Groep I MGluR's in therapie en diagnose van de ziekte van Parkinson: focus op MGluR5-subtype Deel 1

Abstract

Van metabotrope glutamaatreceptoren (mGluR's; leden van klasse C G-eiwit-gekoppelde receptoren) is aangetoond dat ze excitatoire neurotransmissie moduleren, presynaptische extracellulaire glutamaatniveaus reguleren en postsynaptische ionenkanalen op dendritische stekels moduleren. mGluR's bleken talloze signaalroutes te activeren om synapsvorming, langdurige potentiëring, autofagie, apoptose, necroptose en pro-inflammatoire cytokine-afgifte te reguleren. Een berucht expressiepatroon van mGluR's is duidelijk gebleken bij verschillende neurodegeneratieve ziekten, waaronder de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson, de ziekte van Huntington en schizofrenie. Van de verschillende mGluR's is mGluR5 een van de meest onderzochte soorten beschouwde potentiële therapeutische doelen en potentiële diagnostische hulpmiddelen bij neurodegeneratieve ziekten en neuropsychiatrische stoornissen. Recent onderzoek toonde aan dat mGluR5-radioliganden een potentieel hulpmiddel zouden kunnen zijn om neurodegeneratieve ziekteprogressie te beoordelen en de kinetische eigenschappen van respectieve geneesmiddelen te traceren. Dit artikel geeft inzicht in de groep I mGluR's, met name mGluR5, in de progressie en mogelijke therapie voor PD.

Trefwoorden

glutamaat signalering; metabotrope glutamaatreceptoren; C G-eiwit-gekoppelde receptoren; neurodegeneratieve ziekten; positronemissietomografie; radioliganden;Cistanche-voordelen.

Klik hier om te wetende effecten van Cistanche

Invoering

Glutamaat, de belangrijkste prikkelende neurotransmitter van het centrale zenuwstelsel (CZS) van zoogdieren, speelt een cruciale rol bij de ontwikkeling van geheugen en synaptische plasticiteit. Hyperactivatie van glutamaat kan echter neurodegeneratieve ziektepathologie voorafgaan en/of versterken [1,2]. Er zijn twee verschillende glutamaatreceptoren, namelijk ionotrope glutamaatreceptoren (iGluR's) en metabotrope glutamaatreceptoren (mGluR's). In tegenstelling tot iGluR's, dit zijn ligand-gated ionenkanalen die exciterende neurotransmissie snel bevorderen [3], bevorderen mGluR's de ontkoppeling van G-eiwitten. mGluR's ontkoppelen G-G-eiwitten en verhogen G-gemedieerde intracellulaire second messenger-niveau of -gemedieerde ionkanaalregulatie en stimuleren niet-canonieke routes [4,5]. De mGluR's behoren tot klasse c G-proteïne-gekoppelde receptoren (GPCR's) en tot nu toe zijn er acht subtypen geïdentificeerd. Deze subtypen zijn verder onderverdeeld in drie subcategorieën op basis van fenotypes en intracellulaire signalering [6-8]. Groep I bestaat uit mGluR1 en mGluR5 die koppelen aan G q/11 G-eiwitten, waardoor intracellulair Ca2 plus efflux wordt bevorderd [9,10]. Groep II bevat mGluR2 en mGluR3; en mGluR4, mGluR6, mGluR7 en mGluR8 behoren tot groep III mGluR's [8]. Zowel mGluR's van groep II als groep III reguleren adenylylcyclase negatief via Gi, en ze kunnen de afgifte van glutamaat of -aminoboterzuur (GABA) remmen via autoreceptorwerking [11].

De ziekte van Parkinson (PD), de op één na meest voorkomende neurodegeneratieve ziekte, wordt gekenmerkt door manifestaties van motorische en niet-motorische handicaps, en deze chronische progressieve neurodegeneratieve ziekte treft vooral oudere volwassen mensen, maar kan ook jongere mensen treffen. Steeds meer bewijs suggereert dat glutamaat en dopamine de neurotransmissie reguleren in de nigrostriatale, mesocorticale en mesolimbische systemen [1-4]. Het is echter aangetoond dat deze wederzijdse signalering PD opvallend beïnvloedt [5], waar verhoogde mGluR-expressie leidde tot de vergiftiging van dopaminerge neuronen in de substantia nigra [6]. Verhoogde glutamaatafgifte, bij de pathologische toestand, als gevolg van verminderde glutamaatheropname bij het presynaptische membraan, verhoogt de extracellulaire glutamaatconcentratie. Overmatige glutamaatafgifte zou de Na plus- en Ca2 plus-concentratie kunnen verhogen, en dat zou direct neuronale celdood en neurodegeneratie bij PD kunnen veroorzaken. Bovendien kunnen geactiveerde microglia en reactieve astrocyten de aandoening verergeren door het grote volume glutamaat dat vrijkomt te vergroten.

Aanzienlijk bewijs geeft aan dat is aangetoond dat farmacologische remming door glutamaterge antagonisten of negatieve allosterische modulatie van mGluR's van groep 1 dopaminerge neuronen beschermt en dyskinesie verbetert in PD-diermodellen [12-14]. Specifiek gericht op mGluR5 zou motorische en/of cognitieve stoornissen kunnen verbeteren. Deze onderzoeken suggereren dat de anomalieën in mGluR-expressie van groep 1 mogelijk een pathologisch verband hebben met progressie of overdrijving van de ziekte van Parkinson; daarom zijn glutamaatreceptoren opwindende doelen voor het ontwerpen van nieuwe geneesmiddelen.

Beoordeling van zowel PD-patiënten als dierenhersenen heeft melding gemaakt van opwaartse regulatie van mGluR5-expressie, die proportioneel verband houdt met de verhoogde niveaus van -synucleïne (S) -aggregatie [15], een bekend kenmerk van PD. Daarentegen hebben sommige onderzoeken gemeld dat S selectief bindt aan mGluR5, niet aan mGluR3, in het N-terminale gebied en microglia-gemedieerde neuro-inflammatie stimuleert [16]. Kleine onderzoeken op één locatie met een zeer specifiek radiofarmacon van mGluR5 bij PD zijn uitgevoerd om de pathologische connectie te verhelderen; de uitkomst is echter gecompliceerd of niet doorslaggevend [17,18]. Deze review bespreekt de meest recente bevindingen over mGluR5 bij de progressie van de ziekte van Parkinson en benadrukt het belang ervan bij het ontwerpen van nieuwe therapieën en het diagnosticeren van de ziekte van Parkinson.

Cistanche-pillen

Lokalisatie van groep I mGluR's in de hersenen

De leden van de groep I mGluR's zijn wijdverspreid door de hersenen. mGluR1 komt sterk tot expressie in de cerebellaire cortexneuronen, bulbus olfactorius, lateraal septum, globus pallidus, entopeduncular nucleus, ventrale pallidum, magnocellulaire preoptische nucleus en thalamische kernen [19-21]. mGluR5 wordt meestal uitgedrukt in het telencephalon, met name in de hersenschors, hippocampus, subiculum, bulbus olfactorius, striatum, nucleus accumbens en laterale septum nucleus [22-24]. Een hoge expressie van mGluR5 was te zien in de oppervlakkige dorsale hoorn van het ruggenmerg [8]. In het CA3-gebied van de hippocampus, cerebellum, bulbus olfactorius en thalamus, is waargenomen dat mGluR1 sterk tot expressie wordt gebracht, terwijl mGluR5 een hoge expressie heeft in het CA1- en CA3-gebied van de hippocampus, cortex, striatum en bulbus olfactorius [25] . Een vergelijkende studie met hersenen van ratten en apen toonde aan dat mGluR1-expressie met hoge dichtheid werd gevonden op het plasmamembraan, terwijl een grote hoeveelheid mGluR5 tot expressie werd gebracht in het intracellulaire compartiment van de substantia nigra. Plasmamembraan-gebonden groep I mGluR's zijn voornamelijk extrasynaptisch of komen tot expressie in het hoofdlichaam van symmetrische, GABAergische en striatonigrale synapsen bij ratten en apen [21].

Beide receptoren vertoonden subtypespecifieke variatie in hun lokalisatie en expressie tijdens de ontwikkeling van de hersenen [26,27]. De mGluR1-expressie neemt bijvoorbeeld geleidelijk toe in zowel de hippocampus als de neocortex tijdens de ontwikkelingsfase [26]. In de cortex bereikt mGluR5a-expressie een piek tijdens de tweede postnatale week en daalt vervolgens [26], terwijl het mGluR5b-mRNA-niveau postnataal toeneemt, en dit subtype komt voornamelijk tot expressie bij volwassenen [28].

Het activerings- en expressiepatroon van mGluR's van groep I zou een regulerende rol kunnen spelen in verschillende aspecten van neurogenese en synaptogenese tijdens de ontwikkelingsfase van de cortex [28,29]. Een distributiepatroon van mGluR's van groep I in een hersengebied heeft betrekking op hun verschillende functies. Microscopische analyse van mGluR1 en mGluR5 toonde aan dat ze gelokaliseerd zijn buiten postsynaptische membranen in de perisynaptische annulus rond de synaptische knooppunten [30]. Groep I mGluR's zijn ook aanwezig in perifere cellen buiten de hersenen en reguleren nociceptieve signalering en ontstekingspijn [31].

In termen van cellulaire specificiteit, hoewel de meeste mGluR's tot expressie worden gebracht in de neuronale cellen, zijn mGluR3 en mGluR5 uitzonderlijk tot expressie gebracht in de gliacellen in de hersenen. Celgenotypische variatie zou echter de reden zijn voor het verschil in de expressie van mGluR's in verschillende celtypen. Om deze context te verduidelijken en een database op te zetten van mGluRs-expressie-intensiteit in verschillende celtypen in de cortex, hebben Zhang et al. (2014) [32] hebben een transcriptoom met hoge resolutie uitgevoerd met behulp van RNA-Seq van gezuiverde neuronen, astrocyten, microglia en verschillende rijpingstoestanden van oligodendrocyten uit de cortex van de muis. Die studie geeft aan dat mGluR1 meestal tot expressie wordt gebracht in neuronen, terwijl mGluR5 een intensere expressie heeft in de astrocyten dan in neuronen in de cortex.

Groep I mGluRs-signalering in de hersenen

Basissignalering van groep I mGluR's

Beide leden van groep I mGluR bevatten een extracellulair domein voor natuurlijke ligandbinding en een zeven-transmembraandomein (7TM) voor synthetische allosterische modulatorbinding. De mGluR1-ligandbindingsplaats heeft een kristalstructuur die twee bolvormige domeinen scheidt door een scharniergebied en de rustende of actieve vorm van de receptor uitdrukt door respectievelijk openen of sluiten in afwezigheid van een ligand [33]. Menselijke kristalstructuren van mGluR1 en mGluR50 van het geïsoleerde 7TM-domein zijn goed bestudeerd [34,35]. Interessant is dat uit deze structurele studies bleek dat de mGluR1 een grote haarspeldbevestiging heeft op de 2e extracellulaire luspositie, zoals de GPCR's van klasse A. Een andere interessante observatie was dat het transmembraangebied van mGluR1 een dimeer zou kunnen vormen door TM1-TM1-interacties en deze interacties worden gestabiliseerd door cholesterolmoleculen [34].

Groep, I mGluR-activering induceert naar verluidt talloze oscillerende reacties met verschillende frequenties, grotendeels als gevolg van een enkel aminozuurresidu in het G-eiwitkoppelingsdomein van mGluR1 (D854) en mGluR5 (T840) [25]. Bovendien zou het lipidengehalte van het plasmamembraan een invloed kunnen hebben op de activiteit van mGluR's van groep I. Van beide leden van deze groep is gezien dat ze aanwezig zijn in membranen met een met lipiden versterkte omgeving [36,37]. Van geen van deze receptoren is echter vastgesteld dat ze geassocieerd zijn met de lipiderijke opeenhopingen, wat suggereert dat de associatie van voorbijgaande aard kan zijn. Een studie meldde dat deze associatie tussen lipide raft en mGluR1 afhangt van het cholesterolgehalte van het membraan en zou kunnen worden verbeterd door de agonistbinding [38]. De TM5 en de derde intracellulaire lus van de receptor hebben een cholesterolbindend motief dat het cholesterolgehalte in het membraan verhoogt, waardoor de agonist-gemedieerde activering van de receptor wordt versterkt. Depletie van het cholesterolgehalte remt echter de mGluR1-afhankelijke extracellulaire signalering-gereguleerde kinase (ERK)-signaleringsactivering [25,38]. Deze gegevens duiden op associatie en positieve regulatie van groep I mGluR-signaleringsactivering door de lipide-opeenhopingen en membraancholesterol.

Herba Cistanche

Groep I mGluR's zijn positief gekoppeld aan het G-eiwit G q/11, dat stroomafwaarts fosfolipase C 1 (PLC 1) stimuleert en diacylglycerol (DAG) en inositol-1,4,5-trifosfaat activeert (IP3). De IP3-receptoren (IP3R) triggeren vervolgens de intracellulaire Ca2 plus-afgifte [8], terwijl DAG op het plasmamembraan, samen met extracellulair Ca2 plus, proteïnekinase C (PKC) activeert en fosfolipase D (PLD), fosfolipase A2 (PLA2) activeert. en mitogeen-geactiveerde eiwitkinase (MAPK's) routes [39]. De activering van PKC via mGluR5 kan ook NMDAR stimuleren [40]. N-methyl-D-aspartaatreceptor (NMDAR)-afhankelijke activering van calcineurine, een Ca2 plus kanaalafhankelijke fosfatase, keert echter de PKC-gemedieerde desensibilisatie van mGluR5 om [41]. Bovendien kan mGluR1 de NMDAR-cascade in corticale neuronen opwaarts reguleren door Ca2 plus -, calmodulin- en Src-afhankelijke proline-rijke tyrosinekinase (Pyk2) activering [42]. Bovendien zijn mGluR1/5--gemedieerde Homer-eiwitinteracties ook significant. Homer kan IP3 fosforyleren en ryanodinereceptoren en Shank-eiwitten activeren, die deel uitmaken van het NMDAR-eiwitcomplex [43,44]. De koppeling van Homer-eiwitten en mGluR1/5 activeert ook Akt via de betrokkenheid van fosfoinositide 3-kinase (PI3K), fosfoinositide-afhankelijke kinase (PDK1) en PI3K-versterker (PIKE), wat leidt tot neuroprotectie (Figuur 1) [45 ,46]. Hoewel mGluR's van groep I binden aan G q/11, vertoonde overexpressie van deze receptoren ook koppeling aan G s en Gi/o. Evenzo is aangetoond dat mGluR1a koppelt aan G i/o, wat leidt tot cAMP-stimulatie in tot overexpressie gebrachte ovariumcellen van de Chinese hamster (CHO) [47]. Dit voorbeeld suggereert dat mGluR's van groep I zouden kunnen koppelen aan een verscheidenheid aan G-eiwitten, en het begrijpen ervan zou endogene receptormechanismen in natuurlijke vorm kunnen onthullen, wat zou kunnen leiden tot het begrijpen van deze receptormechanismen in vivo.

Verder moduleert een groep I mGluR's ook de ERK-signaleringscascade via IP3- gestimuleerde Ca2 plus afgifte, Homer-eiwitten en Pyk2 [48,49]. Activering van ERK is belangrijk voor de modulatie van celgroei, differentiatie en overleving, evenals de toename van neurotrofe factoren zoals van de hersenen afgeleide neurotrofe factor (BDNF) [50], wat aangeeft dat groep I mGluR-gemedieerde neuroprotectie zou kunnen vertrouwen op activering van ERK-signalering. Zoals hierboven besproken, wordt mGluR5 echter sterker tot expressie gebracht in gliacellen dan in neuronen, met name in de astrocyten (Figuur 2), waar ze complexen vormen met IP3 en intracellulair Ca2 plus verhogen om glutamaatafgifte te vergemakkelijken en bij te dragen aan de apoptose van astrocyten [ 51-54]. Studies hebben ook aangetoond dat mGluR5-activering in corticale en hippocampale astrocyten MAPK-routes en PLD-signalering kan stimuleren [55,56]. Selectieve activering van mGluR5 door een agonist remt microgliale activering en geassocieerde neuro-inflammatie en neurotoxiciteit via de Gq-signaaltransductieroute [57].

Groep I mGluR-desensibilisatie en mensenhandel

Veel GPCR's ondergaan desensibilisatie via activering van de tweede boodschapperroute om receptoren te beschermen tegen langdurige overstimulatie. Desensibilisatie is het resultaat van de ontkoppeling van een specifieke GPCR van het betrokken G-eiwit. Er zijn verschillende GPCR-desensibilisatiemechanismen beoordeeld en de waarnemingen suggereren dat het proces afhangt van verschillende feiten, waaronder het type receptor, het type ligand en het type systeem [59-61]. Fosforylering speelt een cruciale rol bij sommige GPPCR-desensibilisatie; fosforylering zorgt ervoor dat de receptor bindt aan adaptereiwitten, zoals -arrestin, wat de G-eiwitkoppeling verstoort en leidt tot de tweede generatie van de boodschapperroute [59]. Voor anderen speelt endocytose een cruciale rol bij desensibilisatie [61].

Tot nu toe zijn verschillende kinase-afhankelijke desensibilisaties van mGluR's van groep I getest, en er is gezien dat PKC belangrijk is bij de door agonisten gemedieerde desensibilisatie van mGluR's van groep I. Fosforylering van mGluR1a door PKC leidt bijvoorbeeld tot desensibilisatie van de receptor [62]. Interessant is dat is aangetoond dat activatie van PKC de mGluR1-route gekoppeld aan G q beïnvloedt, maar het heeft geen invloed op de koppeling van de receptor aan de cAMP-route. Deze gegevens duiden op selectieve desensibilisatie van mGluR1 via PKC-activering [10]. De desensibilisatie van de mGluR5 is goed bestudeerd in plaats van mGluR1. De aanwezigheid van verschillende serine/threonine-residuen in mGluR5 is vermoedelijk betrokken bij het PKC-gemedieerde desensibilisatieproces. mGluR5 heeft een calmoduline-bindingsplaats en in de basale toestand interageert calmoduline met mGluR5 in het gebied van de S881- en S890-aminozuurrestplaatsen van de receptor, en van PKC is aangetoond dat het deze twee bindingsplaatsen fosforyleert [63]. In tegenstelling tot PKC-gemedieerde remming van calmodulinebinding aan mGluR5 via fosforylering, kan calmoduline PKC-afhankelijke fosforylering van de receptor remmen [64]. Deze gegevens suggereren dat PKC-afhankelijke fosforylering en calmodulinebinding elkaar in evenwicht houden. PKA, een andere tweede boodschapperafhankelijke proteïnekinase, vertoont het tegenovergestelde effect op het groep I mGluR-desensibilisatieproces. PKA-activering resulteert in de dissociatie van adaptereiwitten van het C-uiteinde van de receptor en leidt tot remming van receptor-endocytose en agonist-afhankelijke desensibilisatie van mGluR1 [62]. Bij veel GPCR-desensibilisaties spelen G-proteïne-gekoppelde receptorkinasen (GRK's) een cruciale rol. GRK-gemedieerde fosforylering van specifieke resten van de receptor resulteert in de binding van -arrestin die de receptor loskoppelt van de respectievelijke G-eiwitten [59-61]. In verschillende onderzoeken is gesuggereerd dat GRK's de desensibilisatie van beide leden van de groep I mGluR zouden kunnen reguleren wanneer ze heteroloog tot expressie worden gebracht in HEK293-cellen en primaire neuronen [65-67]. GRK2 is betrokken geweest bij het desensibilisatieproces van mGluR1 en mGluR5, dat onafhankelijk lijkt te zijn van fosforylering [66,68]. Omgekeerd heeft GRK4 de selectieve desensibilisatie van mGluR1 in cerebellaire Purkinje-neuronen aangetoond, maar niet mGluR5 [67]; evenzo beïnvloedt GRK5 mGluR1-gemedieerde Purkinje-omzet [69]. Aangezien GRK's doorgaans niet beperkt zijn tot hun substraatspecificiteit, was het een uitdaging om GRK-gemedieerde resterende modificatie te vinden in mGluR's van groep I.

Cistanche-supplementen

Referenties

1. Ferraguti, F.; Crepaldi, L.; Nicoletti, F. Metabotrope glutamaat 1-receptor: huidige concepten en perspectieven. Pharmacol. Rev. 2008, 60, 536-581.

2. Jakaria, M.; Park, S.-Y.; Haag, ME; Karthivashan, G.; Kim, I.-S.; Ganesan, P.; Choi, D.-K. Door neurotoxische agentia veroorzaakt letsel bij neurodegeneratieve ziekte Model: focus op betrokkenheid van glutamaatreceptoren. Voorkant. mol. Neurowetenschappen. 2018, 11, 307.

3. Dingledine, R.; Borges, K.; Bowie, D.; Traynelis, SF De ionenkanalen van de glutamaatreceptor. Pharmacol. Rev. 1999, 51, 7-61.

4. Pin, J.-P.; Galvez, T.; Prézeau, L. Evolutie, structuur en activeringsmechanisme van familie 3 / C G-eiwit-gekoppelde receptoren. Pharmacol. Daar. 2003, 98, 325-354.

5. Willard, SS; Koochekpour, S. glutamaat, glutamaatreceptoren en stroomafwaartse signaalroutes. Int. J. Biol. Wetenschap. 2013, 9, 948-959.

6. Gerber, U.; Goh, C.; Benquet, P. Metabotrope glutamaatreceptoren: intracellulaire signaalroutes. Curr. mening. Pharmacol. 2007, 7, 56-61.

7. Pin, J.-P.; Duvoisin, R. De metabotrope glutamaatreceptoren: structuur en functies. Neurofarmacologie 1995, 34, 1-26.

8. Ribeiro, F.; Vieira, LB; Pires, RG; Olmo, RP; Ferguson, SS Metabotrope glutamaatreceptoren en neurodegeneratieve ziekten. Pharmacol. Res. 2017, 115, 179-191.

9. Abdul-Ghani, MA; Valiante, TA; Carlen, PL; Pennefather, PS Metabotrope glutamaatreceptoren gekoppeld aan IP3-productie bemiddelen remming van IAHP in dentate granule-neuronen van ratten. J. Neurofysiol. 1996, 76, 2691-2700.

10. Dhami, GK; Ferguson, SS Regulatie van metabotrope glutamaatreceptorsignalering, desensibilisatie en endocytose. Pharmacol. Daar. 2006, 111, 260-271.

11. Schoepp, DD Onthulling van de functies van presynaptische metabotrope glutamaatreceptoren in het centrale zenuwstelsel. J. Pharmacol. Exp. Daar. 2001, 299, 12-20.

12. Kang, Y.; Henchcliffe, C.; Verma, A.; Vallabhajosula, S.; Hij, B.; Kothari, PJ; Pryor, K.; Mozley, PD 18F-FPEB PET/CT toont opregulatie van mGluR5 bij de ziekte van Parkinson. J. Neuroimaging 2018, 29, 97-103.

13. Berg, D.; Godau, J.; Trenkwalder, C.; Eggert, K.; Csoti, ik.; Storch, A.; Huber, H.; Morelli-Canelo, M.; Stamelou, M.; Ries, V.; et al. AFQ056 behandeling van door levodopa geïnduceerde dyskinesieën: resultaten van 2 gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken. ma. wanorde. 2011, 26, 1243-1250.

14. Armentero, M.-T.; Fancellu, R.; Nappi, G.; Bramanti, P.; Blandini, F. Langdurige blokkade van NMDA- of mGluR5-glutamaatreceptoren vermindert nigrostriatale degeneratie en induceert selectieve metabole veranderingen in het circuit van de basale ganglia in een knaagdiermodel van de ziekte van Parkinson. Neurobiol. Dis. 2006, 22, 1–9.

15. Prijs, DL; Rockenstein, E.; Ubhi, K.; Phung, V.; MacLean-Lewis, N.; Askay, D.; Cartier, A.; Spencer, B.; Patrick, C.; Desplats, P.; et al. Veranderingen in mGluR5-expressie en signalering bij Lewy Body-ziekte en transgene modellen van alfa-synucleinopathie - implicaties voor excitotoxiciteit. PLoS EEN 2010, 5, e14020.

16. Zhang, Y.-N.; Fan, J.-K.; Gu, L.; Yang, H.-M.; Zhan, S.-Q.; Zhang, H. Metabotrope glutamaatreceptor 5 remt -synucleïne-geïnduceerde microglia-ontsteking om te beschermen tegen neurotoxiciteit bij de ziekte van Parkinson. J. Neuro-inflammatie 2021, 18, 23.

17. Wang, W.-W.; Zhang, X.-R.; Zhang, Z.-R.; Wang, X.-S.; Chen, J.; Chen, S.-Y.; Xie, C.-L. Effecten van mGluR5-antagonisten op Parkinson-patiënten met door L-Dopa geïnduceerde dyskinesie: een systematische review en meta-analyse van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken. Voorkant. Verouderende Neurowetenschappen. 2018, 10, 262.

18. Korzel, M.; Van der Perren, A.; Weerasekera, A.; Himmelreich, U.; Baekelandt, V.; Van Laere, K.; Casteels, C. Veranderd mGluR5-bindingspotentieel en glutamineconcentratie in het 6-OHDA-rattenmodel van de acute ziekte van Parkinson en door levodopa geïnduceerde dyskinesie. Neurobiol. Veroudering 2018, 61, 82-92.

19. Martin, LJ; Blackstone, CD; Huganir, RL; Prijs, DL Cellulaire lokalisatie van een metabotrope glutamaatreceptor in rattenhersenen. Neuron 1992, 9, 259-270.

20. Abe, T.; Sugihara, H.; Nawa, H.; Shigemoto, R.; Mizuno, N.; Nakanishi, S. Moleculaire karakterisering van een nieuwe metabotrope glutamaatreceptor mGluR5 gekoppeld aan inositolfosfaat / Ca2 plus signaaltransductie. J. Biol. Chem. 1992, 267, 13361-13368.

21. Hubert, GW; Paket, M.; Smith, Y. Differentiële subcellulaire lokalisatie van mGluR1a en mGluR5 in de rat en aap Substantia Nigra. J. Neurosci. 2001, 21, 1838-1847.

22. Shigemoto, R.; Nomura, S.; Ohishi, H.; Sugihara, H.; Nakanishi, S.; Mizuno, N. Immunohistochemische lokalisatie van een metabotrope glutamaatreceptor, mGluR5, in de hersenen van de rat. Neurowetenschappen. Lett. 1993, 163, 53-57.

23. Romano, C.; Sesma, MA; McDonald, CT; O'Malley, K.; Van den Pol, AN; Olney, JW Distributie van metabotrope glutamaatreceptor mGluR5-immunoreactiviteit in rattenhersenen. J Comp. Neurol. 1995, 355, 455-469.

24. Bhattacharyya, S. Inside-verhaal van groep I metabotrope glutamaatreceptoren (mGluRs). Int. J. Biochem. Cel biol. 2016, 77, 205-212.

25. Catanië, MV; Landwehrmeyer, GB; Testa, C.; Standaert, D.; Penney, J.; Young, A. Metabotrope glutamaatreceptoren worden differentieel gereguleerd tijdens de ontwikkeling. Neurowetenschap 1994, 61, 481-495.

26. Lopez-Bendito, G.; Shigemoto, R.; Fairén, A.; Luján, R. Differentiële verdeling van metabotrope glutamaatreceptoren van groep I tijdens de corticale ontwikkeling van ratten. Cereb. Schors 2002, 12, 625-638.

27. Romano, C.; van den Pol, AN; O'Malley, KL Verbeterde vroege ontwikkelingsexpressie van de metabotrope glutamaatreceptor mGluR5 in rattenhersenen: eiwit, mRNA-splitsingsvarianten en regionale distributie. J Comp. Neurol. 1996, 367, 403-412.

28. Martínez-Galán, JR; López-Bendito, G.; Luján, R.; Shigemoto, R.; Fairén, A.; Valdeolmillos, M. Cajal-Retzius-cellen in vroege postnatale muizencortex brengen selectief functionele metabotrope glutamaatreceptoren tot expressie. EUR. J. Neurosci. 2001, 13, 1147-1154.

29. Lujan, R.; Nusser, Z.; Roberts, JDB; Shigemoto, R.; Somogyi, P. Perisynaptische locatie van metabotrope glutamaatreceptoren mGluR1 en mGluR5 op dendrieten en dendritische stekels in de Hippocampus van de rat. EUR. J. Neurosci. 1996, 8, 1488-1500.

30. Bhave, G.; Karim, F.; Carlton, SM; Iv, RWG Perifere groep I metabotrope glutamaatreceptoren moduleren nociceptie bij muizen. Nat. Neurowetenschappen. 2001, 4, 417-423.

31. Zhang, Y.; Chen, K.; Sloan, SA; Bennett, ML; Scholze, AR; O'Keeffe, S.; Phatnani, HP; Guarnieri, P.; Caneda, C.; Ruderisch, N.; et al. Een RNA-sequencing transcriptoom en splicing database van glia, neuronen en vasculaire cellen van de hersenschors. J. Neurosci. 2014, 34, 11929–11947.

32. Tsuchiya, D.; Kunishima, N.; Kamiya, N.; Jingami, H.; Morikawa, K. Structurele weergaven van de ligand-bindende kernen van een metabotrope glutamaatreceptor gecomplexeerd met een antagonist en zowel glutamaat als Gd3 plus. Proc. Natl. Acad. Wetenschap. VS 2002, 99, 2660-2665.

33. Wu, H.; Wang, C.; Gregorius, KJ; Han, GW; Cho, HP; Xia, Y.; Niswender, CM; Katritch, V.; Meiler, J.; Cherezov, V.; et al. Structuur van een klasse C GPCR metabotrope glutamaatreceptor 1 gebonden aan een allosterische modulator. Wetenschap 2014, 344, 58-64.

34. Doré, AS; Okrasa, K.; Patel, JC; Serranovega, MJ; Bennett, KA; Cooke, RM; Errey, JC; Jazayeri, A.; Khan, S.; Tehan, B.; et al. Structuur van klasse C GPCR metabotrope glutamaatreceptor 5 transmembraandomein. Nat. Cel biol. 2014, 511, 557-562.

35. Burgueño, J.; Verrijken, C.; Canela, EI; Mallol, J.; Lluís, C.; Franco, R.; Ciruela, F. Metabotrope glutamaat type 1-receptor lokaliseert in caveoline-rijke plasmamembraanfracties met lage dichtheid. J.Neurochem. 2003, 86, 785-791.

36. Francesconi, A.; Kumari, R.; Zukin, RS Regulatie van groep I metabotrope glutamaatreceptorhandel en signalering door de Caveolar / Lipid Raft Pathway. J. Neurosci. 2009, 29, 3590-3602.

37. Kumari, R.; Castillo, C.; Francesconi, A. Agonist-afhankelijke signalering door groep I metabotrope glutamaatreceptoren wordt gereguleerd door associatie met lipidedomeinen. J. Biol. Chem. 2013, 288, 32004-32019.

38. Hermans, E.; Challiss, J. Structurele, signalerende en regulerende eigenschappen van de groep I metabotrope glutamaatreceptoren: prototype familie C G-eiwit-gekoppelde receptoren. Biochem. J. 2001, 359, 465-484.

39. Lu, W.-Y.; Xiong, Z.-G.; Lei, S.; Orser, BA; Dudek, E.; Browning, MD; Macdonald, JF G-proteïne-gekoppelde receptoren werken via proteïnekinase C en Src om NMDA-receptoren te reguleren. Nat. Neurowetenschappen. 1999, 2, 331-338.

40. Alagarsamy, S.; Marino, MJ; Rouse, ST; Gereau, R.; Heinemann, SF; Conn, PJ Activering van NMDA-receptoren omgekeerde desensibilisatie van mGluR5 in natieve en recombinante systemen. Nat. Neurowetenschappen. 1999, 2, 234-240.

41. Heidinger, V.; Manzerra, P.; Wang, XQ; Strasser, U.; Yu, SP; Choi, DW; Behrens, MM Metabotrope glutamaatreceptor 1-geïnduceerde opregulatie van NMDA-receptorstroom: bemiddeling via de kinaseroute van de Pyk2/Src-familie in corticale neuronen. J. Neurosci. 2002, 22, 5452-5461.

42. Tu, JC; Xiao, B.; Yuan, JP; Lanahan, AA; Leoffert, K.; Li, M.; Linden, DJ; Worley, PF Homer bindt een nieuw proline-rijk motief en verbindt groep 1 metabotrope glutamaatreceptoren met IP3-receptoren. Neuron 1998, 21, 717-726.

43. Tu, JC; Xiao, B.; Naisbitt, S.; Yuan, JP; Petralia, RS; Remman, P.; Doan, A.; Aakalu, VK; Lanahan, AA; Sheng, M.; et al. Koppeling van mGluR/Homer- en PSD-95-complexen door de Shank-familie van postsynaptische dichtheidsproteïnen. Neuron 1999, 23, 583-592.

44. Rong, R.; Ahn, J.-Y.; Huang, H.; Nagata, E.; Kalman, D.; Kap, JA; Tu, J.; Worley, PF; Snyder, SH; Ja, K. PI3-kinaseversterker - Homer-complex koppelt mGluR1 aan PI3-kinase, waardoor neuronale apoptose wordt voorkomen. Nat. Neurowetenschappen. 2003, 6, 1153-1161.

45. Hou, L.; Klann, E. Activering van het fosfoinositide 3-kinase-akt-zoogdierdoel van rapamycine-signaleringsroute is vereist voor metabotrope glutamaatreceptorafhankelijke langdurige depressie. J. Neurosci. 2004, 24, 6352-6361.

46. ​​Aramori, I.; Nakanishi, S. Signaaltransductie en farmacologische kenmerken van een metabotrope glutamaatreceptor, mGluRl, in getransfecteerde CHO-cellen. Neuron 1992, 8, 757-765.

47. Mao, L.; Yang, L.; Tang, Q.; Samdani, S.; Zhang, G.; Wang, JQ The Scaffold Protein Homer1b/c verbindt metabotrope glutamaatreceptor 5 met extracellulaire signaalgereguleerde proteïnekinasecascades in neuronen. J. Neurosci. 2005, 25, 2741-2752.

48. Nicodemo, AA; Pampillo, M.; Ferreira, LT; Dale, LB; Cregan, T.; Ribeiro, FM; Ferguson, SS Pyk2 ontkoppelt metabotrope glutamaatreceptor G-eiwitsignalering maar vergemakkelijkt ERK1 / 2-activering. mol. Hersenen 2010, 3, 4.

49. Balazs, R. Trofisch effect van glutamaat. Curr. Bovenkant. Med. Chem. 2006, 6, 961-968.

50. Biber, K.; Laurie, DJ; Berthele, A.; Zomer, B.; Tölle, TR; Gebicke-Härter, P.-J.; Van Calker, D.; Boddeke, HWGM Expressie en signalering van groep I metabotrope glutamaatreceptoren in astrocyten en microglia. J.Neurochem. 1999, 72, 1671-1680.

51. Molenaar, S.; Romano, C.; Cotman, CW Groeifactor opregulatie van een fosfoinositide-gekoppelde metabotrope glutamaatreceptor in corticale astrocyten. J. Neurosci. 1995, 15, 6103-6109.

52. Pasti, L.; Volterra, A.; Pozzan, T.; Carmignoto, P. Intracellulaire calciumoscillaties in astrocyten: een zeer plastische, bidirectionele vorm van communicatie tussen neuronen en astrocyten in situ. J. Neurosci. 1997, 17, 7817-7830.

53. Niswender, CM; Conn, PJ Metabotrope glutamaatreceptoren: fysiologie, farmacologie en ziekte. Annu. Ds. Pharmacol. Toxicol. 2010, 50, 295-322.

54. Servitja, J.-M.; Masgrau, R.; Sarri, E.; Picatoste, F. Groep I Metabotrope glutamaatreceptoren bemiddelen fosfolipase D-stimulatie in in ratten gekweekte astrocyten. J.Neurochem. 1999, 72, 1441-1447.

55. Peavy, RD; Conn, PJ Fosforylering van door mitogeen geactiveerd proteïnekinase in corticale glia van gekweekte ratten door stimulatie van metabotrope glutamaatreceptoren. J.Neurochem. 1998, 71, 603-612.

56. Byrnes, KR; Stoica, B.; Loane, D.; Riccio, A.; Davis, M.; Faden, AI Activering van metabotrope glutamaatreceptor 5 remt microgliale geassocieerde ontsteking en neurotoxiciteit. Glia 2009, 57, 550-560.

57. Iacovelli, L.; Bruno, V.; Salvatore, L.; Melchiorri, D.; Gradini, R.; Caricasole, A.; Barletta, E.; De Blasi, A.; Nicoletti, F. Native groep-III metabotrope glutamaatreceptoren zijn gekoppeld aan de mitogeen-geactiveerde eiwitkinase/fosfatidylinositol-3-kinaseroutes. J.Neurochem. 2002, 82, 216-223.

58. Krupnick, JG; Benovic, JL De rol van receptorkinasen en arrestines bij G-eiwit-gekoppelde receptorregulatie. Annu. Ds. Pharmacol. Toxicol. 1998, 38, 289-319.

59. Kelly, E.; Bailey, C.; Henderson, G. Agonist-selectieve mechanismen van GPCR-desensibilisatie. br. J. Pharmacol. 2008, 153, S379-S388.

60. Ferguson, SS Evoluerende concepten in G-eiwit-gekoppelde receptorendocytose: de rol bij receptordesensibilisatie en signalering. Pharmacol. Rev. 2001, 53, 1–24.

61. Francesconi, A.; Duvoisin, RM Tegengestelde effecten van proteïnekinase C en proteïnekinase A op metabotrope glutamaatreceptorsignalering: selectieve desensibilisatie van de inositoltrifosfaat/Ca2-plusroute door fosforylering van het receptor-G-eiwitkoppelingsdomein. Proc. Natl. Acad. Wetenschap. VS 2000, 97, 6185-6190.

62. Gereau, RW; Heinemann, SF De rol van proteïnekinase C-fosforylering bij snelle desensibilisatie van metabotrope glutamaatreceptor. Neuron 1998, 20, 143-151.

63. Minakami, R.; Jinnai, N.; Sugiyama, H. Fosforylering en calmodulinebinding van het metabotrope glutamaatreceptorsubtype 5 (mGluR5) zijn in vitro antagonistisch. J. Biol. Chem. 1997, 272, 20291-20298.

64. Dale, pond; Bhattacharya, M.; Anborgh, PH; Murdoch, B.; Bhatia, M.; Nakanishi, S.; Ferguson, SS G Eiwit-gekoppelde receptorkinase-gemedieerde desensibilisatie van metabotrope glutamaatreceptor 1A beschermt tegen celdood. J. Biol. Chem. 2000, 275, 38213-38220.

65. Dale, pond; Babwa, AV; Bhattacharya, M.; Kelvin, DJ; Ferguson, SS Ruimtelijk-temporele patronen van metabotrope glutamaatreceptor-gemedieerde inositol 1,4,5-trifosfaat-, calcium- en proteïnekinase C-oscillaties: Proteïnekinase C-afhankelijke receptorfosforylering is niet vereist. J. Biol. Chem. 2001, 276, 35900-35908.

66. Sorensen, SD; Conn, P. G-eiwit-gekoppelde receptorkinasen reguleren de functie en expressie van metabotrope glutamaatreceptor 5. Neurofarmacologie 2003, 44, 699-706.

67. Ribeiro, F.; Ferreira, LT; Paket, M.; Cregan, T.; Ding, Q.; Gros, R.; Ferguson, SS Fosforylatie-onafhankelijke regulatie van metabotrope glutamaatreceptor 5-desensibilisatie en internalisatie door G-eiwit-gekoppelde receptorkinase 2 in neuronen. J. Biol. Chem. 2009, 284, 23444-23453.

68. Sallese, M.; Salvatore, L.; D'Urbano, E.; Sala, G.; Storto, M.; Launey, T.; De Blasi, A.; Nicoletti, F.; Knopfel, T. De G-proteïne-gekoppelde receptorkinase GRK4 bemiddelt homologe desensibilisatie van metabotrope glutamaatreceptoren. FASEB J. 2000, 14, 2569-2580.

69. Yamasaki, T.; Fujinaga, M.; Kawamura, K.; Furutsuka, K.; Nengaki, N.; Shimoda, Y.; Shiomi, S.; Takei, M.; Hashimoto, H.; Yui, J.; et al. Dynamische veranderingen in striatale mGluR1 maar niet mGluR5 tijdens pathologische progressie van de ziekte van Parkinson bij menselijke alfa-synucleïne A53T transgene ratten: een multi-PET-beeldvormingsonderzoek. J. Neurosci. 2016, 36, 375-384.

Shofiul Azam 1,† , Md. Jakaria 1,2,†, JoonSoo Kim 1, Jaeyong Ahn 1, In-Su Kim 3,* en Dong-Kug Choi 1,3,*

1 Department of Applied Life Science, Graduate School, BK21 Program, Konkuk University, Chungju 27478, Korea; sjofiul_azam@hotmail.com (SA); md.jakaria@florey.edu.au (MJ); kgfdkr@gmail.com (JK); nooitland072@kku.ac.kr (JA)

2 Melbourne Dementia Research Centre, The Florey Institute of Neuroscience and Mental Health, The University of Melbourne, Parkville, VIC 3052, Australië

3 Afdeling van Biotechnologie, College of Biomedical and Health Science, Research Institute of Inflammatoire Disease (RID), Konkuk University, Chungju 27478, Korea

* Correspondentie: kis5497@hanmail.net (I.-SK); choidk@kku.ac.kr (D.-KC); Tel.: plus 82-43-840-3905 (I.-SK); plus 82-43-840-3610 (D.-KC); Fax: plus 82-43-840-3872 (D.-KC)

† Deze auteurs hebben in gelijke mate bijgedragen aan dit werk.