Francisella en antilichamen deel 2

4.2. Initiatie van immuunresponsen

Als de sleutel tot de binding van complementcomponenten aan het oppervlak van F. tularensis inderdaad een gevolg is van eerdere interactie tussen de bacterie en het antilichaam, dan beïnvloeden of controleren de antilichamen al de primaire interactie van de bacterie met de gastheercel. Als alleen de daadwerkelijke primaire gastheer-pathogeen-interacties in aanmerking worden genomen, zullen isotypes van natuurlijke antilichamen de aard van de infectie beheersen.

De relatie tussen bacteriën en immuniteit is zeer nauw. Hoewel we bacteriën vaak beschouwen als enge ziekteverwekkers, zijn niet alle bacteriën slecht. Omgekeerd zijn sommige bacteriën goed en helpen ze ons een goede immuungezondheid te behouden.

Ten eerste spelen bacteriën een sleutelrol in onze darmen. In onze darmen bevinden zich een groot aantal bacteriën. Aan de ene kant kunnen ze ons helpen voedsel te verteren, aan de andere kant kunnen ze ook onze immuniteit versterken. Deze bacteriën werken samen met ons immuunsysteem om ons te helpen ziekteverwekkers te vinden en te vernietigen om ons gezond te houden.

Ten tweede hebben sommige bacteriën antibiotische eigenschappen die ons helpen bepaalde ziekten te bestrijden. Bepaalde melkzuurbacteriën kunnen ons bijvoorbeeld helpen beschermen tegen verkoudheid, griep en andere ziekten. Deze bacteriën zullen antibacteriële stoffen produceren, die de groei van slechte bacteriën kunnen remmen, om onze gezondheid te behouden.

We kunnen dus niet zomaar alle bacteriën als ongunstig beschouwen. We zouden dankbaar moeten zijn voor die goed voor ons bacteriën. We moeten de groei van deze nuttige bacteriën bevorderen door middel van een gezond dieet en levensstijl om onze immuniteit te versterken.

Concluderend is de relatie tussen bacteriën en immuniteit erg belangrijk. Het begrijpen van nuttige bacteriën en hoe ze hun groei kunnen bevorderen, is van cruciaal belang voor onze gezondheid. Laten we bacteriën actief omarmen, een relatie met hen ontwikkelen en een goede immuungezondheid behouden. Dus vanuit dit oogpunt moeten we onze immuniteit verbeteren om virussen te weerstaan. Cistanche kan onze immuniteit aanzienlijk verbeteren omdat de polysacchariden in Cistanche de immuunrespons van het menselijke immuunsysteem kunnen reguleren en de immuniteit van immuuncellen kunnen verbeteren. Stressvermogen, versterken het bacteriedodende effect van immuuncellen.

Klik op gezondheidsvoordelen van cistanche

Dit advies heeft betrekking op de verdeling van complementreceptoren (CR's) en Fc-receptoren van celtypen van zoogdieren. Terwijl macrofagen en monocyten complementaire CR1-, CR3- en CR4-receptoren op hun oppervlak tot expressie brengen, brengen folliculaire dendritische cellen CR1-, CR2- en CR3-receptoren tot expressie en brengen B-cellen alleen CR1- en CR2-receptoren tot expressie [108]. Evenzo worden Fc-receptor (FcR)-typen voor IgG en voor andere geschakelde Ig-isotypen dominant tot expressie gebracht op fagocytische cellen, waaronder neutrofielen en eosinofiele granulocyten, maar het FcµR-bindende IgM wordt selectief alleen tot expressie gebracht op T- en B-lymfocyten en natural killer (NK) cellen bij mensen en uitsluitend op B-cellen bij muizen [109,110]. FcµR-signalering is niet alleen van cruciaal belang voor de overleving en activering van B-cellen, IgM-homeostase en regulering van de humorale immuunrespons, maar ook voor het oplossen van infecties [109,111-113].

Natuurlijke antilichamen van het IgM-isotype zijn kritische componenten tijdens de primaire interactie van Francisella met menselijke neutrofielen en macrofagen. Natuurlijk IgM bindt zich aan capsulaire oppervlakte- en O-antigeenpolysacchariden van F. tularensis en activeert de klassieke complementcascade via C1q. Dat wordt gevolgd door C3-opsonisatie van de bacterie. Francisella geopsoniseerd door C3-complementfragmenten wordt uiteindelijk gefagocyteerd door menselijke neutrofielen via CR1 en CR3 die samenwerken en door van menselijke monocyten afgeleide macrofagen via CR3 en CR4 [114,115].

De IgM-oppervlakte-antigeenreceptor en CR1/2 van B-cellen zijn nodig voor Francisella's internalisatie in de B-cellen [20]. Natuurlijke IgM-antilichamen die de oppervlaktecomponenten van Francisella opsoniseren, initiëren dus de klassieke complementcascade via C1q en bevorderen de internalisatie van Francisella via verschillende complementreceptoren op een fagocytspecifieke manier. Internalisatie van Francisella in de fagocytische cel is een noodzakelijke stap voor zowel verspreiding en progressie van infectie aan de ene kant als antigeenpresentatie aan T-lymfocyten aan de andere kant.

Het belang van volledig functionele B1a-cellen die natuurlijke IgM-antilichamen produceren, is aangetoond met behulp van µMT-/−-muizen, die de µ-keten missen bij de ontwikkeling van B-cellen [116]. De µMT-/− muizen, die geen rijpe B-cellen hebben, vertonen een verhoogde gevoeligheid voor primaire infectie met LVS, evenals een verminderde weerstand tegen secundaire infectie en een grotere gevoeligheid voor infectie met de virulente F. tularensis-stam SchuS4, dan wildtype muizen [ 117.118].

Aldus zouden de IgM-antilichamen, als het eerste isotype van het antilichaam dat verschijnt tijdens evolutie, evenals tijdens ontogenie, en het eerste isotype dat reageert op antigene stimulatie, een leider kunnen zijn in immuunresponsiviteit. Het is aangetoond, met behulp van een muismodel en klassieke modelimmunogenen, dat binding van complement aan het IgM-antilichaam dat specifiek is voor immunogeen de humorale maar niet T-cel-afhankelijke cellulaire reacties versterkt [119]. IgM, vergelijkbaar met IgG3, omdat beide dominante natuurlijke antilichaamisotypen zijn, reguleert de antilichaamrespons via complement en de complementreceptoren 1 en 2 (CR1/2) die tot expressie worden gebracht op zowel B-cellen als folliculaire dendritische cellen [120].

Zoals eerder gepresenteerd, interageert Francisella rechtstreeks met peritoneale murine B-cellen [18-20,121] en al 12 uur na infectie produceren zowel kiemvrije als specifieke pathogeenvrije muizen die zijn geïnfecteerd met F. tularensis infectie-geïnduceerde antilichaamklonen die reageren met F. tularensis-eiwitten en met het karakter van natuurlijke antilichamen. Volgens gegevens in de literatuur hebben we hun functionele profiel gekarakteriseerd als inductoren van herstel van de homeostase (tabel 1). We suggereren ook dat een fylogenetisch gestabiliseerd afweermechanisme dat gebruikmaakt van vroege infectie-geïnduceerde antilichaamspecificiteiten kan worden geactiveerd, niet alleen om een ​​ziekteverwekker te elimineren, maar ook om afval en moleculaire resten van door infectie beschadigde eigen cellen te verwijderen [98].

4.3. Adaptieve immuunrespons: antilichaamfuncties

Antilichaamfuncties in het kader van immuunmechanismen worden gespecificeerd door de structuur van het antilichaammolecuul en door cellulaire antilichaamreceptoren, die zorgen voor signaaltransductie en cellulaire respons. Antilichaammoleculen bezitten twee functionele domeinen. Het antigeenbindende fragment (Fab) verleent antigeenspecificiteit. Het Fc-fragment (kristalliseerbaar fragment), ook wel bekend als het constante fragment, drijft andere antilichaamfuncties aan. De Fc-fragmentvarianten, IgM-, IgD-, IgG-, IgA- en IgE-isotypen, hebben unieke structurele kenmerken die de antilichaamfunctie beïnvloeden.

Bovendien heeft het IgG-isotype vier subklassen (IgG1, IgG2, IgG3 en IgG4) en heeft het IgA-isotype twee subklassen (IgA1 en IgA2) [122]. De specifieke effectorfuncties worden getriggerd door de binding van een antilichaammolecuul aan de juiste receptor op het specifieke celtype, waaraan het antilichaam-Fc-domein bindt [123,124]. Deze sensoren omvatten zowel klassieke FcR's als niet-klassieke C-type lectinereceptoren (CLR's), die differentieel tot expressie worden gebracht op subsets van immuuncellen. Het richten van de antilichaamfunctie wordt verder gespecificeerd door posttranslationele modificatie van FcR's [125].

Zo'n complexe moleculaire basis van antilichaamfunctie-expressie maakt respons mogelijk op talloze moleculaire en cellulaire doelen die de integriteit van het gewervelde organisme in gevaar kunnen brengen. Als we een eenvoudige classificatie van antilichaamfuncties accepteren, dan zijn antilichamen in staat om de binnenkomst van pathogenen in de cel en de replicatie ervan te neutraliseren, microbiële virulentiefactoren te neutraliseren, antigeenopname te verzekeren, antilichaam-gemedieerde complementactivering of antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit te induceren en antilichaam- afhankelijke cellulaire fagocytose, evenals antilichaam-gemedieerde granulocytdegranulatie en afgifte van vasoactieve mediatoren, chemoattractanten en cytokines. De duistere kant van hun effecten kan betrekking hebben op antilichaamafhankelijke ziekteversterking door het richten van immuunafweermechanismen te veranderen [126].

Gezamenlijk suggereren de gegevens die zijn verkregen van verschillende F. tularensis-infectiemodellen dat de antilichamen tegen structurele componenten van F. tularensis deelnemen tijdens zowel de aangeboren als de adaptieve fase van de immuunrespons. De functies van IgM-isotype-antilichamen geproduceerd door B1a-cellen domineren tijdens de aangeboren immuunrespons [96,127], terwijl functies van andere isotypes nodig lijken te zijn tijdens de adaptieve fase van de immuunrespons tegen F. tularensis.

Resultaten van een studie van Furuya et al. toonde aan dat IgA-/− muizen gevoeliger waren dan IgA plus / plus muizen voor intranasale F. tularensis LVS-infectie die begon in de tweede week na infectie, ondanks de ontwikkeling van hogere niveaus van anti-LVS totaal, IgG en IgM isotype antilichamen bij bronchoalveolaire lavage [128].

Bovendien suggereert een vergelijking van vaccinatie via verschillende routes (intradermaal versus intranasaal) de betrokkenheid van IgA-isotype-antilichamen bij de beschermende werkzaamheid tegen het dodelijke effect van infectie met F. tularensis [129,130].

De beschermende werkzaamheid van het IgA-antilichaam-isotype lijkt een complexe gebeurtenis in te houden die onder andere cellulaire IFN-responsen omvat [128]. Experimenten met lipopolysaccharide van F. tularensis toonden verder de rol aan van IgA bij het wisselen van IgG-klasse na lipopolysaccharidevaccinatie. Dit modulerende effect, aangetoond op IgA-/− muizen, kan worden overwonnen door immunisatie met hele bacteriën [131].

Het isotype van het IgG-antilichaam domineert tijdens de adaptieve respons op natuurlijke infectie met F. tularensis (dwz vanaf de tweede week na infectie) bij mensen. Een dergelijke conclusie wordt ondersteund door talrijke studies, gezamenlijk besproken in een review door Maurin et al. [63]. Onder de IgG-subklassen heerste de IgG2-subklasse, die werd gediagnosticeerd bij 92,9 procent van de patiënten met serologisch bevestigde tularemie.

De serumspiegels van IgG2 hadden de overhand op die van IgG1 en IgG3, en het niveau van IgG4 lag onder het detectieniveau [66]. De effecten van IgG-antilichamen tijdens de adaptieve fase van immuniteit worden voornamelijk geproduceerd via receptoren voor hun Fc-fragmenten. De herkenning van een op FcR gericht immunogeen heeft een significante invloed op de expressie van immuunafweermechanismen. Het richten van een geïnactiveerde levende vaccinstam van F. tularensis met behulp van muis IgG2a anti-F. tularensis LPS mAb op FcR's op mucosale plaatsen (via intranasale immunisatie) verhoogt immunogeenspecifieke IgA-productie en verleent bescherming tegen daaropvolgende infectie op een IgA-afhankelijke manier. Bovendien verbetert het de bescherming tegen de zeer virulente SchuS4-stam van F. tularensis.

Twee soorten FcR's, met name FcgammaR en neonatale FcR, zijn cruciaal voor deze bescherming [132]. Er is aangetoond dat een effect vergelijkbaar met de inductie van een beschermende respons als gebruik van geopsoniseerde geïnactiveerde F. tularensis optreedt na de onafhankelijke intranasale toediening van IgG2a anti-F. tularensis mAb en geïnactiveerde F. tularensis levende vaccinstam [133]. Deze onderzoeksopzet toonde ook een toename in bescherming tegen latere F. tularensis-uitdagingen die FcR-afhankelijk is en een fysieke koppeling tussen het monoklonale antilichaam en het geïnactiveerde F. tularensis-immunogeen vereist [133].

Als de rol van anti-F. tularensis-antilichamen tijdens de murine aangeboren fase van de immuunrespons grotendeels afhankelijk zijn van complementactivering, dan is een dergelijke afhankelijkheid niet aangetoond met sera verkregen tijdens de adaptieve fase van de immuunrespons of met herstellende sera. In dit geval is het beschermende effect van anti-Francisella-antilichamen onafhankelijk van complementactivering, maar de afhankelijkheid van Fc-receptoren en fagocytose werd aangetoond [134].

Studies naar een combinatie van geïnactiveerd F. tularensis-immunogeen en immuunsera of anti-F. tularensis mAb heeft modulerende effecten op adaptieve immuunmechanismen onthuld, beginnend met een betere bescherming tegen daaropvolgende F. tularensis-uitdaging, ook naast verbeterde binding en internalisatie van geïnactiveerde F. tularensis door antigeenpresenterende cellen door betrokkenheid van verschillende FcR-typen, verbeterde dendritische celrijping, een verlengde periode waarin Ag-presenterende cellen T-cellen stimuleren, en gemoduleerde kinetiek van geïnactiveerd F. tularensis-immunogeentransport van de periferie naar lymfoïde weefsels [132-134].

Antibacteriële antilichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit (ADCC) is een complex immuunmechanisme dat de proliferatie van microbiële pathogenen in het geïnfecteerde organisme kan beperken. Neerwaartse regulatie van microbiële proliferatie wordt bewerkstelligd door de microbiële proliferatie in de cellen te beperken [135] of rechtstreeks door vrije bacteriën te doden [136]. In tegenstelling tot complement, dat ook doelen lyseert maar geen andere cel nodig heeft, vereist ADCC een effectorcel die dominant interageert met IgG-antilichamen gebonden aan het oppervlak van doelcellen. In die zin is de ADCC, die het antilichaam als een kritieke component gebruikt, onafhankelijk van het complementsysteem. De typische effectorcel in ADCC is een NK-cel die een Fc-receptor tot expressie brengt. Desalniettemin kunnen andere celtypen, zoals macrofagen, neutrofielen of eosinofielen [137], evenals andere isotypen van antilichamen, ook antibacteriële ADCC mediëren [138].

De NK-cellen met geschikte Fc-receptoren zullen zich binden aan het overeenkomstige antilichaam en zullen eiwitten afgeven, zoals perforine en granzymen, die lysis van de geïnfecteerde cel veroorzaken. Een van de Francisella-modellen, F. novicida ∆fopC, maakte het mogelijk om perforine-gemedieerde remming van F. tularensis LVS-replicatie in macrofagen te documenteren, terwijl de NK-cellen werden geïdentificeerd als het kritieke celtype dat perforines produceert [139]. Dit is een van de voorbeelden waar anti-F. tularensis-antilichamen beperken de proliferatie van bacteriën in het lichaam via het ADCC-mechanisme. Onze niet-gepubliceerde gegevens uit de jaren tachtig suggereerden het bestaan ​​van ADCC-gemedieerde beperking van de proliferatie van F. tularensis in macrofagen. De niet-adherente miltcellen die 21 dagen na vaccinatie uit gevaccineerde muizen werden geïsoleerd, beperkten het aantal F. tularensis in de kweken van in vivo geïnfecteerde peritoneale macrofagen van naïeve muizen, maar alleen wanneer de sera van gevaccineerde muizen aan de kweken werden toegevoegd.

4.4. Beschermende waarde van anti-F. tularensis antilichamen

In vroege studies leek de bijdrage van antilichamen aan gastheerbescherming tegen F. tularensis enigszins dubbelzinnig. Van passief overgedragen antilichamen is aangetoond dat ze bescherming bieden tegen F. tularensis subsp. holarctisch, inclusief de LVS-stammen, maar niet tegen F. tularensis subsp. tularensis- stammen. Dit werd grotendeels gedocumenteerd in het SCHU S4-infectiemodel. Op dit moment blijft er echter controverse over de bijdrage van B-cellen op moleculair niveau aan de beschermende immuniteit tegen F. tularensis-infecties.

Zowel de productie van cytokinen die het functionele profiel van immunocompetente cellen beïnvloeden als de productie van antilichaammoleculen die in staat zijn om effectormechanismen van immuniteit te moduleren, komen in aanmerking. Onlangs is duidelijk geworden dat specifieke antilichamen tegen F. tularensis die worden gebruikt voor passieve immunisatie tot op zekere hoogte kunnen beschermen tegen dodelijke F. tularensis-infectie. Vroege studies met immuunsera hebben al de onbetwistbare beschermende effectiviteit van de humorale componenten van het serum aangetoond [140-142]. Latere studies toonden aan dat natuurlijke infectie en vaccinatie langdurige humorale en celgemedieerde beschermende immuniteit veroorzaakten; de humorale immuniteit bood echter alleen bescherming tegen stammen met verminderde virulentie [143,144].

Om deze reden is de belangstelling gericht op de studie van celgemedieerde immuniteitsmechanismen. Aan het begin van het millennium stimuleerden verschillende publicaties opnieuw de belangstelling om de humorale immuniteit bij tularemie verder te bestuderen [145-148]. Verschillende modellen van experimentele tularemie gaven aanleiding tot basiskennis van de beschermende waarde van anti-F. tularensis antilichamen. Passieve overdracht van immuniteit door specifieke antilichamen tegen F. tularensis leverde direct bewijs dat, vanwege de aanwezigheid van pathogeenspecifieke antilichamen, dit de gastheer ten goede komt tijdens infectie veroorzaakt door intracellulaire pathogenen [149].

Er werd echter geen bescherming verkregen bij BALB/c-muizen tegen longinfectie met F. tularensis door serumoverdracht van F. tularensis subsp. holarctische LVS-immuundieren [150]. Passieve overdracht van immuunsera beschermde tot op zekere hoogte ook immuungecompromitteerde muizen. Muizen bestraald met subletale gammastraling (3Gy) werden beschermd tegen lage dodelijke doses van de F. tularensis LVS, evenals tegen de oorspronkelijke Sovjet-vaccinstam 15, die virulenter is voor muizen dan de LVS-stam [151]. Het beschermende effect van anti-Francisella-antilichamen is afhankelijk van IFN-gamma-productie en van FcR-gemedieerde opsonofagocytose en is onafhankelijk van complementactivering. Dit zou kunnen wijzen op een dominante rol van ADCC in de beschermende werkzaamheid tegen F. tularensis-infectie [134].

4.5. Secundaire immuunrespons: B-cellen en antilichamen

Passieve bescherming van subdodelijk bestraalde muizen tegen primaire F. tularensis LVS-infectie beschermde ook de muizen die de primaire LVS-infectie overleefden tegen verdere secundaire provocaties met een zeer virulente stam van F. tularensis subsp. tularensis SchuS4. Ondertussen overleefden significant minder muizen die alleen LVS-gevaccineerd waren zonder een initiële passieve overdracht van immuniteit [151,152]. De initiële deelname van de humorale immuunrespons op infectie met F. tularensis lijkt dus een substantiële rol te spelen in een effectieve beschermende secundaire respons. Parenterale intradermale en intraperitoneale F. novicida-infecties van wildtype muizen of B-cel knock-out muizen hadden geen merkbare invloed op de overleving na daaropvolgende letale F. novicida-provocatie, wat aantoont dat B-cellen, zo niet serumantilichamen, een belangrijke rol spelen bij het beheersen van F. novicida-infecties bij muizen [153]. Studies hebben aangetoond dat bij het samenstellen van vaccins tegen tularemie ook de nadruk moet worden gelegd op het induceren van humorale immuniteit, die deelneemt aan een beschermende immuunrespons. Dit wordt bewezen door een studie met een combinatievaccin dat ingrediënten bevat die zowel humorale als cellulaire takken van immuniteit induceren en bescherming bieden tegen anders dodelijke intranasale en intradermale provocaties met wildtype F. tularensis-stammen Schu S4 /type A/ en FSC 108 /type B / [154].

5. Conclusies

De experimentele gegevens die in de hierboven aangehaalde onderzoeken zijn gepresenteerd, documenteren duidelijk dat antilichamen een integraal onderdeel van geïnduceerde immuniteit moeten zijn, wil het echt beschermend zijn. Bescherming tegen infectie met F. tularensis vereist verschillende afzonderlijke gebeurtenissen. Vroege productie van anti-F. tularensis-antilichaam [98], dat kan worden gekarakteriseerd als een booster van opsonofagocytose van pathogenen, is een van de belangrijkste gebeurtenissen bij de inductie van verworven immuniteit tegen bacteriële pathogenen. De tweede is aangeboren immuunherkenning en activering van antigeenpresentatie. Als antigeenpresenterende cellen zijn dendritische cellen, macrofagen en B-cellen uitgerust met receptoren die pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen herkennen die aangeboren immuunherkenning bemiddelen [4]. Een andere schakel in de functionele keten van gebeurtenissen die voor beschermende immuniteit zorgt, is de activering van effectorcellen die bacteriën uit de cellen en weefsels van de geïnfecteerde gastheer verwijderen. De laatste gewenste beschermende gebeurtenis is de vestiging van het immuungeheugen. Beschikbare gegevens geven aan dat antilichamen deze gebeurtenissen kunnen initiëren, reguleren of direct bemiddelen.

Er bestaan ​​verschillende benaderingen om het vermogen van antilichamen te benutten om effectieve en veilige beschermingsmiddelen te creëren tegen zeer virulente stammen van F. tularensis. De eenvoudigste hiervan is een combinatie van passieve en actieve immunisatie, die niet alleen de bijwerkingen van vaccinatie met levende stammen elimineert, maar ook een grotere bescherming biedt tegen daaropvolgende virulente provocaties. De tweede bestaat uit een generatie pathogeenspecifieke IgM-antilichaamklonen geproduceerd door B1a B-cellen, waarvan is aangetoond dat ze bescherming induceren terwijl ze uitgaan van de wederzijdse interactie van cellulaire en humorale immuunmechanismen [155], of bij het bereiden van antilichaamklonen op basis van de kennis van B-cel-activerende epitopen op F. tularensis-eiwitten [156].

Een andere, meer verfijnde benadering is het construeren van een gecombineerd bacterieel eiwit of hele bacterie met gerichte (homing) componenten van eukaryote moleculen, zoals Fc-fragmenten van antilichamen of de C3-component van complement, om gerichte opsonofagocytose van tularemische antigenen of hele microben te verschaffen en initiëren de effectieve beschermende respons (zie bijvoorbeeld Holland-Tummillo et al. [157].

We moeten echter nogmaals herhalen dat we met betrekking tot effectieve immunoprofylaxe van tularemie nog steeds aanzienlijke leemten hebben in onze kennis met betrekking tot de effectieve immuunmechanismen, hun samenwerking en precieze timing tijdens aangeboren en adaptieve fasen van de immuunrespons, en de bacteriële moleculaire mechanismen die interfereren met geïnduceerde immuunresponsen. Dus ondanks verschillende zeer geavanceerde onderzoeken naar wederzijdse gastheer-pathogeen-interacties op cellulair en moleculair niveau, kan het waardevol zijn om verdere gerichte studies uit te voeren met betrekking tot individuele mechanismen van immuniteit die de eliminatie van de microbe mogelijk maken, inclusief de rol van B-cellen en hun producten.

Bijdragen van auteurs:

Schrijven—originele conceptvoorbereiding, KK en AM Beide auteurs hebben in gelijke mate bijgedragen aan het werk. Beide auteurs hebben de gepubliceerde versie van het manuscript gelezen en gaan ermee akkoord.

Financiering:

Dit werk werd gefinancierd door het Ministerie van Binnenlandse Zaken van de Tsjechische Republiek, subsidienummer VJ01030003.

Verklaring van de institutionele beoordelingsraad:

Er is afgezien van ethische toetsing en goedkeuring voor deze publicatie omdat het een samenvattend overzichtsartikel is.

Geïnformeerde toestemmingsverklaring:

Niet toepasbaar.

Verklaring gegevensbeschikbaarheid:

Niet toepasbaar.

Belangenconflicten:

De auteurs verklaren geen belangenverstrengeling. De financiers hadden geen rol in het ontwerp van de studie; bij het verzamelen, analyseren of interpreteren van gegevens; bij het schrijven van het manuscript of bij het besluit om de resultaten te publiceren.

Referenties

1. Elkins, KL; Cowley, South Carolina; Bosio, CM Aangeboren en adaptieve immuniteit voor Francisella. Ann. NY Acad. Wetenschap. 2007, 1105, 284-324. [Kruisreferentie] [PubMed]

2. Meunier, E.; Portemonnee, P.; Dreier, RF; Costanzo, S.; Anton, L.; Rühl, S.; Dussurgey, S.; Dick, M.; Kistner, A.; Rigard, M.; et al. Guanylaatbindende eiwitten bevorderen de activering van het AIM2-ontstekingsmasker tijdens infectie met Francisella novicida. Nat. Immunol. 2015, 16, 476-484. [KruisRef]

3. Portefeuille, P.; Lagrange, B.; Henry, T. Francisella Inflammasomes: geïntegreerde reacties op een cytosolische stealth-bacterie. Curr. Bovenkant. Microbiol. Immunol. 2016, 397, 229-256.

4. Krocova, Z.; Macela, A.; Kubelkova, K. Aangeboren immuunherkenning: implicaties voor de interactie van Francisella tularensis met het gastheerimmuunsysteem. Voorkant. Cel infecteren. Microbiol. 2017, 7, 446. [KruisRef]

5. Lagrange, B.; Benaoudi, S.; Portemonnee, P.; Magnotti, F.; Provost, A.; Michal, F.; Maarten, A.; Di Lorenzo, F.; Py, B.; Molinaro, A.; et al. Menselijke caspase-4 detecteert tetra-geacyleerde LPS en cytosolische Francisella en functioneert anders dan muriene caspase-11. Nat. gemeenschappelijk. 2018, 9, 242. [Kruisreferentie]

6. Kubelkova, K.; Macela, A. Aangeboren immuunherkenning: een probleem dat complexer is dan verwacht [internet]. Voorkant. Cel infecteren. Microbiol. 2019, 9, 241. [KruisRef]

7. Kinkead, LC; Allen, L.-AH Veelzijdige effecten van Francisella tularensis op de functie en levensduur van menselijke neutrofielen. Immunol. Rev. 2016, 273, 266-281. [KruisRef]

8. Kinkead, LC; Fayram, gelijkstroom; Allen, LH Francisella novicida remt spontane apoptose en verlengt de levensduur van menselijke neutrofielen. J. Leukoc. Biol. 2017, 102, 815-828. [KruisRef]

9. Pulavendran, S.; Prasanthi, M.; Ramachandran, A.; Grant, R.; Snider, TA; Voer, VTK; Malayer, JR; Teluguakula, N. Productie van neutrofiele extracellulaire vallen draagt ​​bij aan de pathogenese van Francisella tularemie. Voorkant. Immunol. 2020, 11, 679. [KruisRef]

10. Fink, A.; Hassan, MA; Okan, NA; Sheffer, M.; Camejo, A.; Saeij, JP; Kasper, DL Vroege interacties van muizenmacrofagen met Francisella tularensis Kaart naar muischromosoom 19. mBio 2016, 7, e02243. [KruisRef]

11. Steiner, deejay; Furuya, Y.; Jordanië, MB; Metzger, DW Beschermende rol voor macrofagen bij respiratoire Francisella tularensis-infectie. Infecteren. immuun. 2017, 85, e00064-17. [KruisRef]

12. Steiner, deejay; Furuya, Y.; Metzger, DW Nadelige invloed van alveolaire macrofagen op beschermende humorale immuniteit tijdens Francisella tularensis SchuS4 longinfectie. Infecteren. immuun. 2018, 86, e00787-17. [KruisRef]

13. Bradford, MK; Elkins, KI Immuunlymfocyten stoppen de replicatie van Francisella tularensis LVS in het cytoplasma van geïnfecteerde macrofagen. Wetenschap. Rep. 2020, 10, 12023. [CrossRef]

14. Fabrik, I.; Hartlova, A.; Rehulka, P.; Stulik, J. De nieuwe meesters dienen - Dendritische cellen als gastheren voor onopvallende intracellulaire bacteriën. Cel. Microbiol. 2013, 15, 1473-1483. [Kruisreferentie] [PubMed]

15. Fabrik, I.; Koppeling, M.; Putzova, D.; Plzakova, L.; Lubovska, Z.; Philimonenko, V.; Pavkova, ik.; Rehulka, P.; Krocova, Z.; Hozak, P.; et al. De vroege dendritische celsignalering geïnduceerd door de virulente Francisella tularensis-stam vindt gefaseerd plaats en omvat de activering van extracellulaire signaalgereguleerde kinasen (ERK's) en p38 in het latere stadium. mol. Cel. Proteoom. MCP 2018, 17, 81-94. [Kruisreferentie] [PubMed]

16. Nelson, NLJ; Zajd, CM; Lennartz, MR; Gosselin, EJ Fc-receptoren en toll-like receptor 9 synergiseren om immuuncomplex-geïnduceerde dendritische celrijping te stimuleren. Cel. Immunol. 2019, 345, 103962. [KruisRef]

17. De Pascalis, R.; Rossi, AP; Mittereder, L.; Takeda, K.; Akue, A.; Kurtz, SL; Elkins, KL De productie van IFN- door dendritische cellen van de milt tijdens aangeboren immuunresponsen tegen Francisella tularensis LVS hangt af van MyD88, maar niet van TLR2, TLR4 of TLR9. PLoS ONE 2020, 15, e0237034. [Kruisreferentie] [PubMed]

18. Krocova, Z.; Hartlova, A.; Souckova, D.; Zivna, L.; Kroca, M.; Rudolf, E.; Marcela, A.; Stulik, J. Interactie van B-cellen met intracellulaire ziekteverwekker Francisella tularensis. microb. Pathogeen. 2008, 45, 79-85. [Kruisreferentie] [PubMed]

19. Plzakova, L.; Kubelkova, K.; Krocova, Z.; Zarybnicka, L.; Sinkorova, Z.; Macela, A. B-celsubsets worden geactiveerd en produceren cytokines tijdens vroege fasen van Francisella tularensis LVS-infectie. microb. Pathogeen. 2014, 75, 49-58. [Kruisreferentie] [PubMed]

20. Plzakova, L.; Krocova, Z.; Kubelkova, K.; Macela, A. Binnenkomst van Francisella tularensis in murine B-cellen: de rol van B-celreceptoren en complementreceptoren. PLoS ONE 2015, 10, e0132571. [KruisRef]

21. Garcia-Gil, A.; Lopez-Bailon, LU; Ortiz-Navarrete, V. Voorbij het antilichaam: B-cellen als doelwit voor bacteriële infectie. J. Leukoc. Biol. 2019, 105, 905-913. [KruisRef]

22. Kelava., I.; Marecic, V.; Fucak, P.; Ivek, E.; Kolaric, D.; Ozanic, M.; Mihelcic, M.; Santic, M. Optimalisatie van externe factoren voor de groei van Francisella novicida binnen Dictyostelium discoideum. BioMed Res. Int. 2020, 2020, 6826983. [KruisRef]

23. Zellner, B.; Huntley, JF Teken en tularemie: weten we wat we niet weten? Voorkant. Cel. Infecteren. Microbiol. 2019, 9, 146. [KruisRef]

24. Abdellahoum, Z.; Maurin, M.; Bitam, I. Tularemie als een door muggen overgedragen ziekte. Micro-organismen 2020, 9, 26. [CrossRef]

25. Leisch, E.; Menanteau-Ledouble, S.; Tichy, A.; El-Matbouli, M. Gevoeligheid van karper en maanvis voor een stam van Francisella noatunensis subsp. orientalis in een uitdagend experiment. Dis. Aquat. Orgaan. 2016, 121, 161-166. [Kruisreferentie] [PubMed]

26. Mörner, T. De ecologie van tularemie. Ds. Sci. Technologie. Int. Uit. Epizoot. 1992, 11, 1123-1130. [KruisRef]

27. Hopla, CE De ecologie van tularemie. Adv. Dierenarts. Wetenschap. Comp. Med. 1974, 18, 25-53. [PubMed]

28. Mörner, T.; Mattsson, R. Experimentele infectie van vijf soorten roofvogels en bonte kraaien met Francisella tularensis biovar palaearctica. J. Wildl. Dis. 1988, 24, 15–21. [KruisRef]

29. McKeever, S.; Schubert, JH; humeurig, MD; Gorman, GW; Chapman, JF Natuurlijk voorkomen van tularemie bij buideldieren, carnivoren, haasachtigen en grote knaagdieren in het zuidwesten van Georgië en het noordwesten van Florida. J. Infecteren. Dis. 1958, 103, 120-126. [KruisRef]

30. Mätz-Rensing, K.; Floto, A.; Schrod, A.; Becker, T.; Finke, EJ; Seibold, E.; Splettstoesser, WD; Kaup, FJ Epizoötie van tularemie in een buiten gehuisveste groep cynomolgusapen (Macaca fascicularis). Dierenarts. pathol. 2007, 44, 327-334.

For more information:1950477648nn@gmail.com