Van het laboratorium tot de kliniek: het pathologische mechanisme van IgAN zorgde voor een doorbraak

Immunoglobuline A-nefropathie (IgAN) is een veel voorkomende primaire glomerulaire ziekte. Hoewel het meest geaccepteerde pathologische mechanisme momenteel de multiple-hit-theorie of de 4-hit-theorie is, zijn er enkele klinische verschijnselen die niet kunnen worden verklaard, zoals abnormale activatie van complement, mogelijke gecombineerde auto-inflammatoire ziekten en genetische factoren. invloed, enz. Bovendien zijn er momenteel weinig medicijnen voor de behandeling van IgAN, wat mogelijk verband houdt met het feit dat we het pathologische mechanisme van het optreden en de ontwikkeling van IgAN niet volledig begrijpen.

Klik op Cistanche voor nierziekte

Van 13 tot 16 april 2024 opende het Wereldcongres over Nefrologie (WCN) 2024 in Argentinië, het land dat het verst van ons land ligt. Op deze conferentie werden in totaal meer dan 1,000 abstracts tentoongesteld, waarvan 5. Deze abstract verduidelijkt nieuwe vooruitgang in de pathologische mechanismen van het optreden en de ontwikkeling van IgAN. Van deze vijf samenvattingen zijn er vier klinische gevallen of klinische onderzoeken, en één een dier-/laboratoriummodelstudie. Ze onthulden dat sommige biomarkers en nierbiopsieaandoeningen mogelijk verband houden met het optreden en de ontwikkeling van IgAN, en stelden ook enkele nieuwe therapeutische doelen voor.

Belangrijke gegevens

① Casusrapporten suggereren dat er mogelijk een causaal verband bestaat tussen IgAN, renale corticale necrose en systemische auto-inflammatoire ziekte (SAID).

② De aanwezigheid van podocytpathologie/letsel bij IgAN-patiënten houdt verband met de ernst van de ziekte.

③ Matige tot ernstige nierarteriosclerose en circulerende GDF-15-waarden kunnen de cardiorenale prognose van IgAN-patiënten beïnvloeden.

④ JAK/STAT-signalering wordt geactiveerd bij IgAN-patiënten en is een potentieel therapeutisch doelwit voor IgAN.

⑤ Infiltratie van T-cellen kan het belangrijkste mechanisme zijn voor de afzetting van IgA in de nieren.

Casusrapport: toeval of oorzakelijk verband, IgAN en SAID1

Achtergrond van het geval: Systemische auto-inflammatoire ziekte (SAID) is een genetische ziekte die wordt gekenmerkt door meerdere ziekten door het hele lichaam, maar betrokkenheid van de nieren wordt zelden gemeld.

Casusrapport: De patiënt, man, 38 jaar oud, had één keer per maand gedurende 3 tot 7 dagen koorts, gepaard gaande met vermoeidheid, maculopapulaire uitslag, aften/stomatitis, cervicale lymfadenopathie, splenomegalie, episodische diarree en buikpijn. , gewrichtspijn. In 2011 ging hij naar het ziekenhuis vanwege ernstige hematurie, gepaard gaande met een kleine hoeveelheid proteïnurie tijdens koorts. Bij biochemische analyse bedroeg het serumcreatinine 0,6 mg/dl, was hemoglobine++ aanwezig in de urine en was de verhouding eiwit/creatinine in de urine (UPCR) 0,5 g/g. Het IgA-niveau was 397 mg/dl (normale referentiewaarde).<350). Renal biopsy (RBx) showed IgAN without inflammatory activity and no histological chronicity, so a low-sodium diet and ramipril treatment were given. As systemic symptoms persisted, the patient was treated with prednisone, azathioprine, and tocilizumab. During the follow-up period, the patient developed persistent hematuria, 3 times of RBx monitoring confirmed IgAN, and the level of chronic inflammation increased significantly. During this period, methylprednisolone (MP), cyclophosphamide, rituximab, and mycophenolate mofetil were given. In 2018, he started taking canakinumab 150 mg once a month, and his systemic symptoms completely disappeared.

In 2022 werd de patiënt in het ziekenhuis opgenomen vanwege een paravertebraal spierabces. Stadium III acuut nierletsel (AKI), waarvoor een korte nierfunctievervangende therapie nodig was, trad gelijktijdig op, maar zonder sepsis of hypotensie. Immunologische, serologische en protrombotische kenmerken waren normaal. Fase III abdominale CT toonde bilaterale diffuse renale corticale hypoperfusie aan (Figuur 1-A). We voerden een vijfde RBx uit, die een infarct vertoonde met ischemische necrose en interstitiële bloeding, IgA-GN met fibrocytische halve manen, met fibrose en matige chronische interstitiële ontsteking. De MP-behandeling werd opnieuw gegeven en de nierfunctie van de patiënt begon zich te herstellen.

In 2023 identificeerde een genetische studie twee genetische varianten (p.Val377IIe en p.Pro11Leu) geassocieerd met mevalonaatkinasedeficiëntie (MKD). Vanwege het terugkeren van de systemische symptomen werd hij opnieuw gestart met canakinumab, met een goede klinische respons. De patiënt is momenteel asymptomatisch, met een creatinine van 1,46 mg/dl en aanhoudende microscopische hematurie en proteïnurie van ongeveer 1 g/dl.

Casusbespreking en samenvatting: Bij deze patiënt kwamen twee ziekten samen, namelijk recidiverende infecties en ontstekingsepisodes die leidden tot kwantitatieve stijgingen en kwalitatieve defecten in IgA (wat de pathogene relatie tussen MDR en IgAN zou kunnen verklaren), en duidelijke histologische schade. Progressie (non-respons aan verschillende immunosuppressieve regimes).

Aan de andere kant zijn SAID-patiënten gevoelig voor trombotische gebeurtenissen. Het Schwartzman-fenomeen kan een rol spelen bij de ontwikkeling van renale corticale necrose (RCN) in de context van aanhoudende ontstekingen en infecties. Bij MKD zijn er geen meldingen geweest van glomerulaire betrokkenheid bij met canakinumab behandelde RCN. De beschreven pathogene mechanismen stellen ons in staat te veronderstellen dat MKD een secundaire etiologie is bij de ontwikkeling van niermanifestaties.

Cytopathie correleert met de ernst van de ziekte2

Onderzoeksachtergrond: Sinds 2017 zijn mensen begonnen met het bestuderen van de klinische waarde van podocytschade bij IgAN. Het optreden van podocythypertrofie en tiplaesies is een teken van podocytschade. Er is waargenomen dat deze histologische manifestaties doorgaans een betere nierprognose hebben bij immunosuppressieve therapie, maar dat patiënten die geen immunosuppressie krijgen een slechtere prognose hebben. Er zijn geen cohorten die het klinische beloop van deze laesies in Latijns-Amerika evalueren.

Onderzoeksmethoden: case- en controlestudie

Onderzoeksresultaten: In totaal werden 37 IgAN-patiënten geïncludeerd met een gemiddelde follow-up van (41±32) maanden. Onder hen vertoonde 27% podocytlaesies (IgAN-p) en 72,9% vertoonde IgAN zonder histologische manifestaties van podocytlaesies (IgAN-np). ). Klinisch gezien was de proteïnurie bij IgAN-P-patiënten hoger dan die bij de IgAN-np-groep, specifiek 3,9±3.0g/g versus 1,6±1,5 g/g, zonder statistische significantie (p{{19} }.54). De nierfunctie van de IgAN-p-groep was iets lager, met een gemiddelde eGFR van 65,9±45 ml/min/1,73㎡ versus 80,2±36,4 ml/min/1,73㎡ (p=0.23). De IgAN-p-groep had meer granulaire cast-nefropathie. (92% versus 80% p=0.02), wat erop wijst dat dit gepaard kan gaan met acuut tubulair letsel. Histologisch vertoont 80% van de IgAN-p-patiënten podocythypertrofie en 2% tip-type focale segmentale glomerulosclerose (FSGS). De MST-C-scoreresultaten verschilden niet tussen de twee groepen, behalve dat mesangiale hyperplasie optrad bij 96,3% van de patiënten met podocytose vergeleken met 70% van de patiënten zonder podocytose (p=0.02). De prognose op basis van de internationale SCORE-score was niet statistisch significant tussen de groepen (p=0.59). Patiënten met podocytose kregen doorgaans immunosuppressieve therapie vóór de biopsie (50% vs. 37%, p=0.01), en zodra de histologische diagnose was gesteld, kwam de beslissing om de immunosuppressie voort te zetten vaker voor bij patiënten met een podocytosemiddel (90% versus 63%, p=0.11). Ten slotte lieten de langetermijnresultaten geen verschil zien in de noodzaak van nierfunctievervangende therapie. Er was geen verschil tussen de twee groepen in termen van ESKD, een afname van 40% in eGFR en de behoefte aan nierfunctievervangende therapie.

Conclusie van het onderzoek: In eerdere rapporten had 16% van de IgAN-patiënten podocythypertrofie en tiplaesies. In dit onderzoek kwam dit fenomeen vaker voor (27%). Vergeleken met IgAN-np-patiënten hebben we waargenomen dat IgAN-p-patiënten meer proteïnurie en een slechtere nierfunctie hadden, waardoor een hogere frequentie van immunosuppressieve behandeling nodig was, maar de nierresultaten vergelijkbaar waren met die van patiënten zonder podocytose. dezelfde. De resultaten waren vergelijkbaar met die waargenomen in eerdere cohorten.

Matige tot ernstige nierarteriosclerose en circulerende GDF-15-waarden kunnen de cardiorenale prognose beïnvloeden bij patiënten met IgAN3

Onderzoeksachtergrond: Het cardiovasculaire risico van IgAN-patiënten heeft geleidelijk aandacht gekregen. De KDIGO-richtlijnen benadrukken duidelijk het belang van het beoordelen van het cardiovasculaire risico en het implementeren van passende interventies wanneer dat nodig is bij de behandeling van patiënten met IgAN. Deze studie had tot doel de risicofactoren te onderzoeken die de cardiorenale prognose beïnvloeden bij patiënten met IgAN.

Onderzoeksopzet: Dit onderzoek was een retrospectief onderzoek. In totaal werden 353 IgAN-patiënten geselecteerd die gedurende ten minste 1 jaar regelmatig werden gevolgd in het Beijing Anzhen-ziekenhuis. Afhankelijk van de vraag of de cardiorenale samengestelde eindpuntgebeurtenis plaatsvond, werden de patiënten verdeeld in groep A (n=85, ja) en groep B (n=268, nee). De klinisch-pathologische kenmerken van de twee groepen patiënten werden vergeleken en geanalyseerd. Single-factor en multi-factor Cox-modellen werden gebruikt om de risicofactoren te analyseren die de hart- en nierprognose beïnvloeden bij patiënten met IgAN. De serum-GDF-15-waarden van IgAN-patiënten werden ook gedetecteerd.

Onderzoeksresultaten: 14,7% (52/353) van de IgAN-patiënten had hart- en vaatziekten op het moment van de nierbiopsie. 55,8% (197/353) van de patiënten had hypertensie. Prognostische analyse toonde aan dat hypertensie (HR=1.810; 95% BI, 1.073 ~ 3.053; P=0.026), 24-uurs kwantificering van urine-eiwitten ( 24hUTP) (HR=1.081; 95% BI, 1,006 ~ 1.162; P=0.033), eGFR (HR=0.980; 95% BI, 0,973~0,987; P<0.001), presence of intracapillary proliferation (E1) (HR=1.697; 95% CI, 1.079~2.669; P=0.022), tubular atrophy/interstitium Fibrosis (T2) (HR=3.757; 95% CI, 1.959~7.203; P<0.001) and moderate to severe intrarenal arteriosclerosis (HR=3.320; 95% CI, 1.289~8.548; P=0.013) are the most important factors affecting the heart disease of IgAN. independent risk factor for renal prognosis. In IgAN patients with moderate to severe intrarenal arteriosclerosis, 24h urine protein quantification (24hUTP) (HR=1.131; 95% CI, 1.014 ~ 1.261; P=0.028), eGFR (HR=0.982; 95% CI, 0.971 ~ 0.993; P=0.001) and E1 (HR=2.583; 95% CI, 1.379 ~ 4.841; P=0.003) are independent risk factors affecting the cardiorenal prognosis of IgAN patients. Serum GDF-15 levels were positively correlated with 24hUTP (r=0.405, P<0.001) and negatively correlated with eGFR (r= -0.606, P<0.001). The serum GDF-15 level in the group with poor cardio-renal composite outcome was significantly higher than that in the group with benign cardio-renal composite outcome [1591.69 (1001.65~2546.36) pg/ml vs 775.85 (546.82~1310.29) pg/ml, P<0.001].

Conclusie van het onderzoek: IgAN-patiënten hebben een hogere incidentie van hart- en vaatziekten. Naast traditionele risicofactoren die verband houden met IgAN, zoals hypertensie, initiële proteïnurie, eGFR-, E1- en T2-laesies, heeft matige tot ernstige intrarenale arteriosclerose ook invloed op de cardiorenale prognose van IgAN-patiënten. Onder IgAN-patiënten met matige tot ernstige intrarenale arteriosclerose zijn Oxford-E-laesies een onafhankelijke risicofactor die de cardiorenale prognose van IgAN-patiënten beïnvloedt. Deze studie suggereert dat schade aan endotheelcellen een mogelijk verband kan zijn tussen hart- en nierziekten. Circulerende GDF-15-niveaus kunnen verband houden met de cardiorenale prognose van IgAN.

JAK/STAT-signaleringsroute, een potentieel therapeutisch doelwit voor IgAN4

Onderzoeksachtergrond: De Janus kinase (JAK)-signaaltransducer en activator van transcriptie (STAT) route is een intracellulaire signaaltransductieroute die op grote schaal tot expressie komt en betrokken is bij een verscheidenheid aan biologische processen, waaronder celproliferatie, differentiatie, apoptose en immuniteit. Systeemaanpassing. Onderzoek van de afgelopen jaren heeft de rol onderzocht van abnormale activering van receptortyrosinekinasen in de pathogenese van IgAN.

Studieopzet: Dit was een retrospectieve analyse die de klinische gegevens omvatte van 63 IgAN-patiënten gediagnosticeerd tussen januari 2002 en december 2016. Klinische en laboratoriumgegevens werden verzameld bij aanvang en aan het einde van de follow-up. Nierweefselcoupes werden gekleurd met antilichamen die specifiek zijn voor componenten van de JAK-STAT-route. De marginale weefsels van nog eens 6 gevallen van niertumoren werden als controle gebruikt.

Onderzoeksresultaten: De onderzoekspopulatie werd gemiddeld 102 maanden gevolgd. Meer dan de helft van de patiënten bereikte remissie en 31,1% bereikte de primaire uitkomstmaat, gedefinieerd als terminale nierziekte (ESRD) of een verdubbeling van het creatinine bij aanvang. JAK3 komt voornamelijk tot expressie in niertubuli en glomeruli. Vergeleken met controles hadden IgAN-patiënten een verbeterde JAK3-kleuring.

Onderzoekssamenvatting: De JAK/STAT-signaalroute wordt geactiveerd bij IgAN-patiënten en kan een therapeutisch doelwit zijn voor IgAN.

Er is een grote hoeveelheid CD4+ T-celinfiltratie in de nieren van IgAN-muizen5

Onderzoeksachtergrond: De huidige pathologische modellen verklaren niet volledig waarom IgA-antilichamen (Abs) selectief worden afgezet in het glomerulaire mesangiale gebied. Onlangs heeft een diermodel ontdekt dat IgA-auto-antilichamen tegen het mesangiale antigeen IIspectrine verband kunnen houden met het bovengenoemde mechanisme. We ontdekten ook dat een groot aantal IgA+-plasmablasten (PB's) zich ophoopten in de nieren van spontane IgAN-modelmuizen (gddY), en dat de door deze PB's geproduceerde IgA-autoantilichamen zich bonden aan II-membraancontractiele eiwitten en mesangiale celoppervlakken. heeft de variabele gebieden van de zware en lichte IgA-ketens van IgA+ PB's geïsoleerd uit de nieren van gddY-muizen gesequenced en ontdekt dat de meeste daarvan een groot aantal somatische mutaties bevatten, wat suggereert dat ze op een T-cel-afhankelijke manier via kiemcentra worden gegenereerd. . De gedetailleerde mechanismen van de productie van IgA-auto-antilichamen, zoals welke typen T-cellen verantwoordelijk zijn voor het induceren van auto-antilichamen, zijn echter nog niet duidelijk. In deze studie analyseerden we infiltrerende CD4+ T-cellen in de nieren van gddY-muizen.

Onderzoeksopzet: Deze studie maakt gebruik van spontane IgAN-modelmuizen als onderzoeksonderwerpen. Alle gddY-muizen vertoonden proteïnurie en glomerulaire IgA-afzetting op de leeftijd van 8 weken en ontwikkelden vervolgens duidelijk nierfalen, met een pathologie vergelijkbaar met die van menselijk IgAN. Leukocyten werden geïsoleerd uit de nieren van 8-een week oude gddY- of BALB/c-muizen, gestimuleerd met monensine, ionolysine en forbolester (PMA), gekleurd op CD4 op het oppervlak, en IFN- en IL{{5 }} intracellulair. Of FoxP3. Flowcytometrie-analyse. Monsters werden geanalyseerd met behulp van FACS Canto II (BD Biosciences).

Onderzoeksresultaten: We ontdekten dat gddY-muizen, vergeleken met BALB/c-muizen, een grote ophoping van CD4+ T-cellen in de nieren hadden. Vergeleken met BALB/c, Th1 (CD4+ IFN- +), Th17 (CD4+ IL-17+), regulerende T (Treg, CD4+ Foxp 3+) ​​en folliculaire helper T-cellen (Tfh, CD4+ CXCR5+ PD-1+) namen aanzienlijk toe. Aan de andere kant was er geen significant verschil in het aantal Th2-cellen (CD4+ IL-4+) in de nieren van gddY- en BALB/c-muizen.

Onderzoeksconclusie: We hebben ontdekt dat er een groot aantal CD4+ T-cellen, waaronder Th1, Th17, Treg en Tfh, in de nieren van gddY-muizen zitten, terwijl Th2-cellen zich niet ophopen. Op dit moment is het directe verband tussen deze infiltrerende CD4+ T-cellen en de productie van auto-antilichamen van het IgA-type onduidelijk. We zullen doorgaan met het ophelderen van de rol van deze cellen bij het induceren van IgA-autoantilichamen in IgAN. Nadat de rol ervan is opgehelderd, kan het een van de potentiële therapeutische doelen voor IgAN zijn.

Hoe behandelt Cistanche nierziekten?

Cistancheis een traditioneel Chinees kruidengeneesmiddel dat al eeuwenlang wordt gebruikt voor de behandeling van verschillende gezondheidsproblemen, waaronder nierziekten. Het is afgeleid van de gedroogde stengels vanCistanchewoestijnicola, een plant afkomstig uit de woestijnen van China en Mongolië. De belangrijkste actieve componenten van cistanche zijnfenylethanoïdeglycosiden, echinacoside, Enacteoside, waarvan is vastgesteld dat ze gunstige effecten hebben op kidneegezondheid.

Nierziekte, ook wel nierziekte genoemd, verwijst naar een aandoening waarbij de nieren niet goed functioneren. Dit kan resulteren in een opeenhoping van afvalproducten en gifstoffen in het lichaam, wat leidt tot verschillende symptomen en complicaties. Cistanche kan via verschillende mechanismen helpen bij de behandeling van nierziekten.

Ten eerste is gebleken dat cistanche diuretische eigenschappen heeft, wat betekent dat het de urineproductie kan verhogen en kan helpen afvalproducten uit het lichaam te verwijderen. Dit kan de druk op de nieren helpen verlichten en de ophoping van gifstoffen voorkomen. Door de diurese te bevorderen, kan cistanche ook helpen de hoge bloeddruk te verlagen, een veel voorkomende complicatie van nieraandoeningen.

Bovendien is aangetoond dat cistanche antioxiderende effecten heeft. Oxidatieve stress, veroorzaakt door een onbalans tussen de productie van vrije radicalen en de antioxidantafweer van het lichaam, speelt een sleutelrol bij de progressie van nierziekten. Ze helpen vrije radicalen te neutraliseren en oxidatieve stress te verminderen, waardoor de nieren tegen schade worden beschermd. De fenylethanoïdeglycosiden die in cistanche worden aangetroffen, zijn bijzonder effectief geweest bij het wegvangen van vrije radicalen en het remmen van lipideperoxidatie.

Bovendien is gebleken dat cistanche ontstekingsremmende effecten heeft. Ontsteking is een andere sleutelfactor in de ontwikkeling en progressie van nierziekten. De ontstekingsremmende eigenschappen van Cistanche helpen de productie van pro-inflammatoire cytokines te verminderen en de activering van verplichte ontstekingsroutes te remmen, waardoor ontstekingen in de nieren worden verlicht.

Bovendien is aangetoond dat cistanche immunomodulerende effecten heeft. Bij nierziekten kan het immuunsysteem ontregeld raken, wat leidt tot overmatige ontstekingen en weefselschade. Cistanche helpt bij het reguleren van de immuunrespons door de productie en activiteit van immuuncellen, zoals T-cellen en macrofagen, te moduleren. Deze immuunregulatie helpt ontstekingen te verminderen en verdere schade aan de nieren te voorkomen.

Bovendien is gebleken dat cistanche de nierfunctie verbetert door de regeneratie van nierbuizen met cellen te bevorderen. Niertubulaire epitheelcellen spelen een cruciale rol bij de filtratie en reabsorptie van afvalproducten en elektrolyten. Bij een nierziekte kunnen deze cellen beschadigd raken, wat leidt tot een beschadigde nierfunctie. Het vermogen van Cistanche om de regeneratie van deze cellen te bevorderen, helpt de goede nierfunctie te herstellen en de algehele niergezondheid te verbeteren.

Naast deze directe effecten op de nieren, is gebleken dat cistanche gunstige effecten heeft op andere organen en systemen in het lichaam. Deze holistische benadering van de gezondheid is vooral belangrijk bij nierziekten, omdat de aandoening vaak meerdere organen en systemen aantast. Er is aangetoond dat che beschermende effecten heeft op de lever, het hart en de bloedvaten, die vaak worden aangetast door nierziekten. Door de gezondheid van deze organen te bevorderen, helpt cistanche de algehele nierfunctie te verbeteren en verdere complicaties te voorkomen.

Kortom, cistanche is een traditioneel Chinees kruidengeneesmiddel dat al eeuwenlang wordt gebruikt om nierziekten te behandelen. De actieve componenten hebben diuretische, antioxiderende, ontstekingsremmende, immunomodulerende en regeneratieve effecten, die de nierfunctie helpen verbeteren en de nieren tegen verdere schade beschermen. heeft cistanche gunstige effecten op andere organen en systemen, waardoor het een holistische benadering is voor de behandeling van nierziekten.