Vermoeidheid bij inflammatoire darmziekten Onderzoek

Anjali Mone. Komal Lakhani. Arun Swaminath

A. Nocerino A. Nguyen A. MoneK. LakhaniA. Swaminath

M. Agrawal

ABSTRACT

Vermoeidheidis een belastend, multidimensionaal en multifactorieel symptoom dat wordt geassocieerd met een breed scala aan chronische ziekten, die specifiek voorkomen bij bijna 50 procent van de patiënten met inflammatoire darmaandoeningen (IBD). Hoewel dit vaak voorkomt, wordt dit slopende symptoom, gezien de subjectieve aard ervan, door artsen vaak onvoldoende herkend en behandeld. Er zijn meerdere etiologieën die kunnen bijdragen aan vermoeidheid bij patiënten met IBD, waaronder ziekteactiviteit, bloedarmoede, medicijnen, psychosomatische symptomen en veranderingen in de darm-hersen-as. Deomgaan met vermoeidheidbij IBD kan een uitdaging zijn, omdat het vaak veelzijdig is. In deze review vatten we de beschikbare hulpmiddelen voor de diagnose en meting van vermoeidheid samen, bespreken we etiologieën en doen we aanbevelingen voor het beheer ervan. We identificeren hiaten in de kennis voor de opwerking en behandeling van vermoeidheid en stellen een algoritme voor om artsen te helpen bij de evaluatie en het beheer van vermoeidheid in deze unieke populatie. Toekomstig onderzoek is echter nodig om verschillende gebieden van kennistekorten aan te pakken en het beheer van vermoeidheid bij IBD te verbeteren.

trefwoorden:Bloedarmoede; Ziekte van Crohn; Ziekteactiviteit; Vermoeidheid; Inflammatoire darmziekte; Colitis ulcerosa

INVOERING

Vermoeidheidimpliceert gebrek aan energie of uitputting die niet in verhouding staat tot fysieke inspanning, met beperking van dagelijkse activiteiten, en die niet wordt verlicht door rust [1]. Vermoeidheid wordt in verband gebracht met veel chronische ontstekingsaandoeningen, zoals inflammatoire darmaandoeningen (IBD), reumatoïde artritis en multiple sclerose, en leidt tot een nadelige invloed op de kwaliteit van leven (KvL). Hoewel het vaak voorkomt, wordt vermoeidheid vaak onvoldoende herkend en onbehandeld in de IBD-populatie, wat een nadelige invloed heeft op de kwaliteit van leven van patiënten. Zorgverleners uitten hun frustratie bij het aanpakken van deze klacht vanwege een vermeende leemte in kennis om deze effectief aan te pakken [2]. Vermoeidheid komt twee keer zo vaak voor bij patiënten met IBD als bij gezonde controles [3]. Het komt voor bij maximaal 50 procent van de patiënten met IBD bij diagnose en komt vaker voor bij de ziekte van Crohn (CD) (48-62 procent) dan bij colitis ulcerosa (UC) (42-47 procent) [4]. Meerdere studies hebben aangetoond dat vermoeidheid geassocieerd is met de ernst van de ziekte [5, 6]. Een cross-sectioneel onderzoek in een enkel centrum toonde aan dat vermoeidheid een omgekeerde relatie heeft met klinische en endoscopische remissie, en dat diepe remissie minder vermoeidheidsklachten geeft dan alleen klinische remissie [7]. In een andere cross-sectionele studie van 247 patiënten met IBD was gebrek aan energie het meest belastende symptoom, meer dan gastro-intestinale klachten, zoals diarree [8].Vermoeidheidkomt voor bij patiënten met IBD van alle leeftijden en beide geslachten, hoewel sommige onderzoeken wijzen op een grotere belasting bij vrouwen [9]. Het wordt ook in verband gebracht met een gebrek aan onderwijs buiten de basisschool, parttime werkschema's en andere comorbide aandoeningen [10]. Risicofactoren zijn, naast IBD, onderliggende psychische problemen, slaapstoornissen en bloedarmoede [5, 6]. Zoals verwacht wordt vermoeidheid geassocieerd met een nadelige invloed op de kwaliteit van leven en functioneren, ongeacht de ziekteactiviteit [11–13]. In een prospectieve studie onder 440 patiënten werd een afname van de arbeidsproductiviteit, dat wil zeggen presenteïsme, gezien bij 62,9 procent van de patiënten met IBD en 27,3 procent van de controlepersonen (p=0.004). Er waren ook hogere indirecte medische kosten bij patiënten met IBD dan controles (respectievelijk $ 17.766 per jaar versus $ 9179 per jaar, p \ 0.03) [14]. Een andere studie bevestigde deze associatie van vermoeidheid met presenteïsme en algemene activiteitsstoornissen bij patiënten met IBD, reumatoïde artritis en multiple sclerose na controle voor sociodemografische factoren, cognitieve stoornissen en invaliditeit [15]. Deze review vat de huidige literatuur over vermoeidheid bij IBD samen, met een focus op de belangrijkste etiologieën van vermoeidheid bij IBD, met name ontsteking, bloedarmoede, tekorten aan micronutriënten, medicijnen, darm-hersen-as en psychologische stoornissen (tabel 1). We stellen een systematische aanpak voor de evaluatie voor enomgaan met vermoeidheidbij patiënten met IBD. Dit artikel is gebaseerd op eerder uitgevoerde onderzoeken en bevat geen onderzoeken met menselijke deelnemers of dieren die zijn uitgevoerd door een van de auteurs.

Tabel 1: Etiologieën van vermoeidheid

EVALUATIE VAN VERMOEIDHEID

Wanneervermoeidheideen schadelijk symptoom is, zal een patiënt dit doorgaans aan de arts melden. Het kan echter al vroeg beginnen en onopgemerkt blijven. Hoewel gegevens ontbreken, zou een belangrijke eerste stap in de evaluatie zijn om routinematig op vermoeidheid te screenen door de patiënt simpelweg te vragen of hij zich vermoeid voelt of recentelijk heeft gevoeld. Verschillende schalen, ontwikkeld om vermoeidheid bij chronische ziekten te beoordelen, zijn beschikbaar voor patiënten met IBD, zoals samengevat in Fig.1. De multidimensionale vermoeidheidsinventaris (MFI), een vragenlijst met 20-items, meet vermoeidheid in vijf dimensies, namelijk algemeen, fysiek, motivatie, activiteit en mentaal [16]. De MFI-20 is bijzondernuttig omdat het kan worden gebruikt om de respons op verandering na therapeutische interventies te beoordelen. Deze schaal, hoewel vaak gebruikt om vermoeidheid bij IBD te meten, is niet gevalideerd bij IBD [2]. Evenzo heeft de Multidimensional Assessment Fatigue (MAF)-schaal, ontwikkeld om patiënten met reumatoïde artritis te bestuderen, 16 items om vermoeidheid te meten in vier dimensies, namelijk ernst, angst, mate van interferentie met activiteiten van het dagelijks leven en timing van vermoeidheid [17]. De Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT-F) is een 13-vraagsubschaal van het Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT)-meetsysteem dat zich richt op algemene vermoeidheid maar geen rekening houdt met fysieke , mentale en activiteit, net als de MFI. De FACIT-F is echter gevalideerd om vermoeidheid te meten bij chronische ziekten, waaronder IBD, met een goede interne consistentie, reproduceerbaarheid en gevoeligheid [18]. In de vermoeidheidsvragenlijst (FQ) beoordelen patiënten zichzelf tussen {{0}} en 3; 0 en 3 geven respectievelijk beter dan normaal en veel slechter dan normaal aan op elk van de 11 items die betrekking hebben op fysieke en mentale vermoeidheid [19]. De zelfbeoordelingsschaal voor IBD-vermoeidheid (IBD-F) beoordeelt de frequentie en ernst van vermoeidheid en de ervaring van de patiënt. Deze schaal heeft een goede betrouwbaarheid [2] evenals correlatie met de MFI- en MAF-schalen [20]. Er is geen consensus over welke schaal het beste kan worden gebruikt om vermoeidheid in de IBD-populatie te meten [21]. Van de genoemde schalen is IBD-F de enige schaal die specifiek is voor patiënten met IBD. Studies hebben aangetoond dat IBD-F correleert met de MFI- en MAF-instrumenten. Patiënten met IBD gebruiken bij voorkeur de IBD-F-schaal [2]. Het ontbreken van uniforme schalen in vermoeidheid in IBD-onderzoek beperkt ons vermogen om vergelijkingen en generalisaties te maken. Daarnaast bestaan ​​er vragen over vermoeidheid bij gemeten domeinen die worden geëvalueerd door QoL-beoordelingsinstrumenten, zoals de IBD-vragenlijst (IBDQ) [22] en de Medical Outcomes Study 36-item Short-Form Health Survey (SF-36) [23]. Deze door patiënten gerapporteerde uitkomsten (PRO)-instrumenten maakten sinds 2016 deel uit van de FDA-richtlijnen voor de industrie met betrekking tot aanbevolen uitkomstmetingen in klinische onderzoeken naar IBD [24]. Evenzo is de EuroQol-5D (EQ-5D) een 5-itemtool om de kwaliteit van leven te bepalen en is gevalideerd voor gebruik bij IBD [25]. Vragen over vermoeidheid vormen echter slechts 1 van de 32 vragen in de IBDQ en 4 van de 36 vragen in de SF-36 [23]. Omdat studies een algehele verbetering in scores rapporteren of resultaten van domeinen (dwz vitaliteit) weergeven in plaats van specifiek vermoeidheid, is het moeilijk om op basis van gepubliceerde gegevens tot conclusies te komen over het verdwijnen van vermoeidheidssymptomen. Deze hulpmiddelen worden voornamelijk gebruikt in klinische onderzoeksstudies voor KvL-beoordeling en zijn niet gebruikelijk in de dagelijkse klinische praktijk.

figuur 1Gevalideerde vragenlijsten voor het beoordelen van vermoeidheid bij IBD

VERMOEIDHEID BIJ IBD: ETIOLOGIEN EN MANAGEMENT

Pro-inflammatoire toestand

Het is bekend dat vermoeidheid voorkomt bij chronische ontstekingsziekten, zoals multiple sclerose (MS) en systemische lupus erythematosus (SLE). Evenzo komt het voor bij patiënten met kanker [26, 27]. Vermoeidheid wordt verondersteld te worden gemedieerd door inflammatoire cytokines [28] en een geactiveerd Th1-immuunsysteem [29], voornamelijk via de hersen-darm-as. De hersen-darm-as is de bidirectionele route tussen het centrale en enterische zenuwstelsel, gemedieerd door de HPA-as. Pro-inflammatoire cytokines activeren, als reactie op omgevings- of klinische stress, de HPA-as door secreties van corticotropine-releasing factor (CRF) uit de hypothalamus. CRF stimuleert vervolgens het adrenocorticotroop hormoon (ACTH) uit de hypofyse, dat vervolgens de afgifte van cortisol, een stresshormoon, uit de bijnier stimuleert [30]. Cortisol heeft systemische effecten en kan de hersenen aantasten, met als gevolg vermoeidheid [30].

Meerdere onderzoeken hebben aangetoond dat vermoeidheid geassocieerd is met klinisch actieve IBD. In een cross-sectioneel onderzoek in één centrum werd ontdekt dat 48,7 procent van de 187 patiënten met IBD last had van vermoeidheid. Na correctie voor leeftijd en geslacht was vermoeidheid omgekeerd geassocieerd met klinische en endoscopische maar niet histologische remissie [7]. In een grotere studie van de inflammatoire darmziekte in het Zuid-Oost-Noorwegen (IBSEN) cohort, van de 440 patiënten met IBD die de ziekte minstens 20 jaar hadden en de FQ voltooiden, met klinisch actieve ziekte hadden hogere vermoeidheidsscores dan die met inactieve ziekte (UC 17.1 versus 12.4, p \ 0.001 en CD 17.5 versus 13.3, p \ 0.001) [6]. In een onderzoek bij patiënten met IBD in klinische remissie was het aantal geheugen-T-cellen en neutrofielen significant hoger (respectievelijk p=0 0,005 en 0,033), terwijl dat van monocyten lager was (p=0 0,011) bij mensen met vermoeidheid (n=55) vergeleken met mensen zonder vermoeidheid (n=29), zoals gemeten met de CIS-vermoeidheidsschaal. Bovendien waren de niveaus van inflammatoire cytokines zoals tumornecrosefactor-alfa (TNFa), interferon-c (IFNc), interleukine-12 (IL-12) en IL-10 significant hoger en IL-6 lager, wat wijst op verschillen in immunologische activiteit tussen de twee groepen [29]. Bovendien lieten longitudinale gegevens over 2 jaar van het Mani Toba IBD-cohort (n=312) zien dat vermoeidheid sterk geassocieerd was met ontsteking [5]. In een onderzoek onder 67 kinderen met IBD hadden degenen in het laagste kwartiel met de laagste insuline-achtige groeifactor I (IGF-1) z-score significant meer vermoeidheid (p=0,02), evenals hogere niveaus van IL-10, IL- 17A, IL-6 en IFNc [31] die ontstekingsroutes impliceren bij vermoeidheidspathogenese. Deze onderzoeken hebben echter geen endoscopische of biochemische remissie bepaald, waardoor het moeilijk is om de onderliggende IBD-gerelateerde ontstekingslast nauwkeurig te bepalen. In één onderzoek (n=288), waarin vermoeidheid werd beoordeeld tijdens actieve ziekte en tijdens diepe remissie, hadden degenen in diepe remissie geen significant verschil in immuunmarkers, dwz calprotectine, C-reactief proteïne (CRP), IL -17A, IL-6, IL-1b, IL-10, IL- 8, TNFa, IL-13, IFN, IL{{ 59}}, en IL-12, tussen mensen met vermoeidheid en mensen zonder vermoeidheid [9]. Bij rustende ziekten speelt ontsteking dus mogelijk geen significante rol in de pathogenese van vermoeidheid. Actieve IBD met verhoogde cytokines, zoals TNFa en IFNc, evenals verhoogd fecaal calprotectine, correleert echter met de ernst van vermoeidheid [5, 6, 9, 29, 32-34].

Ontsteking wordt geassocieerd met een grotere katabole toestand en een toename van het energieverbruik in rust, wat kan bijdragen aan vermoeidheid. In een onderzoek onder 75 volwassen patiënten met CD hadden degenen met een actieve ziekte een hoger energieverbruik in rust (REE) dan degenen in remissie (28,8 ± 5,4 vs 25,9 ± 4,3 kcal/kg, p \ 0 0,001) [35 ]. Bovendien kunnen pro-inflammatoire cytokines leiden tot anorexia en een afname van de calorie-inname [36], ontregeling van de HPA-as [37], en angst en depressieve symptomen bevorderen via de darm-hersen-as bij daarvoor gevoelige personen [38], wat zou kunnen als vermoeidheid ervaren.

Hoewel de meeste onderzoeken wijzen op een verband tussen ontsteking en vermoeidheid, is er heterogeniteit tussen gepubliceerde onderzoeken. In een onderzoek door Villoria et al., onder 202 patiënten met IBD in klinische remissie, was er geen correlatie tussen niveaus van CRP, IL-5, IL-8 en IL-12 en vermoeidheid scores, hoewel vermoeidheid voorkwam in 54 procent van het cohort. In deze studie werden echter geen endoscopische ontsteking en calprotectine verstrekt. De gemiddelde CRP in alle drie de groepen (geen, milde en ernstige vermoeidheid) was normaal en met een brede standaarddeviatie [39]. Een tweede prospectieve studie van 544 patiënten met IBD vond dat vermoeidheid geassocieerd was met angst, depressie en slaapstoornissen, maar niet geassocieerd was met ziekteactiviteit. Deze studie definieerde actieve ziekte bij CD echter als een Harvey-Brad shaw-indexscore van meer dan 4 punten. Dit scoresysteem is gebaseerd op factoren zoals buikpijn, buikmassa en complicaties zoals artralgie. Het houdt geen rekening met objectieve metingen van actieve ziekten, zoals CRP, fecaal calprotectine, endoscopische markers, van ontsteking [40].

Controle van ontsteking

IBD-therapie en beheersing van ontstekingen worden consequent geassocieerd met verbetering van vermoeidheid. In post-hocanalyses van verschillende gerandomiseerde onderzoeken is behandeling van CD met infliximab, adalimumab, certolizumab of ustekinumab in vergelijking met placebo geassocieerd met verbetering van vermoeidheid, zoals gemeten door de IBDQ, SF-36, EQ-5D , en FACIT [41-44] en evenzo bij patiënten met UC, na behandeling met infliximab, adalimumab, golimumab, vedolizumab of tofacitinib [45-49]. Verbetering van vermoeidheid is ook waargenomen bij patiënten met CU die werden behandeld met niet-biologische therapieën, zoals immunomodulatoren en 5-aminosalicylaten (ASA) [50]. Mucosale genezing wordt geassocieerd met verbetering van vermoeidheid [51]. Daarom kunnen patiënten met aanhoudende vermoeidheidssymptomen in klinische remissie, maar zonder endoscopische remissie, ook baat hebben bij therapie die op dit doel wordt getitreerd. Onlangs is het gebruik van cannabis sativa onder patiënten met IBD ook vaker voorgekomen met legalisering of decriminalisering in de hele staat [52]. Er zijn ten minste 70 bekende cannabinoïden, die de actieve ingrediënten van de plant zijn en inwerken op het endocannabinoïdesysteem (ECS) [53]. Het ECS speelt een rol in het hele maagdarmkanaal en reguleert de voedselinname, misselijkheid en braken, maagsecretie, motiliteit, darmontsteking en celproliferatie [54]. Cannabis heeft IBD-gerelateerde symptomen verbeterd, zoals buikpijn, diarree en anorexia [55, 56]. Een onderzoek naar cannabidiol bij de symptomatische behandeling van CU vond dat vermoeidheid een vaak voorkomende bijwerking was [57]. Er zijn geen studies die het effect van cannabis of cannabisderivaten op vermoeidheid bij patiënten met IBD hebben geëvalueerd.

Bloedarmoede

Bloedarmoede komt voor bij tot 20 procent van de ambulante patiënten en tot 68 procent van de gehospitaliseerde patiënten met IBD [34, 58], en is een belangrijke oorzaak van vermoeidheid. IJzergebreksanemie (IDA) is de meest voorkomende bloedarmoede bij IBD en kan te wijten zijn aan chronische gastro-intestinale bloedingen en verminderde voedingsinname [59]. Voortdurende ontsteking, slijmvlieszweren en mucosaal kwetsbare pseudopoliepen kunnen leiden tot IDA. IJzertekort, zonder duidelijke bloedarmoede, was niet geassocieerd met vermoeidheid in het Manitoba-cohort van 280 patiënten [60]. Vitamine B12- en foliumzuurtekort kunnen ook in verband worden gebracht met zwakte en vermoeidheid [59]. Foliumzuurdeficiëntie en resulterende macrocytische anemie kan optreden in de context van methotrexaat (MTX) gebruik of malabsorptie [61]. B12-tekort en resulterende macrocytische anemie kan optreden bij patiënten met ileitis, ileale resectie [62] of bacteriële overgroei in de dunne darm (SIBO) [63]. Bloedarmoede van chronische ontsteking kan optreden bij mensen met aanhoudende ontsteking en verminderde ijzerabsorptie en metabolisme. Hemolyse kan optreden als een zeldzame complicatie van IBD, evenals in verband met IBD-therapieën, zoals sulfasalazine en 5-aminosalicylaten [64, 65]. Bovendien is bloedarmoede als onderdeel van beenmergsuppressie geassocieerd met het gebruik van azathioprine (AZA) en 6-mercaptopurine (6-MP), vooral bij patiënten met thiopurine-S-methyltransferase (TPMT)-deficiëntie of gemiddeld niveau [66].

Beheer van bloedarmoede

Routine volledige bloedceltelling (CBC), ferritine en CRP-meting worden elke 3 maanden aanbevolen bij patiënten met actieve ziekte en elke 6-12 maanden voor patiënten in remissie. Folaat- en vitamine B12-metingen worden jaarlijks aanbevolen of in het kader van macrocytose, volgens de European Crohn's and Colitis Organization [67]. Beoordeling van de TPMT-activiteit voorafgaand aan en routinematige meting van het celgetal tijdens immunomodulerende therapie wordt ook aanbevolen [68]. Basis bloedarmoede-opwerking omvat rode bloedcelindices, reticulocytentelling, serumferritine, transferrineverzadiging en CRP-meting [67]. Verdere opwerking vindt in het algemeen plaats in overleg met een hematoloog als er onduidelijkheid bestaat over de etiologie van de bloedarmoede. Vroege en agressieve behandeling van ijzertekort met parenteraal of oraal ijzer wordt aanbevolen om de IBD-resultaten te verbeteren. De eerste wordt aanbevolen bij mensen met actieve IBD om de systemische biologische beschikbaarheid te maximaliseren en het risico op gastro-intestinale toxiciteit met oraal ijzer te vermijden [69]. In een onderzoek onder 543 patiënten werd ontdekt dat van de verschillende beschikbare parenterale ijzerpreparaten ferricarboxymaltose het meest effectief en veilig is met een responspercentage van 79 procent en met een percentage bijwerkingen van 12.0 procent, en één ernstige bijwerking (longembolie) [70]. Oraal ijzer heeft de voorkeur bij gemotiveerde patiënten met een inactieve ziekte. De treat-to-target-benadering kan nuttig zijn voor de langetermijnbehandeling van ijzertekort, wat betekent dat de ijzerbehandeling moet worden voortgezet met als doel de normalisatie van vooraf bepaalde markers zoals ferritine en ijzersaturatie [71]. Vitamine B12 en foliumzuur moeten worden aangevuld als winkels hieronder worden ontdekt. Foliumzuursuppletie van 1 mg/dag is de aanbevolen dosering. Foliumzuur wordt ook aanbevolen bij patiënten die methotrexaat of sulfasalazine gebruiken en een veelvoorkomend bestanddeel van prenatale vitamines, hoewel de dosis lager is bij 400 lg/dag [72, 73]. De aanbevolen dosis B12 als er een tekort is, is meer dan 1000 lg per dag oraal [72]. De optimale methode voor vitamine B12-suppletie is echter parenterale injecties bij diegenen die meer dan 60 cm ileum hebben weggesneden of een CD-gerelateerde ileumontsteking hebben, resulterend in een verstoring van de ileale B12-absorptie; B12 1000 lg IM maandelijks wordt aanbevolen voor profylaxe [74].

Andere tekorten aan micronutriënten

Een tekort aan macro- en micronutriënten kan optreden bij patiënten met IBD als gevolg van verschillende factoren, waaronder malabsorptie, diarree, zelfopgelegde dieetbeperkingen of een katabole toestand en kan leiden tot vermoeidheid [75]. Beperkende diëten brengen het risico met zich mee van voedingstekorten [76], bijvoorbeeld glutenvrij voedsel kan een tekort hebben aan calcium, ijzer, niacine en thiamine, tenzij verrijkt [77]. Patiënten met IBD hebben onvoldoende calcium, foliumzuur en ijzerbevattend voedsel [78]. Tekorten aan vitamine B6, vitamine B12, foliumzuur, ferritine en zink zijn allemaal in verband gebracht met verhoogde ziekteactiviteit, terwijl vitamine D-tekorten zijn gevonden bij zowel ziekteactieve patiënten als patiënten in klinische remissie [32, 78]. Er is echter aangetoond dat vitamine D-tekort geen significant verband heeft met IBD bij vermoeidheidspatiënten [79]. Testen op en vervangen van de deficiënte voedingsstof en zorgen voor een voedingsrijk dieet, meestal in samenwerking met een ervaren diëtist, zou de symptomen kunnen verbeteren, hoewel de gegevens beperkt zijn [32].

Gelijktijdige medicatie

Minder vaak kan vermoeidheid een direct medicatiegerelateerd neveneffect zijn, bijvoorbeeld als gevolg van AZA, 6-MP of MTX in plaats van als een secundair mechanisme van beenmergsuppressie [32]. In een casusreeks van vijf patiënten met IBD was stopzetting van 6-MP geassocieerd met verbetering van vermoeidheid [80]. Bovendien omvatten vedolizumab en infliximab beide vermoeidheid als een mogelijke bijwerking, die optreedt bij respectievelijk 6 procent en 9 procent van de patiënten. Hoewel steroïden snel ontstekingen onder controle houden en gepaard gaan met een toename van energie en zelfs slapeloosheid, kan langdurig gebruik myopathie en vermoeidheid veroorzaken. Daarentegen kan bijnierinsufficiëntie, gemanifesteerd door ernstige vermoeidheid, optreden met snelle steroïde-afbouw [81] en zou bevestiging rechtvaardigen met cortisol- en ACTH-metingen in de vroege ochtend. Minderhoud et al. vond geen relatie tussen vermoeidheid en klinisch detecteerbare bijnierinsufficiëntie bij een groep van 80 goed beschreven patiënten met IBD [82]. Er zullen studies met een hoger vermogen nodig zijn om op te helderen of er een verband bestaat tussen vermoeidheid en bijnierinsufficiëntie bij deze populatie, wat suggereert dat deze onderzoeksmethode beperkt moet blijven tot diegenen met een hoge dosis en langdurige blootstelling aan steroïden. Andere medicijnen, zoals antidepressiva en narcotica, die vaker worden voorgeschreven aan patiënten met IBD dan de algemene bevolking, kunnen in verband worden gebracht met lethargie en slaperigheid [83]. In feite was het gebruik van verdovende middelen geassocieerd met een significant hogere last van vermoeidheid bij patiënten met IBD [84]. Cannabisgebruik, vooral door jonge patiënten met IBD, wordt geassocieerd met depressieve symptomen [85] en een motiverend syndroom, dat kan worden geïnterpreteerd als vermoeidheid.

Medicatie verzoening

Veranderd darmmicrobioom en de impact ervan op de darm-hersenas

IBD wordt geassocieerd met dysbiose en een afname van de diversiteit van het darmmicrobioom, vergeleken met gezonde controles. Bij patiënten met IBD is er een functionele verminderde samenstelling van bacteroïden en Faecalibacterium prausnitzii en een verhoogde abundantie van enteroaggregatieve Escherichia coli (EAEC) naast vele andere veranderingen in a/b-diversiteit. Verhoogde darmpermeabiliteit door ontstekingen zorgt ervoor dat inhoud zoals bacteriën en bacteriële metabolieten door de epitheliale barrières naar de systemische circulatie kunnen gaan [86]. Deze kunnen werken om het immuunsysteem van de gastheer aan te wakkeren, wat resulteert in systemische ontsteking. Ontstekingscytokinen verhogen de doorlaatbaarheid van de bloed-hersen-as, wat een rol kan spelen bij een verhoogde perceptie van vermoeidheidssymptomen. Bewijs om deze hypothese te ondersteunen is afkomstig van onderzoeken die zijn uitgevoerd bij patiënten met chronisch vermoeidheidssyndroom (CVS). Degenen met CVS hebben een verminderde bacteriële diversiteit in de ontlasting, vergelijkbaar met die met IBD [87]. Meer recentelijk hebben Borren et al. correleerde met een verminderde abundantie van Faecalibacterium spp. aan patiënten met IBD met hoge vermoeidheid en veronderstelde dat dit de bidirectionele stroom van signalen tussen de darm en het centrale zenuwstelsel beïnvloedt, resulterend in vermoeidheid [87]. Interessant is dat een recente systematische review aantoonde dat er consistente veranderingen waren in het microbioom van patiënten die reageerden op biologische middelen, waaronder infliximab, adalimumab, vedolizumab en ustekinumab. Er was een afname in overvloed van Escherichia en Enterococcus spp. en een toename van geslachten van vetzuurproducerende soorten met een korte keten [88]. Onze huidige strategieën voor microbiële manipulatie omvatten antimicrobiële middelen, fecale bacteriotherapie en probiotica. Antimicrobiële middelen hebben vragen over hun veiligheid, specificiteit en duurzaamheid [89]. Een systematische review van gerandomiseerde controlestudies van probiotica vond alleen ondersteuning voor een enkele formulering (VSL # 3) in een beperkte indicatie van het voorkomen van UC-terugval. Deze formulering, zoals oorspronkelijk bestudeerd, bestaat echter niet meer onder die handelsnaam, maar is omgedoopt tot Visibiome [90]. Op dit moment zijn er microbiële veranderingen die verband houden met ziekteactiviteit en vermoeidheid, maar momenteel bestaat er geen specifiek gerichte strategie om het microbioom te manipuleren om vermoeidheid te beheersen.

Slaapstoornissen en vermoeidheid

Slaapstoornissen zijn geïmpliceerd als de oorzaak van verergering van symptomen, waaronder pijn en vermoeidheid bij chronische ontstekingsziekten. Slecht slapen is een belangrijk onderzoeksgebied geworden omdat men denkt dat het een omgevingsfactor is die nauw verband houdt met verergering van IBD-symptomen, met name vermoeidheid [91, 92]. Aanzienlijke vermoeidheid is sterk gecorreleerd met een slechte slaapkwaliteit en slaperigheid overdag [93]. Op populatie gebaseerde slaapkwaliteitsstudies schatten dat 32 procent van de volwassenen slecht slaapt. Slaaptekort is een nog vaker voorkomend probleem bij patiënten met IBD met tal van auteurs, waaronder Graff et al. wat suggereert dat het percentage problematische slaap bij personen met zowel actieve als inactieve IBD groter is dan 50 procent [5, 32, 84, 93-96].

Patiënten met IBD melden onvoldoende slaap

Enquêtestudies bevestigen de aanwezigheid van slaapproblemen bij patiënten met IBD. Een meerderheid van deze onderzoeken maakte gebruik van gevalideerde vragenlijsten om de subjectieve slaapkwaliteit te beoordelen, waaronder de Pittsburgh Sleep Quality Index (PQSI), het Patient-Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS), de Modified Fatigue Impact Scale (MFIS) of de Epworth Sleepiness Scale ( ESS). De gegevens uit deze onderzoeken waren consistent en patiënten met IBD rapporteerden, ongeacht of de ziekte inactief of actief was, een slechtere slaap dan gezonde controles [5, 91, 97-104]. Subjectieve slaapbeoordelingen suggereren dat er een sterke associatie is tussen IBD en slaap. Patiënten met IBD rapporteren slechter slapen dan gezonde controles, en proefpersonen met actieve IBD rapporteren slechtere slaap dan degenen in remissie. Bovendien hebben patiënten met IBD inferieure scores voor kwaliteit van leven. In een case-control studie hebben Ranjbaran et al. ontdekte dat proefpersonen met IBD langdurige slaaplatentie, verhoogde fragmentatie, gebruik van slaaphulpmiddelen en verminderde energie identificeerden als factoren die verband hielden met een slechtere algehele slaap [91]. Een andere prospectieve cohortstudie bevestigde het hogere gebruik van slaapmedicatie bij patiënten met IBD [100]. Factoren die de herstellende slaap beperken, geïdentificeerd door proefpersonen in deze onderzoeken, zijn onder meer pijn door aanhoudende actieve ziekte en nachtelijke symptomen. Andere factoren die verband houden met slechte slaap bij patiënten met IBD zijn onder meer het gebruik van steroïden, verdovende middelen, anti-TNF-therapie, roken, vrouwelijk geslacht en depressie [102, 105, 106]. Patiënten met IBD zijn kwetsbaar voor de toenemende obesitas-epidemie en lopen ook risico op obstructieve slaapapneu (OSA) [107]. Interessant is dat een polysomnografie-onderzoek door Keefer et al. vond dat 13 procent van de patiënten met IBD OSA had [108]. De prevalentie van OSA wordt geschat op ongeveer 20 procent in de totale populatie [109].

Polysomnografiestudies

Er zijn momenteel beperkte slaapgegevens bij patiënten met IBD via objectieve parameters. In de literatuur zijn er twee onderzoeken met polysomnografie en twee onderzoeken met polsactigrafie. Actigrafie omvat het verzamelen van gegevens van een sensor die tijdens de slaap op de niet-dominante pols wordt gedragen. Computergebaseerde algoritmen helpen bij het analyseren van slaapkenmerken [110]. Hoewel polysomnografie de gouden standaard blijft voor slaaponderzoek, heeft polsactigrafie enkele voordelen omdat het in de thuisomgeving van de patiënt kan worden gedaan, het is kosteneffectief, niet-invasief en minder belastend, dus gegevens kunnen over een langere periode worden verzameld [110] ]. Keefer en collega's waren de eersten die een kleine prospectieve studie uitvoerden met behulp van zowel subjectieve (PSQI) als objectieve (PSG) metingen van slaapstoornissen bij gezonde volwassen controles, patiënten met IBS en patiënten met IBD [108]. Bij het vergelijken van de PSQI met PSG waren de zelfgerapporteerde slaapuren significant gecorreleerd met de totale PSG-slaaptijd. Personen met IBD hadden een slechtere slaapkwaliteit door PQSI-onderzoek en polysomnografie in vergelijking met gezonde controles. Interessant genoeg leken patiënten met IBD echter niet anders te scoren dan patiënten met IBS op objectieve of subjectieve slaapparameters. Interessant genoeg hadden deze patiënten allemaal de slapende ziekte, wat suggereert dat een andere factor verantwoordelijk kan zijn voor de ervaring van slechter slapen.

Bar Gil Shitrit et al. vonden ook vergelijkbare verschillen tussen patiënten met IBD met inactieve ziekte en gezonde controles in een polysomnografieonderzoek [111]. Ze voerden 's nachts polysomnografie uit op 36 patiënten met inactieve IBD en 27 gezonde controles. De resultaten toonden een lager percentage snelle oogbeweging (REM) slaap bij proefpersonen met IBD in vergelijking met gezonde controles en meer zuurstofdesaturatiegebeurtenissen die niet gerelateerd waren aan OSA. Onlangs was er een kleine studie die gebruik maakte van de Fitbit Charge HR, een commercieel verkrijgbare slaapmonitor [106]. Gegevens uit polsactigrafieonderzoeken bij patiënten met IBD en polysomnografieonderzoeken bij patiënten met IBD bleken een langere slaaplatentie en een lagere slaapefficiëntie te hebben [97]. Bovendien hadden patiënten met IBD een groter aantal nachtelijke ontwaken [95]. In een onderzoek met behulp van de Fitbit Charge HR, Sofia et al. vond dat slaapfragmentatie geassocieerd was met een verhoogde kans op het hebben van een klinisch actieve ziekte [104].

Wetenschap achter IBD en slaapstoornissen

Slaap en de ingewikkelde relatie tussen slaap en IBD zijn een belangrijk onderzoeksgebied omdat ze nu worden beschouwd als een belangrijke omgevingsfactor die kan bijdragen aan het opvlammen van ziekten. Er is goed bewijs voor het verband tussen slaaptekort en de activering van het immuunsysteem, en het vermogen om een ​​immuunrespons op te bouwen [112]. In een meta-analyse van experimentele onderzoeken naar slaaptekort werden slaapstoornissen geassocieerd met verhogingen van CRP en IL-6 [113]. De grootste onderzoeken die een verband aantonen tussen veranderde slaappatronen en ontstekingsstoornissen zijn bij ploegenarbeiders. In één onderzoek hadden mannelijke elektriciens (OR 1.7) en mannelijke werknemers in de voedings- en drankenindustrie (OR 1.6) een statistisch significant verhoogde neiging om UC en CD te ontwikkelen, waarvan werd gedacht dat het verband hield met onregelmatige uren en onderbroken slaappatronen [114]. Patiënten met IBD met slechte slaap hebben een verhoogde kans op terugval van de ziekte, en lagere scores voor slaapkwaliteit zijn voorspellend voor subklinische histologische ontsteking en terugval van de ziekte na 6 maanden [101]. In een andere studie hadden patiënten met CD in remissie een tweevoudig verhoogd risico op terugkeer van de ziekte na 6 maanden; dit werd echter niet gezien bij patiënten met UC [102]. Anan Radhakrishnan et al. vond ook een hogere incidentie van UC bij personen met minder dan 6 uur slaap of meer dan 9 uur slaap [105]. Er zijn fundamentele wetenschappelijke gegevens die de waargenomen relatie tussen slaaptekort en verhoogde ontstekingstoestanden ondersteunen. In experimentele modellen van knaagdieren met colitis en slaapgebrek verslechterde slaapgebrek de mate van door dextraansulfaat (DSS) geïnduceerde colitis bij dieren [92]. Verder zijn slaapverhogingen in pro-inflammatoire markers (IL-6, TNFa en CRP) als reactie op slaaptekort waargenomen in dier- en mensmodellen [113, 115-118]. Interessant is dat het toedienen van IL-6 en TNFa aan dieren resulteerde in onderdrukking van REM [119]. Bij mensen verhoogde toediening van endotoxinen de TNFa-, IL-6-spiegels en niet-REM-slaap en waakzaamheid [120].

Dit is ons product tegen vermoeidheid! Klik op de foto voor meer informatie!

Behandeling van slaapstoornissen

Slechte slaapkwaliteit en resulterende vermoeidheid bij de IBD-populatie hebben implicaties voor beoefenaars. Slaaptekort is een aanpasbare risicofactor en daarom moeten we slaapbeoordelingen routinematiger opnemen voor de zorg voor onze patiënten met IBD. Hier beschrijven we een door gegevens ondersteunde strategie om dit probleem bij onze patiënten aan te pakken. Door inductie van remissie kunnen gastro-enterologen de kwaliteit van de slaap aanzienlijk verbeteren. Gezien het effect van ontstekingen op de slaap, is het intuïtief dat door het verminderen van ziekteactiviteit een significante verbetering van de slaap kan worden bereikt. Patiënten die werden behandeld met vedolizumab en anti-TNF-medicatie vertoonden een significante verbetering in slaaponderzoeksscores met verminderde nachtelijke diarree en minder buikpijn [121]. Het is ook belangrijk voor clinici om iatrogene risicofactoren voor slaapstoornissen te identificeren en behandelingsregimes aan te passen. Effectieve interventies omvatten stopzetting van het gebruik van steroïden en verdovende middelen. Bovendien is het, gezien het verband tussen slaapkwaliteit en psychiatrische comorbiditeiten, nodig om op deze aandoeningen te screenen en door te verwijzen voor behandeling [91].

Wanneer slaapkwaliteit van belang is, is aangetoond dat cognitieve gedragstherapie (CGT) voor slaap effectief is als eerstelijnsinterventie en mogelijk een belangrijke rol speelt in de zorg voor patiënten met IBD [98]. Voorlichting over geschikte slaaphygiëne is ook belangrijk [122]. De laatste tijd heeft cannabis veel belangstelling gewekt als een optie voor de beheersing van IBD-symptomen. Bovendien gebruiken veel patiënten met IBD cannabis als aanvullende therapie voor symptoomcontrole [52]. Patiënten met IBD melden een betere slaap door cannabisgebruik, hoewel deze conclusie gebaseerd is op enkele kleine onderzoeken. In een onderzoek onder jonge volwassenen met IBD waren de ziekteactiviteitsscores voor cannabisgebruikers vergelijkbaar met die voor niet-gebruikers; er was echter een waargenomen positief effect op de slaapkwaliteit gerapporteerd door patiënten met IBD [123]. In een ander placebogecontroleerd onderzoek rapporteerden IBD-cannabisgebruikers een significante verbetering van de slaap [56]. Melatonine, een natuurlijk hormoon dat door de pijnappelklier wordt afgegeven als reactie op het donker, is veelbelovend. Diermodellen tonen enige afname van ontstekingsmarkers [124]. Ratten die colitis hadden geïnduceerd en vervolgens met melatonine werden behandeld, vertoonden verbetering van de colitis [125, 126]. Gezien de beperkte gegevens over proeven bij mensen, raden we dit echter niet routinematig aan voor onze patiënten.

CONCLUSIE

Samengevat, vermoeidheid is een veelvoorkomend en onderkend symptoom bij patiënten met IBD dat een negatieve invloed heeft op de kwaliteit van leven en een klinisch uitdagende klacht kan zijn om volledig aan te pakken. We hebben de gegevens samengevat om een ​​duidelijke correlatie aan te tonen tussen vermoeidheid en ziekteactiviteit, en dat de eerste stap in de behandeling van deze klacht het gebruik van medische therapie is om diepe remissie te bereiken. Bovendien is het duidelijk dat zelfs in de populatie met goed gecontroleerde ziekteactiviteit vermoeidheid een veel voorkomende klacht blijft. We hebben een algoritmische benadering geboden op basis van klinische ervaring (Fig. 2), van een enkel tertiair verwijzingscentrum voor de systematische opwerking van vermoeidheid en behandeling bij patiënten met IBD. Er bestaan ​​veel verschillende beoordelingsinstrumenten om vermoeidheid te meten, maar de meeste schalen zijn ontwikkeld bij patiënten zonder IBD. De definitie van vermoeidheid varieert over sommige van deze schalen, sommige noemen het ''lage vitaliteit'', ''lage energie'', en daarom is het onduidelijk of deze onderzoeken allemaal hetzelfde eindpunt meten. Bij gebrek aan een verklaring, ondanks een uitgebreide evaluatie onder degenen in diepe remissie, geloven we dat vermoeidheid kan worden beschouwd als een extra-intestinale manifestatie van IBD. Momenteel kan de rapportagemethode van door de patiënt gerapporteerde uitkomsten (PRO's) de persistentie van vermoeidheid verdoezelen ondanks een algehele verbetering van de scores met specifieke behandelingen. Een cohort van patiënten met IBD in diepe remissie en met vermoeidheidsklachten zal nodig zijn om de impact van de vermelde interventies te bestuderen om een ​​rigoureuze strategie te kunnen bieden voor het beheer van vermoeidheid bij patiënten met IBD

REFERENTIES

7. Lakhani KAM, Bhardwaj R, Swaminath A. Vermoeidheid is omgekeerd geassocieerd met endoscopische maar niet histologische remissie bij IBD-patiënten. ACG jaarlijkse wetenschappelijke bijeenkomst en postdoctorale cursus. PO511. 2019 27 okt.

8. Farrell D, McCarthy G, Savage E. Zelfgerapporteerde symptoombelasting bij personen met inflammatoire darmaandoeningen. J Crohns colitis. 2016;10(3):315–22.

9.Jonefjall B, Simren M, Lasson A, Ohman L, Strid H. Psychische nood, ijzertekort, actieve ziekte en vrouwelijk geslacht zijn onafhankelijke risicofactoren voor vermoeidheid bij patiënten met colitis ulcerosa. United Eur Gastroenterol J. 2018;6(1):148–58.10. Bager P, Vestergaard C, Juul T, Dahlerup JF. Op de bevolking gebaseerde normatieve gegevens voor de vermoeidheidsschaal voor inflammatoire darmaandoeningen - IBD-F. Scand J Gastroenterol. 2018;53(10–11):1274–9.

11.Jelsness-Jørgensen LP, Bernklev T, Henriksen M, Torp R, Moum BA. Chronische vermoeidheid wordt geassocieerd met een verminderde gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven bij inflammatoire darmaandoeningen. Aliment Pharmacol Ther. 2011;33(1):106–14.

12.Romberg-Camps MJ, Bol Y, Dagnelie PC, et al. Vermoeidheid en gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven bij inflammatoire darmaandoeningen: resultaten van een populatiegebaseerd onderzoek in Nederland: het IBD-Zuid-Limburg-cohort. Ontsteking Darm Dis. 2010;16(12):2137–47.

13. Cohen BL, Zoe¨ga H, Shah SA, et al. Vermoeidheid wordt sterk geassocieerd met een slechte gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven, invaliditeit en depressie bij nieuw gediagnosticeerde patiënten met inflammatoire darmaandoeningen, onafhankelijk van ziekteactiviteit. Aliment Pharmacol Ther. 2014;39(8):811-22.

14. Zand A, van Deen WK, Inserra EK, et al. Presenteïsme bij inflammatoire darmziekten: een verborgen probleem met aanzienlijke economische impact. Ontsteking Darm Dis. 2015;21(7):1623–30.

15.Enns MW, Bernstein CN, Kroeker K, et al. De associatie van vermoeidheid, pijn, depressie en angst met werk- en activiteitsstoornissen bij immuungemedieerde ontstekingsziekten. PLoS Een. 2018;13(6):e0198975.

16. Smets EM, Garssen B, Bonke B, De Haes JC. De multidimensionale vermoeidheidsinventarisatie (MFI) psychometrische kwaliteiten van een instrument om vermoeidheid te beoordelen. J Psychosom Res. 1995;39(3):315-25.

17.Belza BL, Henke CJ, Yelin EH, Epstein WV, Gilliss CL. Correlaten van vermoeidheid bij oudere volwassenen met reumatoïde artritis. Verpleegkundigen res. 1993;42(2):93–9.

18.Tinsley A, Macklin EA, Korzenik JR, Sands BE. Validatie van de functionele beoordeling van chronische ziektetherapie-vermoeidheid (FACIT-F) bij patiënten met inflammatoire darmaandoeningen. Aliment Pharmacol Ther. 2011;34(11–12):1328–36.

19.Chalder T, Berelowitz G, Pawlikowska T, et al. Ontwikkeling van een vermoeidheidsschaal. J Psychosom Res. 1993;37(2):147-53.

20.Norton C, Czuber-Dochan W, Bassett P, et al. Beoordeling van vermoeidheid bij inflammatoire darmaandoeningen: vergelijking van drie vermoeidheidsschalen. Aliment Pharmacol Ther. 2015;42(2):203-11.

21.van Langenberg DR, Gibson PR. Systematische review: vermoeidheid bij inflammatoire darmaandoeningen. Aliment Pharmacol Ther. 2010;32(2):131–43.

22. Irvine EJ, Feagan B, Rochon J, et al. Kwaliteit van leven: een valide en betrouwbare maatstaf voor therapeutische werkzaamheid bij de behandeling van inflammatoire darmaandoeningen. Canadian Crohn's Relapse Prevention Trial Study Group. Gastro-enterologie. 1994;106(2):287-96.

23. Ware J, Kosinski M, Bjorner J, Turner-Bowker D, Gandek B, Maruish M. Development. Gebruikershandleiding voor de SF-36v2 gezondheidsenquête. Lincoln (RI): QualityMetric Incorporated; 2007.

24.US Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Colitis ulcerosa: richtlijnen voor eindpunten van klinische proeven voor de industrie.2016Aug.https://www.fda.gov/regulatoryinformation/searchfda-guidance-documents/ulcerative-colitis-clinical trial-endpoints-guidance-industry. Geraadpleegd op 12 aug 2019.

25. Konig HH, Ulshofer A, Gregor M, et al. Validatie van de EuroQol-vragenlijst bij patiënten met inflammatoire darmaandoeningen. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2002;14(11):1205–15.

26. Papanicolaou DA, Amsterdam JD, Levine S, et al. Neuro-endocriene aspecten van chronisch vermoeidheidssyndroom. NeuroImmunoModulatie. 2004;11(2):65-74.

27.Bower JE, Ganz PA, Aziz N, Fahey JL. Vermoeidheid en pro-inflammatoire cytokine-activiteit bij overlevenden van borstkanker. Psychosom Med. 2002;64(4):604-11.

28. Patarca R. Cytokines en chronisch vermoeidheidssyndroom. Ann NY Acad Sci. 2001;933:185-200.

29. Vogelaar L, de Haar C, Aerts BR, et al. Vermoeidheid bij patiënten met inflammatoire darmaandoeningen is geassocieerd met duidelijke verschillen in immuunparameters. Clin Exp Gastroenterol. 2017;10:83-90.

30. Carabotti M, Scirocco A, Maselli MA, Severi C. De darm-hersenas: interacties tussen enterische microbiota, centrale en enterische zenuwstelsel. Ann Gastroenterol. 2015;28(2):203–9.

80.Lee TW, Iser JH, Sparrow MP, Newnham ED, Headon BJ, Gibson PR. Thiopurines, een voorheen onbekende oorzaak van vermoeidheid bij patiënten met inflammatoire darmaandoeningen. J Crohns colitis. 2009;3(3):196–9.

81. Ibrahim A, Dahlqvist P, Olsson T, et al. Het klinische beloop na behandeling met glucocorticoïden bij patiënten met inflammatoire darmaandoeningen is gekoppeld aan onderdrukking van de hypothalamus-hypofyse-bijnieras: een retrospectieve observationele studie. Therap Adv Gastroenterol. 2017;10(11):829–36.

82. Minderhoud IM, Oldenburg B, van Dam PS, van Berge Henegouwen GP. De hoge prevalentie van vermoeidheid bij slapende inflammatoire darmaandoeningen is niet gerelateerd aan bijnierschorsinsufficiëntie. Ben J Gastroenterol. 2003;98(5):1088–93.

83.Docherty MJ, Jones RCW, Wallace MS. Het beheersen van pijn bij inflammatoire darmaandoeningen. Gastro-enterol Hepatol. 2011;7(9):592-601.

84.Hashash JG, Ramos-Rivers C, Youk A, et al. Slaapkwaliteit en co-existente psychopathologie hebben een significante invloed op de vermoeidheidslast bij patiënten met inflammatoire darmaandoeningen. J Clin Gastroenterol. 2018;52(5):423–30.

85.Leadbeater BJ, Ames ME, Linden-Carmichael AN. Leeftijdsafhankelijke effecten van de frequentie en stoornis van cannabisgebruik op symptomen van psychose, depressie en angst bij adolescenten en volwassenen. Verslaving. 2019;114(2):278–93.

86.Clapp M, Aurora N, Herrera L, Bhatia M, Wilen E, Wakefield S. Het effect van darmmicrobiota op de geestelijke gezondheid: de darm-hersenas. Clin Praktijk. 2017;7(4):987.

87. Borren NZ, van der Woude CJ, Ananthakrishnan AN. Vermoeidheid bij IBD: epidemiologie, pathofysiologie en management. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16(4):247–59.

88. Estevinho MM, Rocha C, Correia L, et al. Kenmerken van fecale en colonmicrobiomen associëren met reacties op biologische therapieën voor inflammatoire darmaandoeningen: een systematische review. Clin Gastroen terol Hepatol. 2019. https://doi.org/10.1016/j.cgh. 2019.08.063.

89.Longman RS, Swaminath A. Microbiële manipulatie als primaire therapie voor de ziekte van Crohn. Wereld J Gastroenterol. 2013;19(10):1513–6.

90. P&T-gemeenschap. ExeGi wint rechterlijke uitspraak tegen VSL#3*, permanent verbod blokkeert valse reclame aan artsen, consumenten. 2019 jun.

91.Ranjbaran Z, Keefer L, Stepanski E, Farhadi A, Keshavarzian A. De relevantie van slaapafwijkingen voor chronische ontstekingsaandoeningen. Ontsteking Res. 2007;56(2):51–7.

92. Tang Y, Preuss F, Turek FW, Jakate S, Keshavarzian A. Slaapgebrek verergert de ontsteking en vertraagt ​​het herstel in een muismodel van colitis. Slaap Med. 2009;10(6):597–603.

93.Graff LA, Vincent N, Walker JR, et al. Een populatiegebaseerd onderzoek naar vermoeidheid en slaapproblemen bij inflammatoire darmaandoeningen. Ontsteking Darm Dis. 2011;17(9):1882–9.

94. Chrobak AA, Nowakowski J, Zwolinska-Wcislo M, et al. Associaties tussen chronotype, slaapstoornissen en seizoensgebondenheid met vermoeidheid en symptomen van inflammatoire darmaandoeningen. Chronobiol Int. 2018;35(8):1142–52.

95. van Langenberg DR, Papandony MC, Gibson PR. Slaap en fysieke activiteit gemeten door versnellingsmetrie bij de ziekte van Crohn. Aliment Pharmacol Ther. 2015;41(10):991-1004.

96.Swanson GR, Burgess HJ, Keshavarzian A. Slaapstoornissen en inflammatoire darmaandoeningen: een mogelijke trigger voor ziekteopflakkering? Exp Rev Clin Immunol. 2011;7(1):29–36.

97.Burgess HJ, Swanson GR, Keshavarzian A. Endogene melatonineprofielen bij asymptomatische inflammatoire darmaandoeningen. Scand J Gastroenterol. 2010;45(6):759-61.

98. Graff LA, Walker JR, Russell AS, Bissonnette R, Bernstein CN. Vermoeidheid en slaapkwaliteit bij patiënten met immuungemedieerde ontstekingsziekte. J Rheumatol Supp. 2011;88:36–42.

99. Zimmerman J. Extra-intestinale symptomen bij het prikkelbare darm syndroom en inflammatoire darmaandoeningen: aard, ernst en relatie tot gastro-intestinale symptomen. Dig Dis Sci. 2003;48(4): 743–9.

100.Gingold-Belfer R, Peled N, Levy S, et al. Verminderde slaapkwaliteit bij de ziekte van Crohn hangt af van ziekteactiviteit. Dig Dis Sci. 2014;59(1):146–51.

101. Ali T, Madhoun MF, Orr WC, Rubin DT. Beoordeling van de relatie tussen slaapkwaliteit en ziekteactiviteit bij patiënten met inflammatoire darmaandoeningen. Ontsteking Darm Dis. 2013;19(11):2440–3.

102.Ananthakrishnan AN, Long MD, Martin CF, Sandler RS, Kappelman MD. Slaapstoornissen en risico op actieve ziekte bij patiënten met de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013;11(8):965-71.

103.Wilson RG, Stevens BW, Guo AY, et al. Hoge C-re actieve proteïne wordt geassocieerd met een slechte slaapkwaliteit, onafhankelijk van nachtelijke symptomen bij patiënten met inflammatoire darmziekte. Dig Dis Sci.2015;60(7):2136–43.