Glucose- en niet-glucose-geïnduceerde mitochondriale disfunctie bij diabetische nierziekte

Abstract:Mitochondriale disfunctiespeelt een belangrijke rol in de pathogenese en progressie vandiabetische nierziekte(DKD). In deze review bespreken we mitochondriale dysfunctie waargenomen inpreklinische modellen van DKDevenals in klinische DKD met een focus opoxidatieve fosforylering(OXPHOS), mitochondriaalreactieve zuurstofsoorten(mtROS), biogenese, splijting en fusie, mitofagie en mitochondriale biomarkers in de urine. Zowel glucose- als niet-glucose-geïnduceerde mitochondriale disfunctie zal worden besproken. In termen van door glucose geïnduceerde mitochondriale disfunctie vindt de energetische verschuiving van OXPHOS naar aerobe glycolyse plaats, het Warburg-effect genoemd, en de resulterende toxische tussenproducten van het glucosemetabolisme dragen bij aanDKD-geïnduceerd letsel. In termen van niet-glucose-geïnduceerde mitochondriale disfunctie zullen we de rol van lipotoxiciteit, hypoxie en vasoactieve routes beoordelen, waaronder endotheline-1 (Edn1)/Edn1-receptor type A-signaalroutes. Hoewel de relatieve bijdrage van elk van deze routes aan DKD onduidelijk blijft, is het doel van dit overzicht om de complexiteit van de ziekte te benadrukken.mitochondriale disfunctiein DKD en om te bespreken hoe markers van mitochondriale disfunctie ons kunnen helpen stratificerenpatiënten die risico lopen op DKD. 

Trefwoorden: diabetische nierziekte; mitochondriale disfunctie;mitochondriale reactieve zuurstofsoorten; Warburg-effect

KLIK HIER VOOR NATUURLIJK BIOLOGISCH CISTANCHE-EXTRACT MET 25% ECHINACOSIDE EN 9% ACTEOSIDE VOOR DE NIERFUNCTIE

1. Inleiding

Het aantal patiënten met diabetes mellitus groeit, endiabetische nierziekte(DKD) is een belangrijke oorzaak vandiabetische microvasculairecomplicaties die een onafhankelijke risicofactor vormen voor sterfte en cardiovasculaire voorvallen [1].

De nier is een van de meest energievragende organen en heeft, na het hart, de op een na hoogste expressie van eiwitten die betrokken zijn bij de mitochondriale functie en het zuurstofverbruik [2,3]. De nier heeft vooral energie nodig voor de reabsorptie van opgeloste stoffen, naast andere taken zoals het verwijderen van afval, het in stand houden van de elektrolyten- en vochtbalans en zuur-base-homeostase [4]. Het genereren van een ionengradiënt over het plasmamembraan door Na+/K+ -ATPase is essentieel voor de reabsorptie van opgeloste stoffen. Daarom wordt verondersteld dat mitochondriale disfunctie een centrale rol speelt in de pathogenese en progressie van nierziekten, waaronder DKD [5-7].

Omdat elke component van het nefron een aparte rol en verschillende energiebehoeften heeft, kunnen de oorzaken en fenotypes van mitochondriale disfunctie verschillen tussen celtypen in de nier. In deze review bespreken we glucosegerelateerde en niet-gerelateerde routes van mitochondriale dysfunctie die bijdragen aan DKD, zowel in termen van de categorieën als de oorzaken.

2. Mitochondriale disfunctie bij DKD

Vanwege de cruciale rol van mitochondriën als krachtcentrale van cellen, verwees mitochondriale disfunctie traditioneel naar een verandering in de productie van adenosinetrifosfaat (ATP) door oxidatieve fosforylatie (OXPHOS). Naarmate ons begrip van de verschillende rollen die de mitochondriën spelen echter is uitgebreid, omvat mitochondriale dysfunctie nu ook elk abnormaal biologisch proces in de mitochondriën [7]. In deze sectie zullen we verschillende categorieën van mitochondriale dysfunctie bespreken die voorkomen bij DKD en hun potentiële oorzakelijke rol bespreken (Figuur 1).

Figuur 1. Mitochondriale disfunctie bij DKD. Of het niveau van mitochondriale ROS verhoogd of verlaagd is, is controversieel en kan variëren afhankelijk van het stadium van DKD. OXPHOS, mitofagie en biogenese zijn over het algemeen verminderd. Verhoogde splijting en verminderde fusie veroorzaken fragmentatie van mitochondriën. OXPHOS: oxidatieve fosforylering, ROS: reactieve zuurstofsoorten, f: verhoogd.: verlaagd.

2.1. Mitochondriale oxidatieve fosforylatie (OXPHOS)

Als krachtcentrale van cellen is de centrale rol van mitochondriën de productie van adenosinetrifosfaat (ATP). Metabolieten uit glucose, lipiden en aminozuren worden naar de mitochondriale matrix getransporteerd en dienen als substraten van de tricarbonzuur (ICA) cyclus. NADH en FADH2 worden samen met de reactie gegenereerd en voeden elektronen naar Complexen I en Il van de elektronentransportketen (ETC) . Terwijl elektronen door het membraan worden getransporteerd, worden H+-ionen in de intermembraanruimte gepompt. Complex V- of ATP-synthase gebruikt deze protongradiënt om ATP te genereren (Figuur 2). De indices van OXPHOS-activiteit en fitheid omvatten het zuurstofverbruik (OCR), de ATP-productie, het membraanpotentieel en de evaluatie van elk complex (activiteit, formatie). Over het algemeen is waargenomen dat de OCR in de niercortex toeneemt in de vroege DKD, gevolgd door een afname naarmate de DKD vordert, terwijl in glomeruli en podocyten de OCR zowel in de vroege als de late fase van de ziekte afneemt [5]. Hoewel er enige discrepantie bestaat tussen de onderzoeksproductie en de complexe activiteit, is aangetoond dat deze in ieder geval in het late stadium van DKD afneemt (8,9). De bijdrage van verminderde activering van OXPHOS aan DKD kan worden afgeleid uit de observatie dat sommige genetische mutaties in OXPHOS , zoals single-nucleotide polymorphisms (SNPs) in co-enzym 05 (CO05) en cytochroomoxidase (COX6A1), zijn bij mensen gekoppeld aan DKD (101. CO05 codeert voor methyltransferase in de mitochondriale matrix en COX6A1 codeert voor een subeenheid van cytochroom c, namelijk onderdeel van de ETC.

Figuur 2. Elektronentransportketen (ETC) in het binnenmembraan van de mitochondriën. NADH en FADH2 uit de TCA-cyclus doneren elektronen aan complexen I en II. Terwijl elektronen door de ETC worden getransporteerd, wordt een protongradiënt gegenereerd, die Complex V of ATP-synthase koppelt aan ATP-synthese. Elektronenlekkage uit de ETC veroorzaakt de productie van ROS. ADP, adenosinedifosfaat; ATP, adenosinetrifosfaat; Cyt C, cytochroomcomplex; ROS, reactieve zuurstofsoorten; UQ, ubiquinon; TCA-cyclus, tricarbonzuurcyclus.

2.2. Mitochondriale reactieve zuurstofsoorten (mtROS)

Sinds Brownlee en collega's in 2000 voorstelden dat hyperglycemie-geïnduceerde mitochondriale reactieve zuurstofspecies (mtROS) het verenigende mechanisme van diabetische microvasculaire complicaties was, is dit paradigma wijdverbreid geweest [11,12]. Onlangs zijn de bron van ROS bij DKD en de pathogene rol van ROS controversieel geworden [13,14]. Hoewel er een consensus kan bestaan ​​dat door ROS geïnduceerde schade toeneemt bij DKD, bestaan ​​er tegenstrijdige onderzoeken met betrekking tot de verandering in de mtROS-productie, die kan worden toegeschreven aan de verschillende methoden die worden gebruikt om mtROS te detecteren of de verschillende modellen of tijdstippen van DKD. In zowel levende als gefixeerde db/db-muizennieren werd verhoogde mitochondriale ROS waargenomen met behulp van een mitochondriale matrix-gelokaliseerde reductie-oxidatiegevoelige groene fluorescerende eiwitsonde [15]. Bij met streptozotocine (STZ) geïnjecteerde C57BL/6J-muizen en Ins2- Akita-muizen (DBA/B6 F1-muizen) werd daarentegen een verlaagd mitochondriaal superoxide waargenomen na systemische toediening van dihydroethidium (DHE), zowel in levende als in gefixeerde nieren. [16]. Dit laatste onderzoek sluit de productie van ROS in andere celcompartimenten niet uit, waaronder het endoplasmatisch reticulum (ER) of enzymsystemen zoals nicotinamide-adenine-dinucleotide-fosfaatoxidase (Nox). Met name het herstel van de mitochondriale biogenese en OX PHOS-activiteit door activering van adenosinemonofosfaat-geactiveerde proteïnekinase (AMPK) verhoogde mtROS en verbeterde het DKD-fenotype, wat pleit tegen de rol van mtROS bij het aanzetten tot DKD.

ROS speelt geen uitsluitend schadelijke rol in de celbiologie. Mitochondriale hormese is het concept dat een licht verhoogde mitochondriale superoxide bij aanvang de gevoeligheid voor ernstigere celstress kan verminderen [13]. ROS speelt ook een essentiële rol in bepaalde celsignaleringsroutes, wat verdere opheldering van de ingewikkelde kenmerken van ROS vereist.

2.3. Biogenese

Cellen kunnen omgaan met de toenemende vraag naar energie door de mitochondriale biogenese te vergroten, waarbij functionele mitochondriën worden gegenereerd door duplicatie van mitochondriaal DNA (mtDNA) en daaropvolgende binaire splitsing. Peroxisoomproliferator-geactiveerde receptorcoactivator 1 (PGC1) speelt een centrale rol in de mitochondriale biogenese [17]. PGC1 is een transcriptionele regulator van mitochondriale metabolische routes zoals oxidatieve fosforylatie (OXPHOS), de TCA-cyclus en het vetzuurmetabolisme. PGC1-peroxisoomproliferator-geactiveerde receptoren (PPAR's) en oestrogeengerelateerde receptoren (ERR's) kunnen ook dienen als co-activator van PGC1. PGC1 dimeriseert met transcriptionele co-activatoren om stroomafwaartse gentranscriptie te reguleren, en deze partners omvatten cyclisch AMP-responsive element-bindend eiwit (CREB), nucleaire ademhalingsfactoren 1 en 2 (NRF1 en NRF2) en geactiveerde PPAR's en ERR's [4]. Voedingsgevoelige routes zoals het mechanistische doelwit van rapamycine (mTOR), AMPK, sirtuin, cyclisch AMP (cAMP) en cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP) reguleren PGC1 direct of indirect.

Hoewel er bij DKD enige discrepantie bestaat tussen de onderzoeken, mogelijk als gevolg van de analyse in verschillende ziektestadia, wordt aangenomen dat de PGC1-activiteit verhoogd is in het vroege stadium van diabetes, zoals aangetoond bij 8-weken oude db/db-muizen, gevolgd door een afname van de activiteit in latere stadia, zoals aangetoond bij pre-transplantatiepatiënten en muizen 24 weken na diabetesinductie met STZ-injectie [8,16,18,19]. Taurine upreguleerde gen 1 (Tug1), een lang niet-coderend gen, werd beschreven als een regulator van PGC1 in podocyten in DKD [20]. Er werd aangetoond dat Tug1 bindt aan een element stroomopwaarts van Ppargc1a en interageert met de binding van PGC1 aan zijn eigen promotor, waardoor de activiteit van de Ppargc1a-promotor wordt versterkt.

2.4. Mitochondriale splitsing en fusie

Mitochondria zijn dynamische organellen die strak gecontroleerde processen van splijting en fusie ondergaan. Mitochondriale splijting wordt gemedieerd door dynamin-1--achtig eiwit (DRP1) en zijn receptoren zoals splijtingsfactor 1 (FIS1), mitochondriale splijtingsfactor (MFF) en mitochondriale dynamische eiwitten van 49 en 51 kDa (MID49 en MID51). Mitochondriale fusie wordt gemedieerd door de lange isovormen van optisch atrofie-eiwit 1 (OPA1), dat een rol speelt bij de fusie van het binnenste mitochondriale membraan, en de mitofusines (MFN1 en MFN2) die een rol spelen bij de fusie van het buitenste mitochondriale membraan [5,6].

Hoewel de toename van mitochondriale splijtings- en fusiefactoren zoals de lange isovormen van OPA1, MFN1, MFN2 en MFF werden waargenomen bij vroege DKD, waren de mitochondriën consistent gefragmenteerd gedurende de vroege en late stadia bij STZ-geïnjecteerde ratten [8]. Biopsieën van menselijke nieren van patiënten met DKD toonden ook gefragmenteerde mitochondriën aan in podocyten en proximale tubulaire cellen [21,22]. In overeenstemming met de toegenomen splijting en verminderde fusie, was de expressie van Drp1 en FIS1 verhoogd, terwijl in de laatste studie werd aangetoond dat de expressie van MFN2 in tubuli was afgenomen.

2.5. Mitofagie

Autofagie is een route die beschadigde organellen en macromoleculen afbreekt en recycleert, en selectieve autofagie van mitochondriën wordt mitofagie genoemd. Mitofagie speelt een cruciale rol bij het behoud van de mitochondriale kwaliteit door beschadigde mitochondriën te verwijderen. Mitofagie kan worden gemedieerd door de door fosfatase en tensinehomoloog geïnduceerde vermoedelijke kinase 1 (PINK1)/parkine-gemedieerde route en andere buitenste mitochondriale membraaneiwitten zoals BCL2/adenovirus E1B 19 kDa eiwit-interacterend eiwit 3 (BNIP3) en NIP{{10 }}zoals proteïne X (NIX), of het mitofagiereceptor FUN14-domeinbevattende proteïne 1 (FUNDC1).

De PINK1 en door parkine gemedieerde routes zijn uitgebreider onderzocht dan de andere [23]. PINK1 heeft een Ser/Thr-kinasedomein en wordt aangetroffen in zowel de binnenste als de buitenste mitochondriale membranen. In gezonde mitochondriën wordt PINK1 op twee punten gesplitst door mitochondriale proteasen, wat leidt tot dissociatie van het mitochondriale membraan en afbraak door het ubiquitine-proteasoomsysteem. In gedepolariseerde mitochondriën ontsnapt PINK1 aan splitsing en verblijft stabiel in het buitenmembraan. Vervolgens homodimeriseert en autofosforyleert PINK1 om E3 ubiquitine ligase parkine en ubiquitine te rekruteren, waardoor de mitochondriën naar de mitofagieroute worden geleid. In de ubiquitine-onafhankelijke route rekruteren buitenste mitochondriale membraaneiwitten zoals BNIP3, NIX of FUNDC1 microtubuli-geassocieerd eiwit 1A/1B lichte keten 3 (LC3) en induceren mitofagie onder bepaalde stimuli, waaronder hypoxie [24,25]. Cardiolipine, dat zich onder normale omstandigheden in het binnenste mitochondriale membraan bevindt, wordt door bepaalde stimuli geëxternaliseerd en gedetecteerd door LC3, waardoor de verzwelging van de mitochondriën door autofagosomen wordt vergemakkelijkt [26]. P62 is een marker van autofagielading, en de accumulatie ervan kan duiden op stagnatie in de afbraak via autofagische flux. Over het algemeen zijn de basale mitofagieniveaus van podocyten hoog, wat kan worden toegeschreven aan hun terminaal gedifferentieerde kenmerken. In tubulaire cellen is het mitofagieniveau daarentegen laag bij aanvang, maar het kan worden geïnduceerd als gevolg van stress.

Mitofagie wordt onderdrukt bij DKD, wat werd aangetoond door lage PINK1/parkine-expressieniveaus in podocyten van STZ-geïnduceerde diabetische muizen en verhoogde p62-expressieniveaus in tubulaire cellen van biopsie verkregen van patiënten met DKD [27-29]. Thioredoxine interacterend eiwit (TXNIP) was betrokken bij de onderdrukking van tubulaire autofagie en mitofagie veroorzaakt door hoge glucose [27]. Er werd ook aangetoond dat hoge glucose de transcriptionele activiteit van forkhead-box-klasse O1 (FoxO1) remt via de fosforylatie ervan door Akt (proteïnekinase B), wat leidt tot de downregulatie van PINK1 [29]. Het beschermende effect van mitoquinon op DKD werd gedeeltelijk toegeschreven aan het herstel van PINK1- en parkine-eiwitexpressie in tubulaire cellen via NRF2-activering [30].

2.6. Urinaire mitochondriale biomarker

Het is van waarde om DKD op een betrouwbare manier in een vroeg stadium van de ziekte te detecteren, bij voorkeur voordat microalbuminurie of een afname van de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) duidelijk wordt, om verdere progressie naar nierziekte in het eindstadium te voorkomen. Omdat wordt aangenomen dat mitochondriale disfunctie voorafgaat aan openlijke histologische veranderingen in DKD, zijn biomarkers voor mitochondriale disfunctie onlangs krachtig onderzocht. Hoewel deze onderzoeken patiënten met vastgestelde DKD onderzochten, kunnen ze nuttig zijn om biomarkers te identificeren bij patiënten die getroffen zijn door DKD. Uit een onderzoek naar metabolieten in de urine bleek dat er sprake was van een globale onderdrukking van de mitochondriale ademhaling bij patiënten met DKD vergeleken met controles zonder DKD [19]. In overeenstemming met het idee dat mtDNA vrijkomt uit beschadigde tubulaire cellen, toonde hetzelfde onderzoek een toename van mtDNA in de urine aan. Hoewel urinair mtDNA bij aanvang een bescheiden maar significante omgekeerde correlatie had met intrarenaal mtDNA en eGFR, werd een positieve correlatie met interstitiële fibrose gevonden. Urinair mtDNA of mtDNA van biopsiespecimens correleerde niet significant met eGFR-afname in de 24 maanden follow-up [31]. Verder onderzoek is nodig om te bepalen of mitochondriale biomarkers klinisch kunnen worden gebruikt

Ondersteunende service van Wecistanche, de grootste cistanche-exporteur in China:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tel:+86 15292862950

Winkel voor meer specificaties:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop