Glucose- en niet-glucose-geïnduceerde mitochondriale disfunctie bij diabetische nierziekte Ⅱ

3. Glucose-geïnduceerde mitochondriale disfunctie bij DKD

In glomerulaire cellen wordt glucose opgenomen doorglucose transporters(GLUT's) via gefaciliteerd diffusietransport. Het expressiepatroon van elk lid van de GLUT's is celspecifiek. Mesangiale cellen brengen GLUT1 en 4 tot expressie, podocyten brengen GLUT1, 4 en 8 tot expressie en endotheelcellen brengen GLUT1 tot expressie.32]. Daarentegen reabsorberen tubulaire cellen glucose uit het glomerulaire filtraat voornamelijk via natriumafhankelijke glucose-cotransporters (SGLT's). Glucose die door tubulaire cellen wordt gereabsorbeerd, wordt verspreid over GLUT's in het basolaterale plasmamembraan en diffundeert naar het interstitium. Proximale tubulaire cellen kunnen ook glucose produceren via gluconeogenese, die toeneemttype 2 diabetes [33]. Hyperglykemie is de belangrijkste pathogenetische factor en bestaat uit enkele tussenliggende metabolietenglucosemetabolismezijn ook betrokken geweest bij hun bijdragecelbeschadiging bij DKD. In de verenigende hypothese die Brownlee en collega's in 2000 naar voren brachten, werd voorgesteld dat de overproductie van mtROS als gevolg van de toegenomen instroom in OXPHOS denucleair DNA-reparatie-enzympoly(ADP-ribose) polymerase (PARP), wat leidt tot de verminderde activiteit van glyceraldehyde3-fosfaatdehydrogenase(GAPDH) en de daaropvolgende accumulatie van toxische tussenproducten vanglucosemetabolisme [11]. Latere studies hebben echter gesuggereerd dat de mitochondriën disfunctioneel zijn en dat andere mechanismen, naast louter een toename van substraten, bijdragen aan een verhoogde glycolyse en de daaropvolgende accumulatie van toxische metabolieten.

KLIK HIER VOOR NATUURLIJK BIOLOGISCH CISTANCHE-EXTRACT MET 25% ECHINACOSIDE EN 9% ACTEOSIDE VOOR DE NIERFUNCTIE

Ondersteunende service van Wecistanche, de grootste cistanche-exporteur in China:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tel:+86 15292862950

Winkel voor meer specificaties:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

3.1. Warburg-effect

Over het algemeen vertonen kankercellen een verhoogde glycolyse en verminderde oxidatieve fosforylatie. Terwijl de korte en omkeerbare verschuiving van dit metabolische proces het Crabtree-effect wordt genoemd, wordt de metabolische herprogrammering op de lange termijn het Warburg-effect genoemd [34].

Het Warburg-effect is de term die oorspronkelijk werd gebruikt om een ​​verschuiving van OXPHOS naar aerobe glycolyse (waarbij lactaat wordt geproduceerd als eindproduct uit glucose) bij kanker te beschrijven [35]. Recente onderzoeken hebben aangetoond dat deze verschuiving ook plaatsvindt bij diabetische nieren [9,19]. Mitochondria in diabetesweefsels zijn disfunctioneel, zoals hierboven besproken. Transcriptomische, metabolomische en metabolietfluxanalyses toonden een verhoogd en verlaagd glucosemetabolisme aanmitochondriale functiein de niercortices van db/db-muizen [9]. Een metabolomics-analyse van urinemonsters toonde significante afnames aan van 13 metabolieten bij patiënten met DKD vergeleken met gezonde controles, waarvan er 12 geassocieerd waren met het mitochondriaal metabolisme [19]. Of mitochondriale disfunctie de verschuiving naar glycolyse veroorzaakt of dat verhoogde glycolyse mitochondriale dysfunctie veroorzaakt, moet nog worden vastgesteld [36].

Pyruvaatkinase is het enzym dat de omzetting van fosfoenolpyruvaat in pyruvaat katalyseert, de laatste en onomkeerbare stap van de glycolyse. Verminderde pyruvaatkinase M2-activiteit werd door Qi en collega's geïdentificeerd als het mogelijke mechanisme van het Warburg-effect bij DKD [37]. Ze voerden eerst proteomics-analyse uit van glomeruli geïsoleerd van patiënten met type 1-diabetes die al meer dan 50 jaar geen DKD ontwikkelden (beschermd) en degenen met een histologische bevestiging van DKD (onbeschermd). Sommige enzymen die betrokken zijn bij het glucosemetabolisme en antioxidatie bleken verhoogd te zijn in beschermde glomeruli, en in het bijzonder werden de expressie en activiteit van pyruvaatkinase M2 (PKM2) opgereguleerd. In mechanistische onderzoeken met met een hoog glucosegehalte behandelde podocyten en met STZ geïnjecteerde muizen werd bevestigd dat de PKM2-activiteit was afgenomen in het DKD-muismodel, dat PKM-downregulatie bijdroeg aan DKD-exacerbatie en dat farmacologische activering van PKM2 de verhoging van toxische glucosemetabolieten ongedaan maakte. en mitochondriale disfunctie. Op dezelfde manier veroorzaakt een afname van de activering van pyruvaatkinase het Warburg-effect bij kanker [38].

Andere factoren waarvan wordt aangenomen dat ze het Warburg-effect bij DKD kunnen induceren, zijn onder meer de accumulatie van sfingomyeline en fumaraat [39]. Matrix-ondersteunde laserdesorptie/ionisatie massaspectrometriebeeldvorming (MALDI-MSI) onthulde significante toenames van de ATP/AMP-verhouding en van een specifieke sfingomyelinesoort (SM(d18:1/16:0)) in glomeruli van DKD-muizen [40]. In vitro activeerde de toevoeging van SM(d18:1/16:0) aan mesangiale cellen de glycolyse. Fumaraat werd geïdentificeerd als een factor die door Nox4-geïnduceerde schade bemiddelde bij DKD [41]. Podocytspecifieke inductie van Nox4 in vivo recapituleerde door DKD geïnduceerde glomerulaire schade, en metabolomische analyse toonde verhoogd fumaraat aan, dat werd omgekeerd met Nox1 / Nox4-remming. Fumaraat zou kunnen dienen als een hypoxie-induceerbare factor (HIF)-stabilisator, die de activering van glycolyse en onderdrukking van OXPHOS zou kunnen veroorzaken.

3.2. Toxische metabolieten van het glucosemetabolisme

Van vier belangrijke routes die voortkomen uit de glycolyse is bekend dat ze toxische tussenliggende metabolieten produceren: de polyolroute, de hexosamineroute, degeavanceerde glycatie-eindproducten(AGEs)-route, en de proteïnekinase C (PKC)-route [12] (Figuur 3). Remming van elk van deze routes verbetertdoor hyperglykemie geïnduceerd letselin preklinische modellen [42-45]. Met name kan de activering van elk van deze routes onmiddellijk worden teruggedraaid door het herstel van euglycemie.

Met name de niveaus van 3-deoxyglucoson (3DG) en methylglyoxal (MGO), leden van reactieve carbonylsoorten (RCS) die worden geproduceerd door de afbraak van glyceraldehyde in de AGE-route, worden verhoogd door de activering van de glycolyse. RCS hebben zeer reactieve carbonylgroepen en kunnen eiwitten en DNA modificeren. Door RCS geglyceerde eiwitten leiden tot de vorming van AGE’s. Extracellulaire AGEs kunnen de verknoping van matrices vergroten, wat leidt tot arteriële verstijving [46]. AGE's kunnen ook binden aan receptoren voor AGE (RAGE) en verschillende signalen in cellen transduceren, waaronder activering van nucleaire factor-KB (NF-KB) die leidt tot ROS-vorming, ontsteking en fibrose [47].

Figuur 3. Glycolyse en vertakkingsroutes. In de omgeving met een hoog glucosegehalte van DKD wordt de glycolyse verhoogd en OXPHOS verlaagd, wat leidt tot de accumulatie van toxische metabolieten die worden geproduceerd in de vertakkende routes van glycolyse. AGE, geavanceerd glycatie-eindproduct; DAG, diacylglycerol; GAPDH, glyceraldehyde-3-fosfaatdehydrogenase; OXPHOS, oxidatieve fosforylering; PKC, proteïnekinase C; PKM, pyruvaatkinase M; TCA-cyclus, tricarbonzuurcyclus; UDP-GlcNAc, uridinedifosfaat N-acetylglucosamine.

4. Niet-glucose-geïnduceerde mitochondriale disfunctie bij DKD

Hoewel hyperglykemie een sleutelfactor is bij de ontwikkeling van DKD, kunnen andere factoren die betrokken zijn bij DKD ook bijdragen aan mitochondriale disfunctie. Dyslipidemie en lipidenoverbelasting zijn veel voorkomende complicaties bij DKD, en hypoxie in het tubulo-interstium treedt op ongeacht de oorzaak van chronische nierziekte (CKD) [48]. Endotheline-1 (Edn1) werd voor het eerst geïdentificeerd als een stroomafwaartse factor van transformerende groeifactor (TGF-) in een model van focale segmentale glomerulosclerose (FSGS) en er werd aangetoond dat het albuminurie induceert via mtROS in glomerulaire endotheelcellen. Later bleek dezelfde signaalroute ook te worden opgereguleerd bij DKD [49,50]. In deze sectie bespreken we de rol van deze factoren in de ontwikkeling en progressie van DKD bij mitochondriale disfunctie.

4.1. Lipotoxiciteit

Bij nierbiopten van patiënten met DKD werd met behulp van elektronenmicroscopie een uitgebreide accumulatie van lipidendruppeltjes waargenomen in glomerulaire endotheelcellen, podocyten en tubulaire cellen, vergeleken met gezonde tegenhangers [51,52]. Genetische analyse van deze monsters onthulde downregulatie van vetzuuroxidatie (FAO)-gerelateerde genen, waaronder peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-, carnitine palmitoyltransferase 1 (CPT1), acyl-CoA-oxidase en L-FABP; opregulatie van cholesterolreceptoren, waaronder lipoproteïnereceptoren met lage dichtheid (LDL), geoxideerde LDL-receptoren en geacetyleerde LDL-receptoren; en downregulatie van cholesterol-efflux-gerelateerde genen, waaronder ATP-bindende cassettetransporter A1 (ABCA1), ATP-bindende cassettetransporter G1 (ABCG1) en apolipoproteïne (APOE) [51]. Hoewel de downregulatie van FAO-gerelateerde genen een afname van het mitochondriale lipidenmetabolisme suggereert als de oorzaak van lipidenaccumulatie, kan lipidenaccumulatie zelf mitochondriale disfunctie veroorzaken. We hebben eerder aangetoond dat menselijke podocyten die zijn behandeld met het serum van patiënten met DKD een verhoogde expressie van de tumornecrosefactor (TNF) vertonen en dat lokale in plaats van systemische TNF accumulatie van vrije cholesterol en schade veroorzaakt via de onderdrukking van ABCA1 in podocyten [53,54]. Met name de onderdrukking van ABCA1 induceerde accumulatie van cardiolipine en peroxidatie in de mitochondriën, waardoor podocyten gevoelig werden voor letsel [55]. ABCA1-overexpressie of remming van cardiolipineperoxidatie door elamipretide redde podocytenletsel in experimentele DKD.

Buiscellen hebben grote hoeveelheden ATP nodig voor de reabsorptie van opgeloste stoffen en zijn afhankelijk van FAO omdat vetzuren meer ATP per gram opleveren dan andere energiebronnen [56]. In het vroege stadium van diabetes wordt FAO verhoogd door verhoogde FA-flux, en ROS-productie wordt toegeschreven aan FAO, vooral door elektronenlekkage bij het elektronenoverdrachtsflavoproteïne dat elektronen van acyl-CoA-dehydrogenasen naar co-enzym Q transporteert [57]. Niettemin wordt de FAO uiteindelijk verlaagd bij bestaande diabetes, zoals eerder beschreven [51,58].

Tubulaire cellen bij patiënten met DKD worden waarschijnlijk blootgesteld aan vetzuurgebonden albumine, aangezien dyslipidemie en proteïnurie vaak gepaard gaan met diabetes mellitus. Terwijl albumine zelf schade aan de tubulaire cellen kan veroorzaken bij reabsorptie, werd aangetoond dat FA-gebonden albumine ernstigere tubulaire schade veroorzaakt [59,60]. Cytotoxiciteit veroorzaakt door FA of geglyceerd albumine bleek te worden gemedieerd door de opname via het eiwitcluster van differentiatie 36/FA translocase (CD36/FAT) in de borstelrand bij mensen, in tegenstelling tot de gebruikelijke reabsorptie van albumine via een complex van megaline. cubilin en amnionloos [61]. Naast reabsorptie wordt ook de synthese van FA opgereguleerd [62,63]. FA's worden veresterd door acyl-CoA (LC-CoA) synthetase (ACSL) met lange keten, dat wordt opgereguleerd in zowel db/db-modellen van muizen als menselijke DKD-niermonsters [64,65]. LC-CoA wordt via CPT1 en CPT2 naar de mitochondriën overgebracht om via FAO ATP te produceren en niet-gemetaboliseerd LC-CoA wordt gesplitst of opgeslagen in lipidedruppeltjes om lipotoxiciteit te voorkomen. Wanneer het buffervermogen verzadigd is, dient LC-CoA als remmer van de binding van Na+/H+-uitwisselaar 1 (NHE1) en fosfatidylinositol 4,5-bisfosfaat [PI(4,5)P2], waardoor apoptose in de proximale tubulaire cellen [66].

Genetische en farmacologische verbetering van FAO zou een nieuwe therapeutische behandelstrategie voor patiënten met DKD kunnen vertegenwoordigen. Transgene expressie van PCG1 en behandeling met fenofibraat verbeterde de apoptose van tubulaire cellen via herstel van CPT's en/of acyl-CoA-oxidasen [58,67].

4.2. Hypoxie

Het is bekend dat tubulo-interstitiële hypoxie een laatste gemeenschappelijke route is voor CKD-progressie [48]. Ongeacht de oorzaak van de ziekte kan hypoxie optreden als gevolg van verminderde zuurstoftoevoer via de bloedstroom als gevolg van verminderde vasodilatatie, verlies van vasculatuur, fibrose, bloedarmoede, verhoogde zuurstofbehoefte als gevolg van verhoogde reabsorptie van opgeloste stoffen, en inefficiënte ATP-productie vanwege mitochondriale ontkoppeling. Dit zijn de gedeelde mechanismen bij chronische nierziekte.

Onlangs is het mechanisme onthuld waarmee acute hypoxie de productie van mtROS in de ETC veroorzaakt [68]. Acute hypoxie veroorzaakt een conformationele verschuiving in Complex I, wat leidt tot de activering van de Na+/Ca2+-wisselaar in het binnenste mitochondriale membraan. Na+ dat in de matrix wordt geïmporteerd, interageert vervolgens met fosfolipiden om de vloeibaarheid van het membraan te verminderen, wat resulteert in het onvermogen van vrij ubiquinon om tussen Complex II en Complex III te bewegen. Complex III produceert dus ROS.

Hypoxie werd lange tijd beschouwd als een directe onderdrukker van OXPHOS, omdat zuurstof onmisbaar is als ontvanger van elektronen in de ETC. Om OXPHOS echter acuut en direct te vertragen, moet de zuurstofconcentratie zo laag zijn als 0,3% [69]. Bij mildere en langdurige hypoxie fungeert HIF1 als een bemiddelaar om OXPHOS te onderdrukken en de glycolyse te verhogen om de ROS-productie te voorkomen. HIF1 modificeert ETC-complexen en bevordert metabolische verschuivingen van aerobe OXPHOS naar anaerobe glycolyse [69]. Niettemin beperken deze veranderingen bij chronische hypoxie het vermogen van de mitochondriën om ATP te produceren en kunnen ze ATP-tekort veroorzaken, wat mogelijk tot cytotoxiciteit kan leiden.

4.3. Endotheline-1 (Edn1)/Edn1 Receptor Type A (Endra) signalering

Endotheline-1 (Edn1) werd voor het eerst gekarakteriseerd als een signaalmolecuul dat vrijkomt door podocyten bij TGF- -geïnduceerde FSGS [49]. Verrassend genoeg veroorzaakt Edn1 mtROS, vermindert de reserve-ademhalingscapaciteit en veroorzaakt mtDNA-schade in endotheelcellen via activatie van Edn1-receptor type A (Ednra), maar dit wordt niet gezien bij podocyten. Deze route induceert afbraak van glycosaminoglycaan in de endotheliale oppervlaktelaag, wat leidt tot verlies van fenestratie [70]. Interessant is dat EDNRA-activering in endotheelcellen ook vereist is voor het verwijderen van podocytenvoetprocessen en apoptose [49].

De vergelijkbare rol van mtROS en EDNRA in endotheelcellen en Edn1 wordt ook beschreven in DKD [50]. De circulerende Edn1 was verhoogd bij mensen en muizen met diabetes [50,71]. Met name was Ednra niet detecteerbaar in de glomeruli van gezonde menselijke nieren of DKD-resistente C57BL/6J-muizen, maar was wel aanwezig in die van menselijke DKD-nieren en diabetische DBA/2J-muizen. Ednra zou kunnen worden geïnduceerd in met een hoog glucosegehalte behandelde podocyten, maar deze podocyten brachten Edn1 niet tot expressie, wat andere celtypen of stimuli in deze signaalcascade impliceert [50]. Edn1/Ednra-signalering is dus van cruciaal belang in de wederzijdse overspraak tussen podocyten en endotheelcellen via mitochondriale disfunctie in FSGS en DKD.

Van een andere vasoactieve route, het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS), is ook bekend dat deze betrokken is bij de progressie van chronische nierziekte, inclusief bij DKD. Afgezien van de schadelijke effecten van het verhogen van de systemische en intraglomerulaire bloeddruk, bleek behandeling met angiotensine II de mtROS-productie en mitochondriale fragmentatie in podocyten zowel in vivo als in vitro te verergeren, wat kan worden teruggedraaid door mitoquinon, een op de mitochondriën gerichte antioxidant [72].

5. Conclusies

Mitochondriale disfunctie speelt een centrale rol bij de ontwikkeling en progressie van DKD. Het richten op mitochondriale disfunctie bij DKD zou dus een nieuwe therapeutische strategie kunnen zijn voor patiënten met DKD. Zoals echter kan worden geleerd uit onderzoeken naar het gunstige effect van systemische toediening van antioxidanten als behandeling voor DKD, lijkt het erop dat interventie bij mitochondriale dysfunctie celtype- en contextspecifiek moet zijn. Een ander intrigerend perspectief zijn leeftijds- en geslachtsgerelateerde verschillen in mitochondriale dysfunctie bij DKD. Hoewel leeftijd een belangrijke factor is die de mitochondriale functie en de ontwikkeling en progressie van DKD beïnvloedt, is er niet veel bekend over de exacte mechanismen. Op het gebied van geslacht worden er veel verschillen waargenomen tussen mannen en vrouwen in de mitochondriën van bepaalde weefsels, en oestrogeen en mogelijk testosteron kunnen de mitochondriale bio-energetica in de nieren bemiddelen.73]. Verder onderzoek is nodig om de exacte mechanismen op te helderen die leiden tot mitochondriale dysfunctie bij DKD, in de mate dat bevindingen klinisch kunnen worden toegepast op patiënten en hun prognoses kunnen veranderen.

Auteursbijdragen:Conceptualisering, MI, MZG en AF; schrijven-origineel conceptvoorbereiding, MI; schrijven-recensie en redactie, MI, SM en AF Alle auteurs hebben de gepubliceerde versie van het manuscript gelezen en gaan ermee akkoord.

Financiering:MI wordt ondersteund door de Manpei Suzuki Diabetes Foundation. AF en SM worden ondersteund door subsidies R01DK117599, R01DK104753 en R01CA227493 van de National Institutes of Health. AF wordt ook ondersteund door U54DK083912, UM1DK100846, U01DK116101 en UL1TR000460 (Miami Clinical Translational Science Institute).

Verklaring van de institutionele beoordelingsraad:Niet toepasbaar

.IGeïnformeerde toestemmingsverklaring:Niet toepasbaar.

Verklaring over gegevensbeschikbaarheid:Niet toepasbaar.