Darmmicrobioom en orgaanfibrose Ⅱ

4. Nierfibrose

Chronische nierziekte (CKD)is een groeiend mondiaal gezondheidsprobleem, dat ten minste 10 procent van de wereldbevolking treft, en dit percentage neemt geleidelijk toe met de vergrijzing [56]. Fibrose is het laatste pathologische kenmerk van chronische nierziekte en het wordt algemeen erkend dat het bijdraagt ​​aan de progressie van vrijwel alle vormen van chronische nierziekte.nierziekte, gedraagt ​​zich als een onafhankelijke voorspeller vanverslechtering van de nierfunctie[57]. Bij chronische nierziekte is fibrose doorgaans het gevolg vanchronische ontstekingvan het nierparenchym [58]. Hoewel TGF- 1 wordt beschouwd als de belangrijkste bijdrager aan het pathologische fibrotische proces bij chronische nierziekte, worden metabolische en aangeboren immuunreacties nu erkend als belangrijke bijdragers aan de targeting in dit proces. Bovendien wijst bewijs er nu op dat de geactiveerde pathologische fibroblast de dominante cel is bij de productie van cytokinen en chemokinen bij chronische nierziekte [59].

NIEUWE KRUIDENFORMULERING VOORCHRONISCHE NIERZIEKTE (CKD)

In het afgelopen decennium heeft een toenemende hoeveelheid gegevens de darmmicrobiota benadrukt als een belangrijke speler bij nierfibrose, namelijk door een relevante rol te spelen bij zowel lokale als systemische ontstekingen [60]. Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat de darmmicrobioompopulatie bij CKD-patiënten significant verschilt van die bij gezonde proefpersonen. De meeste rapporten zijn gericht op patiënten met terminale nierziekte (ESRD) en slechts weinigen richten zich op de darmmicrobiota in vroege CKD-stadia, maar over het algemeen vertonen patiënten met nierziekte een afname van de diversiteit van het darmmicrobioom met een significante toename van de pathogene bacteriën van de En Enterobacteriaceae familie en een afname van de nuttige microben van de families Bifidobacteriaceae en Lactobacillaceae [61,62]. Dergelijke verschuivingen in de darmmicrobiota bij CKD-patiënten van een symbiotische naar een meer pathogene microbiota zijn goed gecorreleerd met de uremische toestand en nierfibrose, wat het bestaan ​​ondersteunt van een bidirectionele en synergetische uitwisseling tussen de uremische toestand van de gastheer, ontsteking en darmdysbiose. [63].

Progressief nierfalen, in combinatie met de daaruit voortvloeiende veranderingen in levensstijl, dieet en medicatie, verandert de samenstelling van de microbiota en de stofwisseling veroorzakende dysbiose. De productie van uremische toxines door de dysbiotische microbiota verergert de uremische toestand verder, waardoor de epitheelbarrière wordt beschadigd en de nierfunctie toeneemt. de darmpermeabiliteit en het bevorderen van ontstekingen en oxidatieve stress [64]. Verschillende in vivo en in vitro onderzoeken hebben aangetoond dat een uremisch darmmilieu het ‘tight-junction’-eiwitexpressiepatroon verandert in de richting van een fenotype met verhoogde darmpermeabiliteit [65-68], wat de translocatie van bacteriële toxines (zoals endotoxines), microbiële metabolieten en microbiële metabolieten vergemakkelijkt. zelfs bacteriën in omloop [69]. In het bloed is DNA van darmbacteriepopulaties aangetroffenCKD vóór dialyseen hemodialysepatiënten en gecorreleerd met verhoogde plasma-c-reactief proteïne (CRP) en IL-6-niveaus [70-72]; darmbacteriële componenten werden gevonden in de mesenteriale lymfeklieren van uremische ratten [73], en endotoxemie werd waargenomen bij CKD-patiënten en gecorreleerd met systemische ontsteking en hart- en vaatziekten in deze populatie [74-76]. Bacteriële translocatie resulteert in de activering van immuuncellen door de activering van TLR4/NF-KB/mitogeen-geactiveerde proteïnekinaseroutes, waardoor een chronische ontstekingstoestand ontstaat die sclerose bevordert [76,77]. Toenemende niveaus van circulerende bacteriële endotoxinen in alle stadia van chronische nierziekte, die een maximum bereiken bij dialysepatiënten, bleken gecorreleerd te zijn met systemische ontsteking, atherosclerose en mortaliteit bij patiënten met chronische nierziekte [75,76]. Met behulp van een met LPS behandeld muizenmodel (ratten werden intraperitoneaal geïnjecteerd met 10 mg/kg/week LPS gedurende 4 weken) toonden Fereshteh Asgharzadeh en collega's [78] aan dat in klinische omstandigheden die chronische LPS vertonen, zowel hart- als nierfibrose kan optreden. zelfs als er geen voorafgaand weefselletsel is als gevolg van onevenwichtigheden in oxidatieve stress,wat suggereert dat darmdysbiose op zichzelf een rol kan spelen bij het veroorzaken van orgaanfibrose.

De relevantie van uit de darm afkomstige circulerende metabolieten voor de systemische immuno-inflammatoire respons bij nierziekten en -resultaten, namelijk voor het daarmee samenhangende cardiovasculaire risico, wordt nu algemeen erkend [79]. Van de verschillende darmmetabolieten waarvan is vastgesteld dat ze op verschillende manieren tot expressie komen bij patiënten met chronische nierziekte, is bijzondere aandacht besteed aan het effect van uremische toxines en SCFA’s [79]. Hogere concentraties van de uremische toxinen trimethylamine N-oxide (TMAO) [80], p-cresylsulfaat (PCS) en indoxylsulfaat (IS) [81], en lagere concentraties SCFA’s [82] zijn consequent waargenomen bij CKD en ESRD-patiënten [83,84]. Dergelijke resultaten komen overeen met een rapport dat een significante toename laat zien van bacteriën die urease-, urease-, indool- en paracresolvormende enzymen bevatten, en een afname van bacteriën met butyraatvormende enzymen bij ESRD-patiënten [85-87]. , wat een relevante bijdrage van de darmmicrobiota aan nierfibrose verder ondersteunt.

TMAO is een uit de darmen afkomstige toxische metaboliet die het gevolg is van het bacteriële metabolisme van quaternaire aminen uit de voeding (zoals choline, fosfatidylcholine en L-carnitine) in trimethylamine, dat vervolgens wordt omgezet in TMAO door hepatische flavinemono-oxygenasen (FMO1 en FMO3). [88]. Bij chronische nierziekte werden hoge TMAO-niveaus geassocieerd met verminderde nierfunctie, chronische ontstekingen (hoge IL-6 en CRP) en verhoogde mortaliteit (een 2,8-voudige toename van het sterfterisico) [89]. Na een niertransplantatie daalt de TMAO-plasmaconcentratie naar normale niveaus [90], maar bij hemodialysepatiënten blijven de TMAO-plasmaconcentraties, ondanks de efficiënte verwijdering ervan door hemodialyse, significant hoog na de dialyse, wat erop wijst dat de dysbiotische darmmicrobiota een relevante bijdrage levert aan de verhoogde nierfunctie. productie van TMAO in ESRD [80,91]. Verhoogde TMAO-niveaus worden geassocieerd met renale tubulo-interstitiële fibrose en collageenafzetting door de activering van de TGF- 1/p-Smad3- en renine-angiotensine-aldosteron-routes [89,92]. Remming van de TMAO-productie in muizenmodellen van CKD vertraagde significant de achteruitgang van de nierfunctie en verminderde tubulo-interstitiële fibrose [93,94], wat de nadruk legt op TMAO-productiemechanismen als doelwitten voor de behandeling van nierfibrose.

Er werd gevonden dat de niveaus van IS en pCS geassocieerd zijn met de progressie naar ESRD en verhoogde mortaliteit bij CKD-patiënten van mild tot ernstig nierfalen door verhoogde oxidatieve stress en ontsteking [81,83,95-97]. IS werd onlangs ook in verband gebracht met de progressie van chronische nierziekte bij kinderen [98]. Er werd aangetoond dat verhoogde niveaus van IS tubulo-interstitiële fibrose bevorderen door de expressie van NF-KB, plasminogeenactivatorremmer type 1, weefselremmer van metalloproteïnasen en TGF- 1-routes te activeren [99]. Verhoogde pCS-niveaus werden geassocieerd met ernstige tubulaire schade via verhoogde oxidatieve stress en inflammatoire cytokineniveaus [100] en waren gecorreleerd met een verhoogd risico op mortaliteit door alle oorzaken en hart- en vaatziekten bij patiënten met chronisch nierfalen en milde tot matige CKD [83 ,84]. Verschillende dierstudies hebben aangetoond dat IS- en pCS-plasmaconcentratie correleerden met tubulaire fibrose door activering van het intrarenale renine-angiotensinesysteem en TGF- 1/p-Smad3-routes [100,101]. Bovendien heeft een toenemend aantal onderzoeken ook een relevante rol aangetoond van tryptofaanmetabolieten uit de darmen (namelijk IS, 3-IS en indool-3 azijnzuur (IAA)) bij nierfibrose door de activatie van arylkoolwaterstofreceptorsignaleringsroutes, specifiek door activering van arylkoolwaterstofreceptor/p38-mitogeen-geactiveerde proteïnekinase/NF-KB-routes die celproliferatie, differentiatie en immuunfunctie reguleren en hart- en vaatziekten veroorzaken bij ESRD-patiënten [102]. IAA-niveaus zijn gecorreleerd met glomerulaire sclerose en interstitiële fibrose door het induceren van het pro-inflammatoire enzym cyclo-oxygenase-2 en oxidatieve stress, en de concentratie ervan bleek voorspellend te zijn voor mortaliteit en cardiovasculaire voorvallen bij patiënten met chronische nierziekte [103].

Vanuit een ander gezichtspunt zijn SCFA’s de belangrijkste producten van de fermentatie van resistent zetmeel door aërobe bacteriën in de darm [104]. Er is aangetoond dat hun verhoogde concentratie gunstige functies uitoefent bij het in stand houden van de epitheliale barrière en de systemische regulatie van de immuunrespons van de gastheer door het verhogen van ontstekingsremmende factoren, het downreguleren van auto-immuniteitsgerelateerde factoren en het ontwikkelen van regulerende T (Treg)-cellen via G- eiwit-gekoppelde receptoren (GPCR's) (bijv. GPR41, GPR43 en GPR109A) [105-108]. SCFA's zijn algemene histondeacetylaseremmers die de TGF-signalering kunnen remmen, waardoor pericytendifferentiatie naar myofibroblasten wordt voorkomen [109,110]. Acetaat, propionaat en butyraat zijn de drie meest voorkomende SCFA's en vormen de primaire energiebron voor epitheelcellen en voorzien in ongeveer 10% van de dagelijkse caloriebehoefte bij mensen [104]. Bij nierziekten resulteert het combinatorische effect van dieetbeperkingen (namelijk de aanbevolen lagere inname van kaliumrijk voedsel zoals fruit, groenten en vezelrijk voedsel) en darmmicrobioomdysbiose in de vermindering van SCFA-producerende bacteriën en in de afname van de SCFA-concentratie [111]. Deze verlaagde SCFA-concentratie draagt ​​bij aan de verergering van de ontstekingsprocessen en nierfibrose [112]. Er is steeds meer bewijs dat SCFA-suppletie een middel is voor de behandeling van nier- en hartziekten door de nierfunctie te verbeteren en lokale en systemische ontstekingen, oxidatieve stress en celapoptose te verminderen [82,113].

Het is nu duidelijk vastgesteld dat dysbiose van het darmmicrobioom een ​​significante rol speelt bij nierfibrose en de uitkomsten van nierziekten, waarbij verschillende spelers en metabolische routes bij het proces betrokken zijn [114,115]. Toch blijft de exacte bijdrage van het verlies van de nierfunctie en de dieetbeperkingen aan deze dysbiose een kwestie van controverse. Sommige onderzoeken suggereren dat voeding de hoofdrol speelt in de verandering van het microbiële metabolisme in de darmen die wordt waargenomen bij chronische nierziekte [85], terwijl andere suggereren dat de significante darmdysbiose die wordt waargenomen bij patiënten met chronische nierziekte geassocieerd is met een verhoogde biosynthese van uremische toxines, met als gevolg een impact op de achteruitgang van de darmflora. van de nierfunctie [116].

Er zijn meerdere onderzoeken uitgevoerd die prebiotica, probiotica en symbiotica omvatten (verder besproken in hoofdstuk 8), met als doel een gezonde darmmicrobiota te herstellen en, via deze middelen, uremie onder controle te houden en de progressie van nierziekten te beperken (gekenmerkt door toenemende fibrose van de darmen). weefsel, ongeacht de etiologie van de ziekte) [117]. Ondanks enkele veelbelovende resultaten hebben de zeer persoonlijke reactie van het darmmicrobioom op meerdere stimuli en de hoge mate van variabiliteit tussen de uitgevoerde onderzoeken tot nu toe het bereiken van een one-size-fits-all-formulering belemmerd. Gepersonaliseerde geneeskunde, dat wil zeggen op maat gemaakte benaderingen die tegemoetkomen aan individuele behoeften, biedt grote mogelijkheden voor de behandeling van nierfibrose, dat nog grotendeels onderbelicht blijft.

5. Longfibrose

Longfibrose is een pathologisch proces dat ten grondslag ligt aan een zeer heterogene groep longziekten met meerdere oorzaken, klinische manifestaties en pathologische kenmerken [118]. Het wordt voornamelijk gekenmerkt door ontstekingen en door de overmatige afzetting van ECM in de longen, wat architecturale veranderingen in het longparenchym veroorzaakt, zoals verdikking en verstijving van de longwanden, wat uiteindelijk kan resulteren in acute ademhalingsachteruitgang en orgaanfalen [119,120]. Omdat de meeste pathologische veranderingen de overhand hebben in het longinterstitium, worden de aandoeningen gewoonlijk interstitiële longziekten (ILD's) genoemd. Longschade door ILD's is vaak progressief en onomkeerbaar en vertegenwoordigt een belangrijke bron van morbiditeit en overlijden [121].

Er zijn meer dan 200 oorzaken van ILD's. De belangrijkste bekende oorzaken van de ziekte zijn onder meer leeftijd en persoonlijke genetische gevoeligheid (bijvoorbeeld genetische aandoeningen zoals neurofibromatose en de ziekte van Gaucher), blootstelling van het milieu aan specifieke gevaren (bijvoorbeeld asbest, silica, steenkoolstof, beryllium, sommige harde metalen, stralingsbehandelingen, chemotherapie, antibiotica, ontstekingsremmende medicijnen en hartmedicijnen, dierlijke eiwitten, schimmels of microben) en het bestaan ​​van een onderliggende ziekte zoals gastro-intestinale fluxziekte en auto-immuunziekten (bijv. lupus, reumatoïde artritis, sarcoïdose en sclerodermie) [122 –125]. Voor managementdoeleinden kunnen ILD's worden geclassificeerd op basis van hun bekende onderliggende ziekten (bijv. longfibrose geassocieerd met reumatoïde artritis), op basis van de uitlokkende factoren (bijv. pneumoconiose), of ze kunnen worden aangeduid als idiopathische longfibrose [126,127]. ILD's hebben een totale prevalentie van ~70-80 gevallen per 100,000 mensen in Europa en de Verenigde Staten. Sarcoïdose, met bindweefselziekten geassocieerde ILD's en idiopathische longfibrose zijn de meest voorkomende fibrotische ILD's, met een geschatte prevalentie van respectievelijk 30, 12 en 8 gevallen per 100,000 mensen [128].

In de afgelopen jaren hebben verschillende epidemiologische en experimentele onderzoeken het bestaan ​​benadrukt van een bidirectionele darm-long-as met relevante implicaties voor de pathofysiologie van een groot aantal longziekten, zoals astma, chronische obstructieve longziekte, cystische fibrose, luchtweginfecties, longkanker en ook ILD’s [129,130]. Meerdere onderzoeken hebben een intrinsiek en wederzijds verband aangetoond tussen ademhalingsziekten en ziekten van het maag-darmkanaal [131-141]. Omdat de luchtwegen en het maag-darmkanaal dezelfde embryologische oorsprong hebben en qua structuur vergelijkbaar zijn [142], is de overlap tussen long- en darmziekten niet verrassend. De twee weefsels omvatten een epitheeloppervlak bedekt met submucosa van los bindweefsel en mucosaal geassocieerd lymfoïde weefsel dat fysieke barrières biedt tegen externe microben, de antigeenbemonstering, het transport van lymfocyten en de slijmvliesverdediging reguleert, en daarom functioneert als primaire aangeboren en adaptieve immuunrespons tegen ziekteverwekkers [142]. Bovendien zijn beide weefsels sterk gevasculariseerd en gekoloniseerd door microbiota die zich tijdens het vroege leven naast hen ontwikkelen [143].

Hoewel het meeste bewijsmateriaal met betrekking tot de rol van het microbioom in de long-darm-as voornamelijk associatief blijft, ondersteunen sommige mechanistische inzichten directe immunologische overspraak tussen de darmen en de longen, wat de uitwisseling van micro-organismen [144-147] en immuunfuncties [17,144,146,148] met zich meebrengt. –151] en metabolieten [129,151] via de bloedbaan en het lymfestelsel.

Wat betreft de relevantie van darmmetabolieten bij longhomeostase tonen de meeste onderzoeken een relevante rol aan van SCFA’s bij longziekten door de remming van histondeacetylase en GPCR’s, die betrokken zijn bij longziekten [152]. Butyraat, propionaat en acetaat zijn aangetoondontstekingsremmendEnimmunomodulerende functiesover longhomeostase en immuniteit [104,153].

Alles bij elkaar ondersteunt sterk bewijs het belang van het darmmicrobioom en zijn metabolieten in de longhomeostase. Rekening houdend met het feit dat ILD's worden gekenmerkt door een versterkte ontstekingstoestand die qua spelers vergelijkbaar is met de meeste longziekten, suggereren de gegevens een rol van het darmmicrobioom bij longfibrose die nog steeds zeer onderbelicht is. Sommige onderzoeken rapporteren een direct verband tussen het darmmicrobioom en longfibrose. Een cross-sectioneel onderzoek naar de prevalentie van darmdysbiose bij patiënten met systemische sclerose (een systemische bindweefselziekte gekenmerkt door diffuse fibrose en vasculaire afwijkingen in de huid, gewrichten en inwendige organen) toonde aan dat 76% van deze patiënten darmdysbiose vertoonde en dat de ernstscore van dysbiose was slechter bij patiënten met andere comorbiditeiten, namelijk ILD, correlerend met verhoogde serumontstekingsmarkers (bijv. CRP en erytrocytsedimentatiesnelheid) [154].

In een onderzoek van Zhou et al. [155] De vergelijkende analyse van de darmmicrobiële samenstelling van fecale monsters van 18 patiënten met door silica geïnduceerde progressieve longfibrose en 21 gezonde proefpersonen, met behulp van 16S rRNA-gensequencingtechnologie, toonde aan dat patiënten met silicose een duidelijk darmmicrobiotaprofiel hebben, met lagere niveaus van bacteriën uit de phyla Firmicutes en Actinobacteria, het geslacht Devosia, de orde Clostridiales, het geslacht Alloprevotella en de Rikenellaceae RC9-darmgroep en een toename van taxa behorend tot de Lachnospiraceae-familie en het Lachnoclostridium-geslacht, wat gecorreleerd was met ziekte progressie.

Met behulp van diermodellen hebben Gong et al. [124] analyseerden het darmmicrobioom en de metabolieten in pulmonale fibrotische modellen van silica en bleomycine, en de combinatorische resultaten van 16S rDNA-sequencing en metabolomics ondersteunden een specifieke correlatie tussen de darmmicrobiota en longfibrose. De gevonden resultaten toonden in beide modellen een model-onafhankelijke specifieke verandering aan in 412 geslachten van de darmmicrobiota en 28 soorten metabolieten. Zeven representatieve differentiële darmmicro-organismen (van de geslachten Allopre Botella, Dubosiella, Helicobacter, OIsenella, Parasutterella, Rikenella en Rikenllaceae RC9-groep) en negen metabolieten (trigonelline, betaïne, cytosine, thymidine, glycerofocholine, tau-chocolade, adenine, deoxyadenosine, deoxycytidine) waren sterk gecorreleerd met fibrotische indicatoren. Bovendien gaf de karakteristieke curve van de ontvangerwerking (gebruikt om representatieve differentiële darmmicrobiota en metabolieten te beoordelen voor het diagnosticeren van de fibrotische toestand in de twee experimentele modellen) aan dat het mogelijk is om de bewezen longfibrotische status te onderscheiden van normale controle door de analyse van de darmmicrobiota en gerelateerde metabolieten in muismodellen [124].

Onlangs suggereerde een nieuw muismodel van sclerodermie geassocieerd met anti-topoisomerase-I-immuniteit dat veranderingen in de vroege levensjaren in de darmmicrobiële gemeenschap de fibrotische reacties van patiënten gedurende hun hele leven kunnen beïnvloeden [156]. Vanuit een ander perspectief onthulden Wand en collega's [157] dat door darm-longdysbiose geïnduceerde diermodellen resulteerden in dieren met diabetes mellitus en longfibrose geassocieerd met de NF-kB-signaalroute. De effecten van fycocyanine (een lichtoogstend eiwit uit de fotosynthese van algen dat kan worden gefermenteerd door de darmmicrobiota) op door bleomycine geïnduceerde en door straling geïnduceerde muismodellen voor longfibrose toonden aan dat fycocyanine-interventie de longfibrose verzwakte en de productie van ontstekingsmediatoren aanzienlijk remde. terwijl de diversiteit en rijkdom van de darmbacteriën wordt vergroot [158,159]. In het door bleomycine geïnduceerde fibrotische model remde fycocyanine de synthese van IL-1, tumornecrosefactor (TNF-) en LPS's, terwijl het aantal bacteriën gerelateerd aan ontstekingen aanzienlijk daalde en het aantal SCFA-producerende bacteriën en probiotica toenam [159 ]. Bij door straling geïnduceerde longfibrose verminderde zowel pre-toediening als therapeutische toediening van fycocyanine de ontstekingsschade en de afzetting van collageenvezels en verlaagde het de niveaus van TNF-, LPS en IL-6 in de longen, darmen en bloed aanzienlijk [ 158].

In vitro toonde de analyse van het effect van SCFA's op TGF- 1-geïnduceerde differentiatie van de MRC5-cellijn van menselijke foetale longfibroblasten aan dat butyraat (C4), een SCFA dat voortkomt uit het metabolisme van het darmmicrobioom, de expressie remt van fibrosemarkers en verbetert de mitochondriale functie, waardoor door TGF- 1-geïnduceerde alveolaire myofibroblastdifferentiatie, een sleutelfactor bij longfibrose, wordt voorkomen [160]. Alles bij elkaar impliceert zowel direct als indirect bewijs dat het darmmicrobioom betrokken is bij de regulatie van de immuunreacties en de ontstekingstoestand van de dingen, met gevolgen die relevant zijn voor de behandeling van longfibrose.