Extraosale verkalking bij nierziekte

Voor meer info. contacttina.xiang@wecistanche.com

ABSTRACT

Een gevolg van chronische en eindstadium nierziekte is een hoger risico op calciumafzetting op andere plaatsen dan de botten. De auteurs van deze review schetsen het huidige begrip van de pathogenese, presentatie, diagnose en behandeling van deze groep aandoeningen.

KERNPUNTEN

Extraosale verkalking is een brede term die vasculaire verkalking, verkalking van zacht weefsel en calcifylaxe omvat, die allemaal worden gezien bij patiënten met een eindstadiumnierziekte.

De pathogenese van externe verkalking is een actief proces met een complex samenspel van abnormale elektrolytniveaus, celdifferentiatie en ontregeling van vele biochemische routes.

Vasculaire verkalking wordt voornamelijk incidenteel gediagnosticeerd, terwijl verkalking van zacht weefsel en calcifylaxe worden gediagnosticeerd op basis van radiografische en klinische presentatie, waarbij soms biopsie nodig is.

Het beheer is gebaseerd op bewijs van lage kwaliteit en omvat het handhaven van een neutrale calciumbalans, het corrigeren van hyperfosfatemie en het beheersen van comorbiditeiten. Chirurgische en andere niet-medische therapieën kunnen enigszins helpen bij het beheersen van calciphylaxis en manifestaties van zacht weefsel.

NHRONIC KIDNEY DISEASE, GEDEFINIEERD als een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) van minder dan 60 ml / min / 1,73 m² of structurele nierschade opgelopen gedurende 3 maanden, neemt wereldwijd in prevalentie toe. Het wordt geschat op tussen de 2% en 17% van alle volwassenen, en de Verenigde Staten bevindt zich aan de bovenkant van dit prevalentiebereik.

Naarmate chronische nierziekte vordert, leidt dit tot hogere percentages botmineraalaandoeningen, een systemische aandoening waarbij het volgende betrokken is:

●Afwijkingen in serumcalcium- en fosfaat-, bijschildklierhormoon (PTH) en vitamine D-spiegels

● Aandoeningen van het botmetabolisme (renale osteodystrofie)

● Calciumafzetting in zowel vasculaire als zachte weefsels.

Patiënten met nierziekte in het eindstadium lopen een hoog risico op complicaties van aandoeningen van het botmetabolisme, die sterk geassocieerd zijn met verhoogde percentages vancardiovasculairen sterfte door alle oorzaken.

■ NAMEN EN PRESENTATIES

Externe weefselverkalking kan zowel vasculaire weefsels (slagaders en hartkleppen) als zachte weefsels omvatten. Er zijn verschillende termen gebruikt om het te beschrijven, op basis van de locatie en het type weefsel dat erbij betrokken is (tabel 1), maar het is een uitdaging om het nauwkeurig te subclasseren en de prevalentie ervan te bestuderen omdat de presentatie heterogeen is.

REGULATIE VAN CALCIUM EN FOSFAAT Serumcalcium- en fosfaatspiegels worden strak onder controle gehouden door regulerende hormonen die door verschillende organen worden vrijgegeven, met complexe feedbackmechanismen (figuur 1).

Interessant is dat zowel calcium als fosfaat worden gereguleerd door hetzelfde hormoon, dwz PTH.75 Wanneer serumcalciumspiegels laag zijn en serumfosfaatspiegels hoog, geven de bijschildklieren meer PTH af, wat in verschillende organen werkt om het calcium te verhogen en, over het algemeen, om de fosfaatspiegels te verlagen.

In de nier verhoogt PTH direct de calciumreabsorptie in de distale tubulus en lus van Henle en verhoogt de fosfaatuitscheiding door de reabsorptie in de proximale tubulus te remmen. Ook in de nier upreguleert PTH de productie van 1 alfa-hydroxy-lase. wat leidt tot een verhoogde omzetting van actieve vitamine D (1,25-dihydroxycholecalciferol) uit zijn voorloper, 25-hydroxycholecalciferol. In het lichaam, in de darm, verhoogt actieve vitamine D de absorptie van calcium en in mindere mate fosfaat, en in het bot heeft het directe acties op zowel osteoblasten als osteocyten, waardoor de rijping, expressie van skelethormonen zoals fibroblastgroeifactor 23 (FGF-23) en een goede mineralisatie wordt bevorderd.

FGF-23 is een belangrijk skelethormoon dat de fosfaatspiegel verlaagt door de verspilling ervan (dwz het onderdrukken van de reabsorptie) in de nier, het onderdrukken van de absorptie in de darm en, in een negatieve feedbacklus, het verlagen van zowel PTHand 1,25-dihydroxychole-calciferolproductie.3Klotho, een eiwit dat meerdere effecten heeft in veel weefsels, vergemakkelijkt de binding van FGF-23 aan FGF-receptor 1 in de nier, wat leidt tot minder fosfaatreceptoren in de proximale convoluted tubuli, meer fosfaat uitgescheiden in de urine en lagere serumfosfaatspiegels. Het netto-effect van deze interacties is homeostatische balans in serumcalcium- en fosfaatspiegels.

CALCIUM-FOSFAAT AS STOORNISSEN

Inchronische nierziekte, worden nefronen geleidelijk verloren. Een van de nadelige effecten is een hoog fosfaatgehalte, dat op zijn beurt de productie van FGF-23 door de osteocyten en osteoblasten reguleert en leidt tot botmineraalziekte (figuur 1). De botmineraalziekte kan vroeg in het verloop van chronische nierziekte beginnen, wanneer de eGFR nog steeds zo hoog kan zijn als 69 ml / min / l1,73 m. Ondertussen is de klothoproductie gedownreguleerd, zodat minder FGF.23 zich bindt aan zijn receptor in de nier, minder 1 alfa-hydroxylase en actieve vitamine Dare worden geproduceerd en meer fosfaat opnieuw wordt geabsorbeerd in de proximale convoluted tubulus.

Naarmate chronische nierziekte vordert tot het eindstadium, blijven FGF-23-niveaus hoger worden en gaat de verhoging gepaard met andere calciumfosfaatasafwijkingen zoals overmatige PTH-afgifte, verminderde 1,25-dishy-hydroxy cholecalciferol en verhoogde sclerostine (een remmer van botvorming). Samen leiden deze verstoringen tot de hieronder beschreven klinische manifestaties.

Vasculaire verkalking

Vasculaire verkalking is een actief proces waarbij vasculaire gladde spiercellen worden gededifferentieerd. Het begint met de amorfe ontwikkeling van calciumfosfaat nanokristallen in combinatie met andere calciumregulerende eiwitten in de wand van de slagader.2 De afzetting van deze nanokristallen kan beginnen in de intima van de slagader in de buurt van plaatsen van cholesterolopbouw, hetzij in de media of beginnend in de media zelf, waarvan de laatste het meest specifiek is voor nierziekte.

Bij nierziekte in het eindstadium treedt progressie van vasculaire verkalking eerder op dan bij normale veroudering en wordt waarschijnlijk aangedreven door hyperfosfatemie, een positieve calciumbalansontsteking, en ontregeling tussen pro-calcificatie en anti-calcificatie regulerende factoren. Een diepgaande bespreking van de pathogenese van vasculaire verkalking valt buiten het bestek van dit artikel en is elders te vinden.

Verkalking van zacht weefsel

Verkalking van zacht weefsel komt vrij vaak voor bij chronische en eindstadium nierziekte, maar slechts een klein aantal patiënten ontwikkelt tumorale calcinose, gekenmerkt door massale calciumfosfaatafzetting op periarticulaire locaties die vatbaar zijn voor microtrauma.

Tumorale calcinose wordt goed beschreven in families, met autosomaal-recessieve overerving afkomstig van een aantal genen, waaronder functieverliesmutatie van FGF23 en missense mutatie van alfa-Klotho, wat bijdraagt aan de hyperfosfatemie. Hyperfosfa-temie is waarschijnlijk een noodzakelijke bijdrage aan deze familiale vormen van tumorale calcinose, maar het kan ook hun aanwezigheid verklaren bij chronische en eindstadium nierziekte, voortkomend uit lo-cal weefselproductie of uit exogene fosfaatretentie.

PRESENTATIE EN DIAGNOSE Calciphylaxis is intens pijnlijk, in tegenstelling tot andere presentaties(Figuur 2).27 Het wordt het meest gezien in vetrijke weefsels, maar kan zich centraal en in appendiculaire gebieden ontwikkelen, inclusief de genitale gebieden. Huidlaesies kunnen variëren van verharding tot ulceratie met escharvorming. De diagnose is overwegend klinisch. Een huidbiopsie tot de diepte van het onderhuidse weefsel kan de diagnose helpen, maar brengt aanzienlijke procedurele risico's met zich mee, waaronder pijnintensivering, slechte genezing en secundaire infectie.

Verkalkingen van zacht weefsel zijn daarentegen meestal pijnloos, tenzij radiculaire symptomen zich ontwikkelen door massa-effect. In plaats daarvan is er meestal een afname van het bewegingsbereik van de aangetaste gewrichten, waarvan 30 (in dalende volgorde van frequentie) de heup, elleboog, schouder, voet en pols het vaakst worden aangetast (figuur 3), 3 Verkalkingen van zacht weefsel hebben de neiging om formeel te worden gediagnosticeerd op basis van de locatie van de calciumafzetting, naast morfologische beschrijvingen om uit te sluitenkankerMimickers.

Vasculaire verkalking. Traditionele risicofactoren die atherosclerotische verkalking voorspellen, verklaren niet volledig de hoge prevalentie van vasculaire calcificatie bij patiënten met chronische en eindstadium nierziekte. Van aanvullende potentieel aanpasbare risicofactoren in verband met nierziekte of de behandeling ervan is aangetoond dat ze de verkalking versnellen (tabel 2)

MEDISCHE THERAPIE

Het grootste deel van het onderzoek heeft zich gericht op therapieën gericht op vasculaire verkalking, gezien de klinische implicaties voor cardiovasculaire dis. gemak bij nierziekte in het eindstadium. Dieetfosfaatbeperking, fosfaatbinders.

Gezien de centrale rol van verhoogd fosfaat en FGF-23 in de pathogenese van extraossale verkalking, is het beheersen van serumfosfaatspiegels, eerst door middel van voedingsfosfaatbeperking en vervolgens met intestinale fosfaatbinders, een logische en goedkope managementkeuze bij het voorkomen van vasculaire verkalking.

De meest gebruikte fosfaat intestinale bindmiddelen zijn op calciumbasis (bijv. Calciumcarbonaat, calciumacetaat) en worden op grote schaal gebruikt bij patiënten met chronische en eindstadium nierziekte voor vele indicaties.

Eerdere studies toonden echter een verband aan tussen een hogere calciuminname en hogere percentages vasculaire verkalking, en daaropvolgende studies vestigden de aandacht op deze associatie, wat leidde tot aanbevelingen voor het gebruik van niet op calcium gebaseerde darmfosfaatbinders om normale fosfaatspiegels te herstellen en tegelijkertijd de calciuminname te beperken om normaal serumcalcium te behouden.

Een aantal gerandomiseerde onderzoeken in de afgelopen 20 jaar hebben geprobeerd het debat over op calcium gebaseerde versus niet op calcium gebaseerde fosfaatbinders en hart- en vaatziekten te beslechten, waarvan vele vasculaire verkalking als surrogaateindpunt gebruiken.

De IMPROVE-CKD-studie36 (Impact van fosfaatreductie op vasculaire eindpunten bij chronische nierziekte) testte lanthaangebruik bij patiënten met gevorderde chronische nierziekte (eGFR< 30="" ml/min/1.73="" m²）="" and="" evaluated="" changes="" in="" aortic="" calcification="" and="" arterial="" stiffness.="" it="" did="" not="" find="" statistically="" significant="" differences="" between="" lanthanum="" compared="" with="" placebo.="" of="" note,="" the="" trial="" was="" limited="" by="" recruitment,="" including="" patients="" with="" normal="" phosphate="" levels="" and="" excluding="" those="" with="" end-stage="" kidney="">

De Treat-to-Goal-studie7 bij patiënten met eindstadium nierziekte op hemodialyse vond minder coronaire en aortaverkalking en een lagere incidentie van hypercalciëmie bij degenen die gerandomiseerd waren naar sevelamer in vergelijking met calciumacetaat. Deze resultaten kunnen correleren met verbeterde overlevingskansen door alle oorzaken bij patiënten die onlangs met hemodialyse zijn begonnen, ondanks lagere percentages normofosfatemie wanneer sevelamer wordt gebruikt.5,3s Latere studies waarin lanthaancarbonaat werd vergeleken met calciumcarbonaat bij patiënten die onlangs met hemodialyse begonnen, vonden geen statistisch significante verschillen in verkalkingsscores in hartwaarden.

De LANDMARK-studie " (Outcome Study of Lanthanum Carbonate Compared With Calcium Carbonate on Cardiovascular Mortality and Morbidity in Patients With Chronic Kidney Disease on Hemodialysis), gepubliceerd in 2021, keek naar patiënten met eindstadium nierziekte in Japan die risicofactoren hadden voor vasculaire verkalking die werden gerandomiseerd om lanthaan of calciumcarbonaat te ontvangen. Het vond geen statistisch significante verschillen

in percentages van sterfte door alle oorzaken of cardiovasculaire gebeurtenissen tussen de twee groepen, hoewel de incidentiepercentages laag waren. Verder heeft Japan, in vergelijking met de Verenigde Staten, een lagere calciuminname via de voeding, een hoger gebruik van arterioveneuze fistels voor dialysetoegang en verschillende cardiovasculaire screeningspraktijken, die de brede toepasbaarheid van de resultaten zouden kunnen beperken. Kortom, gegevensconflicten over de vraag of niet op calcium gebaseerde darmfosfaatbinders superieur zijn aan op calcium gebaseerde bindmiddelen bij het voorkomen van vasculaire verkalking en cardiovasculaire gebeurtenissen.

Botresortieve middelen

Pyrofosfaten (bisfosfonaten), de meest gebruikte klasse geneesmiddelen voor pre-ventilerende botresorptie, remmen de activiteit van osteoclasten en sommige van deze geneesmiddelen induceren ook apoptose. Bisfosfonaten worden ofwel in het bot vastgehouden of door de nier gewist.

Er bestaan robuuste gegevens voor het gebruik van deze geneesmiddelklasse bij botaandoeningen bij patiënten in de vroege stadia van chronische nierziekte (eGFR > 35 ml] min / 1,73 m), maar de gegevens zijn aanzienlijk beperkt bij mensen met stadium 4 of 5 chronische nierziekte of eindstadium nierziekte, en er zijn theoretische veiligheidsproblemen. Bisfosfonaten worden minder vaak voorgeschreven in deze laatste populaties, mogelijk vanwege bezorgdheid over toxiciteit, omdat deze geneesmiddelen door de nieren worden uitgescheiden. Meldingen van verergerende nierziekte of nierbeschadiging bestaan voor de meeste geneesmiddelen in de bisfosfonaatklasse, maar grotere observationele onderzoeken hebben aangetoond dat orale bisfosfonaten redelijk veilig zijn bij gevorderde chronische nierziekte, hoewel bisfosfonaatgebruikers een 14% hoger risico op progressie van chronische nierziekte hadden.

Zoledroninezuur, een krachtige intraveneuze formulering, moet worden vermeden als de eGFR minder dan 30 ml / min / 1,73 m² is, gezien sterkere associaties met direct tubulair letsel,acute nierschade, en verergerde eGFR.s Pamidronaat is over het algemeen de voorkeur intraveneuze formulering voor patiënten met gevorderde chronische nierziekte, meestal gegeven in een lagere dosis of geïnfundeerd over een langere tijd. Zelden kan collaps focale segmentale glomerulosclerose optreden.

Van bisfosfonaten is aangetoond dat ze zowel de algehele vasculaire verkalking als de mortaliteit door alle oorzaken in bepaalde groepen verminderen (bijvoorbeeld patiënten met osteoporose of kanker), maar niet het aantal cardiovasculaire gebeurtenissen.* Etidronaat, een bisfosfonaat van de eerste generatie dat nu is stopgezet vanwege hoge percentages osteomalacie, werd gebruikt om verkalkingen van zacht weefsel te behandelen, f-9 Eti doneert ook verminderde vasculaire verkalking in rattenmodellen van chronische nierziekte, terwijl studies bij mensen een verminderde kransslagaderverkalking aantoonden bij patiënten met gevorderde chronische nierziekte en nierziekte in het eindstadium.4-5i Nieuwere bisfosfonaten hebben beperkte gegevens over hun effecten op vasculaire verkalking bij nierziekte in het eindstadium, waarbij één studie van alendronaat geen verbetering in de kransslagaderverkalkingsscore liet zien.

Denosumab, een RANK ligandremmer (RANK staat voor receptor activator van nucleaire factor kappa B) die osteoclastenrijping voorkomt, is niet onderzocht bij verkalking van zacht weefsel. Kleine pilotstudies hebben gekeken naar de effecten van denosumab op vasculaire verkalking bij mensen en hebben gesuggereerd dat het de kransslagaderverkalking kan vertragen, maar dit is in andere studies uitgedaagd. Meer studies zijn nodig om de klinische betekenis van deze bevindingen te bepalen. We zijn niet op de hoogte van studies die hebben gekeken naar denosumab in weke delen calcificatie of calciphylaxis.

Teriparatide is een synthetische formulering van PTH. Het enige bewijs voor het gebruik ervan om tumorale calcinose te behandelen komt uit case reports, en geen grote studies hebben gekeken naar het gebruik ervan bij nierziekte in het eindstadium om vasculaire verkalking te voorkomen.

Calcimimetiek

Calcimimetica zijn geneesmiddelen die allosterisch binden aan de calciumgevoelige receptor op bijschildkliercellen om de PTH-afgifte voor een bepaald serumcalciumgehalte te onderdrukken.

Cinacalcet, het meest voorkomende geneesmiddel in deze klasse, is uitgebreid bestudeerd in secundaire hyperparathyreoïdie in 2 onderzoeken, de EVOLVEs (Evaluatie van Cinacalcet Hydro-chloride therapie om cardiovasculaire gebeurtenissen te verlagen) en ADVANCE (Een gerandomiseerde studie om de effecten van Cinacalcet plus lage dosis vitamine D op vasculaire verkalking te evalueren bij personen met chronische nierziekte die hemodialyse ontvangen). Het toonde geen verbetering in aortaverkalking of vermindering van cardiovasculaire uitkomsten of mortaliteit door alle oorzaken, ondanks verbeteringen in serum PTH-niveaus. Daarentegen vond een meer recente meta-analyse van het gebruik van cinacalcet bij nierziekte in het eindstadium wel een voordeel in termen van lagere percentages van sterfte door alle oorzaken en cardiovasculaire mortaliteit. Andere calcimimetica zijn alleen bestudeerd in diermodellen, en dus is hun klinische effect bij mensen onbepaald.

Natriumthiosulfaat

Natriumthiosulfaat is een oudere medicatie metAntioxidanteigenschappen die al jaren off-label worden gebruikt bij calciumaandoeningen zijn onder andere. ing vasculaire verkalking en calcifylaxe. Het werd onlangs systematisch herzien bij de behandeling van calciphylaxis, met tegenstrijdige resultaten.

Meer recent toonde een gerandomiseerde klinische studie een vermindering van iliacale arterieverkalking en arteriële stijfheid met natriumthiosulfaat in vergelijking met placebo in calciphylaxis. Lopende prospectieve en gerandomiseerde studies zullen hopelijk duidelijkheid verschaffen over het voordeel van natriumthiosulfaat bij vasculaire verkalking en calcifylaxe. In een kleine casusreeks heeft het medicijn een verbetering van de symptoombelasting aangetoond bij verkalking van de schouder en heup van zacht weefsel, met gedeeltelijke regressie van de grootte.

Vitamine K

Vitamine K is een essentiële cofactor voor carboxylering van tal van eiwitten, waaronder enkele die vasculaire verkalking remmen, zoals matrix Gla-eiwit.82 Bewijs dat gebrek aan vitamine K betrokken kan zijn bij vasculaire calcificatie omvat een hoge prevalentie van vitamine K-tekort in deze populatie en verbetering van carboxylation surrogaatmarkers met suppletie.

Warfarine, een vitamine K-antagonist, versnelt de mediale arteriële verkalking, met name bij nierziekte in het eindstadium.65 Verder is warfarine geïdentificeerd als waarnemend ionaal als risicofactor voor calcifylaxe, en lage niveaus van carboxylering van matrix Gla-eiwit zijn geassocieerd met calcifylaxe bij eindstadium nierziekte. Het vermoedelijke mechanisme waarmee warfarine kan bijdragen aan calciphylaxis is door het remmen van vitamine K-afhankelijke carbonisatie van matrix Gla-eiwit, een mineraalbindend extracellulair matrixeiwit dat calciumafzetting in slagaders voorkomt.

Verschillende fase 3-onderzoeken worden uitgevoerd om de voordelen van vitamine K-suppletie bij vasculaire calcificatie en cal ciphylaxis te bepalen, hoewel een recente studie bij patiënten met stadium 4 chronische nierziekte geen verbetering in vasculaire stijfheid met vitamine K-suppletie liet zien. Er zijn geen huidige studies kijken naar tumorale calcinose en vitamine K suppletie.

Nieuwe therapieën, niet-medisch management SNF472, een myoinositolhexafosfaat dat de groei van hydroxyapatiet remt, is veelbelovend gebleken in vroege klinische onderzoeken in de vermindering van het calciumvolume van de kransslagader, terwijl weefsel-niet-specifieke alkalische fosfataseremmers zich in een eerder stadium van ontwikkeling bevinden.

Magnesium- en vitamine D-suppletie bij chronische en eindstadium nierziekte heeft wisselend succes gehad bij het voorkomen van vasculaire verkalking, hoewel meer studies nodig zijn om de klinische bruikbaarheid ervan te bevestigen.70,7i Met name relevant voor verkalking van zacht weefsel, zijn chirurgische debridement en hyperbare zuurstoftherapieën veelbelovend als aanvullende therapieën voor de bovengenoemde medische therapieën.