Groeihormoontherapie bij pediatrische niertransplantatie

Invoering

Groeiachterstand is een van de belangrijke complicaties van chronische nierziekte (CKD) bij kinderen. De pathogenese ervan is multifactorieel en omvat genetische factoren (patroon van ouderlijk lengtesyndroom en specifieke primaire nierziekte), geboortegerelateerde factoren (bijv. Prematuriteit/lage zwangerschapsduur), leeftijd waarop CKD begint, voedingstekorten en eiwit-energiedepletie, hormonale stoornissen, onvoldoende metabole controle, bloedarmoede en slechte resultaten van nierfunctievervangende therapie. Behandeling met groeihormoon (GH) moet worden overwogen zodra potentieel beheersbare klinische risicofactoren zijn verdwenen bij kinderen met CKD, maar ze vertonen nog steeds lengtes tussen het 3e en 10e percentiel en lage groeisnelheden (3 maanden aanhoudend bij zuigelingen en 6 maanden bij kinderen). GH-therapie wordt aanbevolen in alle stadia van CKD na stadium 2, ook na dialyse en niertransplantatie [1]. Verbetering van de groeisnelheid is de belangrijkste prognostische indicator van GH-therapie geweest. De toediening van dit hormoon wordt echter in verband gebracht met verschillende andere klinische uitkomsten. De effecten van GH-therapie op de nierfunctie zijn in verschillende onderzoeken geëvalueerd.

Trefwoorden

Kinderen; Chronische nierziekte; Niertransplantatie; rhGH; Groeihormoon;Cistanche-voordelen.

Klik hier om te krijgende effecten van Cistanche

Experimentele studies hebben aangetoond dat het gebruik van groeihormoon bij patiënten met CKD hyperfiltratie induceert en een daaropvolgende afname van de GFR (resultaten); dit verband is echter niet bevestigd in klinische onderzoeken, zowel bij kinderen met CKD als bij GH-therapie [2-6]. Pediatrische nierpatiënten vormen een groep die speciale aandacht vereist bij het kiezen van de beste aanpak om groeistoornissen te verbeteren. Een meta-analyse van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT's) gericht op het verbeteren van de groei na transplantatie suggereerde dat het minimaliseren van steroïden op zich een effectieve aanpak is bij prepuberale kinderen; sommige patiënten hebben echter nog steeds GH-therapie nodig als het verminderen van de blootstelling aan steroïden geen bevredigende maatregel is [7,8]. Deze vroeg gerapporteerde gegevens gaven aanleiding tot bezorgdheid dat het gebruik van groeihormoon na transplantatie zou kunnen leiden tot acute afstoting [9,10]. De aanwezigheid van specifieke GH- en IGF-1-receptoren op lymfocyten en macrofagen werd als klinisch relevant beschouwd.

Een prospectieve studie [12] ontkende echter het effect van behandeling met groeihormoon op subsets van lymfocyten die gepaard gaan met het risico op acute afstoting. analyse van het potentiële effect van GH op het fenotype van de t-helpercel bij pediatrische niertransplantatiepatiënten toonde een voorbijgaande en klinisch irrelevante toename van de productie van interleukine -2, -4 en -13 aan, die terugkeerde tot baselinewaarden na 16 weken follow-up [13]. Proliferatie en cytotoxische reacties in gemengde leukocytenculturen werden versterkt tijdens het gebruik van groeihormoon om anti-allogene antigeenreacties te bevorderen, maar waren niet klinisch relevant. De hogere incidentie van acute afstoting bij patiënten behandeld met GH na niertransplantatie (vergeleken met patiënten die geen niertransplantatie hebben ondergaan) is niet bevestigd door verschillende studies, relevante meta-analyses van gerandomiseerde gecontroleerde studies en registergegevens [8,15, 16].

In een van deze onderzoeken was er geen verband tussen groeihormoontherapie en een hoge incidentie van afstoting bij niertransplantatiebiopten; deze studie beveelt echter aan om voorzichtig te zijn bij het werven van immunologisch onstabiele patiënten met een voorgeschiedenis van acute afstoting voor post-transplantatiebehandeling met GH [17]. Er zijn geen gegevens over de specifieke afname van de niertransplantaatfunctie na groeihormoontherapie [18]. Een meta-analyse van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken toonde aan dat de verandering in GFR niet lager was bij patiënten die GH kregen na niertransplantatie dan bij controles (p=0.35) [8]. In één onderzoek vertoonden niertransplantatiepatiënten (CKD 2-3) die werden behandeld met GH een verhoging van de continue GFR-waarden gedurende maximaal 6 maanden, gevolgd door een terugkeer naar de uitgangswaarden. Dit effect werd waargenomen tijdens stopzetting van de GH-behandeling [19] en niet na de GH-behandeling.

Pre-transplantatie GH-therapie (gestopt op het moment van transplantatie) verbetert de groei na transplantatie bij pre-prepuberale kinderen

In een prospectief observationeel onderzoek in twee centra, gepubliceerd in dit nummer van Pediatric Nephrology [20], werden 146 patiënten geëvalueerd die een niertransplantatie ondergingen vóór de leeftijd van 8 jaar en gedurende (gemiddeld) 5,56 jaar werden gevolgd. De onderzoekspopulatie omvatte patiënten die vóór de transplantatie groeihormoontherapie kregen (n=52) en patiënten die geen groeihormoontherapie kregen (n=94). Groeihormoontherapie werd gestart op een mediane leeftijd van 1,93 jaar, voor een mediane duur van 1,23 jaar, en werd vervolgens stopgezet op het moment van niertransplantatie. De groei na de transplantatie (lengte, zitten, beenlengte) en enkele andere klinische parameters zijn regelmatig gecontroleerd. Gevallen van chronisch nefrotisch syndroom werden niet opgenomen in deze studie. Echter, in vergelijkbare antropometrische gegevens van beide subgroepen op het moment van transplantatie, bleef de gemiddelde gestandaardiseerde groei tot 4 jaar significant toenemen bij patiënten die met GH werden behandeld, terwijl bij kinderen die nooit met GH werden behandeld, de gemiddelde gestandaardiseerde groei pas 1 jaar daarna werd gerapporteerd. transplantatie. De frequentie van kleine gestalte was dus lager in de met GH voorbehandelde groep. In de subgroep van patiënten die vóór de transplantatie geen groeihormoon kregen, hadden 17 (18 procent) een slechtere groeisnelheid na de transplantatie met een gemiddeld interval van 5,71 jaar na de transplantatie, en ze voldeden aan de criteria voor de introductie van groeihormoontherapie. Er waren geen dergelijke gevallen in de groeihormoonvoorbehandelingsgroep.

Herba Cistanche

Langetermijngevolgen na transplantatie van GH-therapie vóór transplantatie, naast verbetering van de groei

Een van de meer opvallende (en onverwachte) waarnemingen was het langdurige, significante en aanhoudende gunstige effect van pre-transplantatie GH-therapie op de late post-transplantatie nierfunctie, zoals blijkt uit een hogere GFR. deze groep bleef 8 jaar na transplantatie behouden en had significant betere GFR-waarden 1{12}} jaar na transplantatie in vergelijking met onbehandelde patiënten (69 vs. 46 ml/min/1,73 m2; intraoperatief, 0,01). Andere relevante voordelen waren onder meer een betere beheersing van bloedarmoede en lagere c-reactieve proteïne (CRP)-waarden (als een marker van chroniciteitsinformatie). De nieuwheid van deze gegevens houdt verband met het goede en aanhoudende effect van pre-transplantatie GH-therapie (stopgezet bij transplantatie) op de lange termijn (tot 10 jaar) transplantatienierfunctie, bloedarmoede en chronische informatie, zonder enige late complicaties van eerdere GH-therapie. Interessant is dat met groeihormoon voorbehandelde kinderen een lagere incidentie van levende relatieve transplantatie hadden, wat (in het tegenovergestelde geval) theoretisch een betere transplantaatfunctie op de lange termijn zou kunnen beïnvloeden. Aan de andere kant was de late blootstelling aan steroïden ook lager in de met GH voorbehandelde groep, wat het resultaat kan zijn van een agressievere houding van de behandelende clinici ten opzichte van lagere onderhoudsdosis steroïden bij stabiele patiënten met een goede transplantaatfunctie. Dit impliceert ook dat een hogere blootstelling aan steroïden bij patiënten die geen groeihormoontherapie kregen voorafgaand aan de transplantatie, de ontwikkeling van chronische informatie niet verhinderde (zoals blijkt uit hoge CRP-waarden). Bij met GH voorbehandelde kinderen die lage doses steroïden kregen, waren de CRP-waarden normaal.

Onbeantwoorde vragen

Wat is het specifieke mechanisme achter de langetermijneffecten van groeihormoontherapie vóór transplantatie op de nierfunctie en informatiestatus, die gedurende meerdere jaren na stopzetting van het geneesmiddel aanhouden? Is dit een immuungerelateerd mechanisme? Voorkomt (of vertraagt) pre-transplantatie GH-therapie de ontwikkeling van chronische allogene nefropathie (CAN) of chronische antilichaam-gemedieerde afstoting (CAMR)?

Alle eerdere onderzoeken naar de relatie tussen groeihormoontherapie en de activiteit van het immuunsysteem bij pediatrische niertransplantatiepatiënten waren gericht op de mogelijke stimulatie van groeihormoon (tijdens lopende behandeling) en het verwachte hogere risico op acute afstoting. Op basis van verschillende gegevens, experimentele onderzoeken of klinische observaties in een niet-transplantatieomgeving, kunnen enkele speculaties over de aanvullende effecten van GH op het immuunsysteem worden overwogen. Elke suggestie van mogelijke immunomodulerende (beschermende?) Effecten van GH-effecten wordt echter gesuggereerd met betrekking tot geneesmiddelgerelateerde modulatie van selectieve thymusfunctie, bescherming tegen oxidatieve stress en informatie, of het gerapporteerde vermogen om bepaalde mislukte immuunresponsen te herstellen bij patiënten met verworven immunodeficiëntie syndroom mag alleen worden overwogen bij patiënten die de behandeling met GH voortzetten (of hoogstens kort na stopzetting van GH) [21-27]. Evenzo suggereren gegevens uit de huidige studie dat de effecten van GH op functionele en actieve informatie in de getransplanteerde nier meerdere jaren behouden blijven na stopzetting van GH op de dag van transplantatie, in plaats van tijdens de voortzetting of herintroductie van GH-therapie na transplantatie. Er zijn experimentele gegevens uit dierstudies die gericht zijn op het omkeren van foetale programmering die suggereren dat (relatief) kortdurende (3 weken) GH-behandeling, gegeven aan zeer jonge ratten van ondervoede moeders, hun informatiestatus gedurende een lange periode gunstig beïnvloedt. tot ver in de volwassenheid. Deze gegevens zijn echter verre van direct vertaalbaar naar menselijke transplantatiegeneeskunde. Ze geven alleen informatie over de langetermijneffecten van groeihormoon op het immuunsysteem nadat de behandeling is gestopt bij jonge proefdieren. Het is duidelijk dat prospectieve nierbiopten op lange termijn van twee groepen zorgvuldig geselecteerde patiënten (van vergelijkbare leeftijd, HLA-match, vergelijkbare blootstelling aan immunosuppressie, aanwezigheid van donorspecifieke antilichamen, enz.) voorbehandeld of onbehandeld met GH voorafgaand aan transplantatie op {{8} } jaar na transplantatie zou een nuttig diagnostisch hulpmiddel zijn om dit probleem op te helderen. Het plannen en uitvoeren van een dergelijk onderzoek zou echter moeilijk zijn.

Cistanche-supplementen

Wat is de optimale (of minimale effectieve) duur van pre-transplantatie GH-therapie om zo'n veelbelovend "beschermend" effect te hebben op de nierfunctie op de lange termijn? In de huidige studie werd een duur van 1,23 jaar (GH-stopzetting bij transplantatie) gerapporteerd. Wat is de optimale (of minimale effectieve) duur van pre-transplantatie GH-therapie om zo'n veelbelovend "beschermend" effect op de nierfunctie op lange termijn te geven? In de huidige studie werd een duur van 1,23 jaar (GH-stopzetting bij transplantatie) gerapporteerd.

Zijn deze gunstige effecten van GH (naast groeiverbetering) leeftijdsgebonden? De jongere leeftijd van de patiënten die aan dit onderzoek deelnamen (gemiddelde leeftijd 1,93 jaar bij de start van de GH-behandeling en 4,26 jaar bij de niertransplantatie) is een van de belangrijke factoren voor verdere verbeteringen in de groeisnelheid. Het mogelijke verband tussen jeugd en de verdere effecten van GH op andere klinische voordelen (naast groei) is echter niet duidelijk. Het immuunsysteem van jonge kinderen is anders dan dat van adolescenten, met een lagere allogene responsiviteit. De thymische output is robuust tijdens de kindertijd. Jonge kinderen hebben een allo-immuunrespons die wordt gekenmerkt door een lage expressie van verschillende subpopulaties van T- en B-cellen (waaronder die specifiek zijn voor immuunreactiviteit bij orgaantransplantatie); jonge ontvangers hebben dus betere resultaten na transplantatie, wat duidt op een gunstig effect van een meer naïef immuunsysteem. Het is onduidelijk of vergelijkbare secundaire effecten van groeihormoon (anders dan groei) die in de huidige studie worden gerapporteerd, zullen worden gerealiseerd bij oudere patiënten die in het tweede levensdecennium een ​​transplantatie ondergaan; echter, (tenminste) de gedeeltelijke naïviteit van het immuunsysteem van de patiënten die in deze studie zijn opgenomen, lijkt potentieel belangrijk te zijn [29].

De evolutie van de gegevens met betrekking tot GH-behandeling en niertransplantatie bij kinderen wordt weergegeven in figuur 1.

Afb. 1 Evolutie van gegevens over verbanden tussen therapie met groeihormoon (GH) en pediatrische niertransplantatie

Conclusie

Recente gegevens van een prospectief, langdurig observationeel onderzoek in twee centra suggereren dat pre-transplantatie GH-therapie bij prepuberale kinderen, stopgezet op het moment van niertransplantatie, gunstige langetermijneffecten heeft, niet alleen op verdere groeipercentages, maar ook op transplantatienier functie, chronische informatie en niveaus van bloedarmoede. Hoewel het mechanisme waardoor dit "beschermende" effect gedurende meerdere jaren na beëindiging van de groeihormoontherapie wordt gehandhaafd, onbekend is, kunnen deze gegevens een wijdverbreid gebruik van groeihormoontherapie aanmoedigen bij kinderen met pre-transplantatie chronische nierziekte die wachten op niertransplantatie. transplantatie.

Cistanche-extract

Hoe Cistanche-extract te gebruiken om niertransplantatie te verbeteren

Niertransplantatie is een gebruikelijke behandeling voor terminale nierziekte, een aandoening waarbij de nieren niet goed functioneren. Complicaties na de transplantatie, zoals afstoting en infectie, kunnen echter nog steeds voorkomen, vandaar de noodzaak om het succes en de resultaten van de transplantatie te verbeteren. Cistanche, een traditioneel Chinees kruid met potentiële voordelen voor de gezondheid van de nieren, heeft onlangs aandacht gekregen voor zijn potentiële werkzaamheid bij het verbeteren van de resultaten van niertransplantaties.

Verschillende onderzoeken hebben de mogelijke voordelen van Cistanche voor niertransplantatie onderzocht. Van Cistanche is aangetoond dat het immunomodulerende en ontstekingsremmende effecten heeft, wat kan helpen het risico op orgaanafstoting te verminderen en de resultaten van transplantaties te verbeteren. Bovendien is gebleken dat Cistanche antioxiderende eigenschappen heeft, die de nier kunnen helpen beschermen tegen schade veroorzaakt door oxidatieve stress.

Hoewel studies naar de effectiviteit van Cistanche bij niertransplantatie veelbelovend zijn, zijn er meer studies nodig om de veiligheid en werkzaamheid ervan bij menselijke transplantatie te evalueren. Concluderend, Cistanche kan potentiële voordelen hebben voor het verbeteren van de resultaten van niertransplantaties en verdere studies zijn nodig om het volledige potentieel op dit gebied te onderzoeken.

REFERENTIES

1. Drube J, Wan M, Bonthuis M, Wühl E, Bacchetta J, Santos F, Grenda R, Edefonti A, Harambat J, Shroff R, Tönshof B, Hafner D, European Society for Pediatric Nephrology Chronic Kidney Disease Mineral and Bone Disorders , Dialysis, and Transplantation Working Groups (2019) Aanbevelingen voor de klinische praktijk voor de behandeling met groeihormoon bij kinderen met chronische nierziekte. Nat Rev Nephrol 15: 577-589.

2. Kawaguchi H, Hattori H, Ito K (1997) Somatische en renale effecten van groeihormoon bij ratten met chronisch nierfalen. Pediatr Nephrol 11: 280284.

3. Allen D, Fogo A, el-Hayek R, Langhough R, Friedman A (1992) Effecten van langdurige toediening van groeihormoon bij ratten met chronische nierinsufficiëntie. Pediatr Res 31: 406-410.

4. Tönshof B, Tönshof C, Mehls O, Pinkowski J, Blum WF, Heinrich U, Stöver B, Gretz N (1992) Groeihormoonbehandeling bij kinderen met preterminaal chronisch nierfalen: geen nadelig effect op de glomerulaire filtratiesnelheid. Eur J Pediatr 151: 601-607.

5. Maxwell H, Nair DR, Dalton RN, Rigden SP, Rees L (1995) Differentiële effecten van recombinant humaan groeihormoon op de glomerulaire filtratiesnelheid en renale plasmastroom bij chronisch nierfalen. Pediatr Nephrol 9: 458-463.

6. Hafner D, Grund A, Leifheit-Nestler M (2021) Renale effecten van groeihormoon op de gezondheid en bij nieraandoeningen. Pediatr Nephrol.

7. Zhang H, Zheng Y, Liu L, Fu Q, Li J, Huang Q, Liu H, Deng R, Wang C (2016) Steroïde vermijdings- of ontwenningsregimes bij pediatrische niertransplantatie: een meta-analyse van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken. PLoS EEN 11: e0146523.

8. Wu Y, Cheng W, Yang XD, Xiang B (2013) Groeihormoon verbetert de groei bij pediatrische niertransplantatieontvangers - een systemische review en meta-analyse van gerandomiseerde gecontroleerde studies. Pediatr Nephrol 28: 129–133.

9. Tydén G, Berg U, Reinholt F (1990) Acute afstoting van niertransplantaten na behandeling met menselijk groeihormoon. Lancet 336: 1455-1456.

10. Broyer M (1996) Resultaten en bijwerkingen van de behandeling van kinderen met groeihormoon na niertransplantatie - een voorlopig rapport. Pharmacia & Upjohn Studiegroep. Acta Pediatr Suppl 417: 76-79.

11. Lebl J, Sediva A, Frisch H, Riedl S, Balzar E, Krasnicanova H (1999) Lymfocytsubsets bij ontvangers van niertransplantaten tijdens groeihormoontherapie. Endocr Regul 33:3-8

12. Maxwell H, Amlot P, Rees L (2000) Groeihormoon en markers van de immuunfunctie bij kinderen met niertransplantaties. Pediatr Nephrol 14: 473-475.

13. Melk A, Daniel V, Mehls O, Opelz G, Tönshof B (2004) Longitudinale analyse van T-helpercelfenotypes bij ontvangers van niertransplantaties die groeihormoontherapie ondergaan. Transplantatie 78: 1792-1801.

14. Benfeld M, Vail A, Waldo F, Bucy R, Kohaut E (1997) Het effect van rhGH in vitro op donorspecifieke hyporeactiviteit bij pediatrische transplantatie. Kindertransplantatie 1:90–97

15. Maxwell H, Rees L (1998) Gerandomiseerde gecontroleerde studie van recombinant menselijk groeihormoon bij prepuberale en puberale niertransplantatieontvangers. Britse Vereniging voor Pediatrische Nefrologie. Aarts Dis Kind 79: 481-487.

16. Fine RN, Stablein D (2005) Langdurig gebruik van recombinant humaan groeihormoon bij pediatrische allograft-ontvangers: een rapport van de NAPRTCS Transplant Registry. Pediatr Nephrol 20: 404-408.

17. Fine RN, Stablein D, Cohen AH, Tejani A, Kohaut E (2002) Recombinant humaan groeihormoon na niertransplantatie bij kinderen: een gerandomiseerde gecontroleerde studie van de NAPRTCS. Nier Int 62:688-696.

18. Rees L (2016) Groeihormoontherapie bij kinderen met CKD na meer dan twee decennia oefenen. Pediatr Nephrol 31: 1421-1435.

19. Maxwell H, Dalton RN, Nair D, Turner C, Saunders AJ, Rigden S, Rees L (1996) Effecten van recombinant humaan groeihormoon op de nierfunctie bij kinderen met niertransplantaties. J Pediatr 128:177-183.

20. Jagodzinski C, Mueller S, Kluck R, Froede K, Pavicic L, Gellerman J, Mueller D, Querfeld U, Hafner D, Zivicnjak M (2021) Groeihormoonbehandeling in de pre-transplantatieperiode wordt geassocieerd met een superieur resultaat na pediatrische nier transplantatie. Pediatr Nephrol.

21. Murphy WJ, Longo DL (2000) Groeihormoon als een immunomodulerend therapeutisch middel. Immunol vandaag 21: 211-213.

22. Welniak LA, Sun R, Murphy WJ (2002) De rol van groeihormoon bij de ontwikkeling en reconstitutie van T-cellen. J Leuk Biol 71: 381-387.

23. Savino W, Postel-Vinay MC, Smaniotto S, Dardenne M (2002) De thymusklier: een doelorgaan voor groeihormoon. Scand J Immunol 55: 442-452.

24. Savino W, Dardenne M (2010) Pleiotrope modulatie van thymusfuncties door groeihormoon: van fysiologie tot therapie. Huidige mening Pharmacol 10: 434-442.

25. Weigent DA (2011) Hoogmoleculaire isovormen van groeihormoon in cellen van het immuunsysteem. Celimmunol 271: 44-52.

26. Lindboe JB, Langkilde A, Olsen JE, Hansen BR, BR, Petersen J, Andersen O, (2016) Laaggedoseerde groeihormoontherapie vermindert ontstekingen bij hiv-geïnfecteerde patiënten: een gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie. Infect Dis (Londen) 48:829-837.

27. Herasimtschuk A, Hansen B, Langkilde A, Moyle G, Andersen O, Imami N (2013) Laaggedoseerd groeihormoon gedurende 40 weken induceert HIV{4}}specifieke T-celresponsen bij patiënten die een effectieve antiretrovirale combinatietherapie krijgen . Clinexp Immunol 173:444-453.

28. Reynolds CM, Li M, Gray C, Vickers MH (2013) Behandeling met groeihormoon voorafgaand aan het spenen verbetert de ontsteking van macrofagen in het beenmerg bij nakomelingen van volwassen mannelijke ratten na ondervoeding van de moeder. PLoS EEN 8: e68262.

29. Dharnidharka VR, Fiorina P, Harmon WE (2014) Niertransplantatie bij kinderen. N Engl J Med 371: 549-558.

Ryszard Grenda