecten hebben op de gezondheid van de nieren.

Nierziekte, ook wel nierziekte genoemd, verwijst naar een aandoening waarbij de nieren niet goed functioneren. Dit kan resulteren in een ophoping van afvalproducten en gifstoffen in het lichaam, wat leidt tot verschillende symptomen en complicaties. Cistanche kan via verschillende mechanismen helpen bij de behandeling van nierziekten.

Ten eerste is gebleken dat cistanche diuretische eigenschappen heeft, wat betekent dat het de urineproductie kan verhogen en kan helpen afvalproducten uit het lichaam te verwijderen. Dit kan de druk op de nieren helpen verlichten en de ophoping van gifstoffen voorkomen. Door de diurese te bevorderen, kan cistanche ook helpen de hoge bloeddruk te verlagen, een veel voorkomende complicatie van nieraandoeningen.

Bovendien is aangetoond dat cistanche antioxiderende effecten heeft. Oxidatieve stress, veroorzaakt door een onbalans tussen de productie van vrije radicalen en de antioxidantafweer van het lichaam, speelt een sleutelrol bij de progressie van nierziekten. Ze helpen vrije radicalen te neutraliseren en oxidatieve stress te verminderen, waardoor de nieren tegen schade worden beschermd. De fenylethanoïdeglycosiden die in cistanche worden aangetroffen, zijn bijzonder effectief geweest bij het wegvangen van vrije radicalen en het remmen van lipideperoxidatie.

Bovendien is gebleken dat cistanche ontstekingsremmende effecten heeft. Ontsteking is een andere sleutelfactor in de ontwikkeling en progressie van nierziekten. De ontstekingsremmende eigenschappen van Cistanche helpen de productie van pro-inflammatoire cytokines te verminderen en de activering van verplichte ontstekingsroutes te remmen, waardoor ontstekingen in de nieren worden verlicht.

Bovendien is aangetoond dat cistanche immunomodulerende effecten heeft. Bij nierziekten kan het immuunsysteem ontregeld raken, wat leidt tot overmatige ontstekingen en weefselschade. Cistanche helpt bij het reguleren van de immuunrespons door de productie en activiteit van immuuncellen, zoals T-cellen en macrofagen, te moduleren. Deze immuunregulatie helpt ontstekingen te verminderen en verdere schade aan de nieren te voorkomen.

Bovendien is gevonden dat cistanche de nierfunctie verbetert door de regeneratie van nierbuizen met cellen te bevorderen. Niertubulaire epitheelcellen spelen een cruciale rol bij de filtratie en reabsorptie van afvalproducten en elektrolyten. Bij een nierziekte kunnen deze cellen beschadigd raken, wat leidt tot een beschadigde nierfunctie. Het vermogen van Cistanche om de regeneratie van deze cellen te bevorderen, helpt de goede nierfunctie te herstellen en de algehele niergezondheid te verbeteren.

Naast deze directe effecten op de nieren, is gebleken dat cistanche gunstige effecten heeft op andere organen en systemen in het lichaam. Deze holistische benadering van de gezondheid is vooral belangrijk bij nierziekten, omdat de aandoening vaak meerdere organen en systemen aantast. Er is aangetoond dat che beschermende effecten heeft op de lever, het hart en de bloedvaten, die vaak worden aangetast door nierziekten. Door de gezondheid van deze organen te bevorderen, helpt cistanche de algehele nierfunctie te verbeteren en verdere complicaties te voorkomen.

Kortom, cistanche is een traditioneel Chinees kruidengeneesmiddel dat al eeuwenlang wordt gebruikt om nierziekten te behandelen. De actieve componenten hebben diuretische, antioxiderende, ontstekingsremmende, immunomodulerende en regeneratieve effecten, die de nierfunctie helpen verbeteren en de nieren tegen verdere schade beschermen. heeft cistanche gunstige effecten op andere organen en systemen, waardoor het een holistische benadering is voor de behandeling van nierziekten.