Hematologische ratio's houden verband met acuut nierletsel en sterfte bij patiënten met een vermoedelijke infectie op de afdeling spoedeisende hulp

Trefwoorden:hematologische verhoudingen; afdeling spoedeisende hulp;acuut nierletsel; sterfte; infectie; ontsteking

NIEUWE KRUIDENFORMULERING VOOR NIERZIEKTEN

1. Inleiding

Acuut nierletsel (AKI)is een groep syndromen die wordt gekenmerkt door een snelle achteruitgang van de nierfunctie [1–3]. Deincidentie van AKIvarieert afhankelijk van de bevolking en de gebruikte definitie en is de afgelopen decennia gestaag toegenomen [3,4]. AKI komt vaak voor bij ernstig zieke septische patiënten en wordt in verband gebracht met verschillende uitkomsten op de korte en lange termijn, waaronder een langere verblijfsduur in het ziekenhuis en morbiditeit (bijv. de ontwikkeling van nierziekte in het eindstadium met de noodzaak van niervervangende therapie). RRT)), en sterfte. Alles bij elkaar resulteert dit in een aantasting van de duurzaamheid van het gezondheidszorgsysteem [5–8].

AKI heeft een complexe pathofysiologie en in de meeste gevallen is de ontwikkeling multifactorieel. Ernstige infecties en sepsis bij ernstig zieke patiënten vormen een belangrijk onderdeel van de oorzaken van AKI, en er zijn steeds meer aanwijzingen dat zelfs patiënten met minder ernstige infecties een hoger risico hebben om AKI te ontwikkelen [9,10]. Ontsteking kan een belangrijke rol spelen in de pathogenese van AKI bij patiënten met ernstige infecties of sepsis, en er zijn aanwijzingen dat AKI zelfs kan optreden als er geen sprake is van hypoperfusie [11]. De vroege herkenning en behandeling van AKI blijft echter moeilijk. Daarom is het belangrijk om de risicofactoren voor AKI te onderzoeken. Momenteel is de diagnose van AKI voornamelijk afhankelijk van het gebruik van serumcreatinine (SCr), wat relatief kan worden uitgesteld en door vele factoren wordt beïnvloed [12].

Verschillende onderzoeken hebben zich inderdaad gericht op biomarkers (bijv. KIM-1, NGAL) om AKI in de vroege fase te detecteren [13]. Het is echter bewezen dat afzonderlijke biomarkers niet gevoelig genoeg zijn voor de detectie van AKI en niet routinematig beschikbaar zijn in de dagelijkse klinische praktijk. Recente onderzoeken hebben beschreven dat het volledige bloedbeeld geassocieerd is met AKI [13]. Verschillende hematologische verhoudingen die kunnen worden berekend op basis van het volledige bloedbeeld (CBC) worden in verband gebracht met ontstekingen [14–16]. Omdat lokale en systemische ontstekingen een belangrijke rol spelen bij het ontstaan ​​en de progressie van AKI en de mortaliteit bij patiënten met infecties, kunnen hematologische ratio's in verband worden gebracht met AKI en de mortaliteit bij patiënten met infecties. Daarom was deze studie bedoeld om de associatie te onderzoeken tussen inflammatoire hematologische ratio's, die werden afgeleid uit een routinematige CBC, en het optreden van AKI en mortaliteit bij patiënten bij wie vermoed wordt dat ze een infectie hebben op de afdeling spoedeisende hulp.

2. Materialen en methoden

2.1. Studie ontwerp

Deze prospectieve observationele cohortstudie werd uitgevoerd in het Universitair Medisch Centrum Utrecht (UMCU). Het UMCU is een groot, tertiair academisch opleidingsziekenhuis in Nederland. De in dit onderzoek beschreven patiënten werden geïncludeerd tussen 13 september 2016 en 1 januari 2019 en gevolgd tot het moment van overlijden of gecensureerd vanwege verlies van een follow-up of tot één jaar na hun presentatie op de spoedeisende hulp. Er werd gebruik gemaakt van klinische gegevens uit het SPACE-cohort (SePsis bij acuut zieke patiënten op de eerste hulp) [17]. Dit onderzoek is beoordeeld en goedgekeurd door de Medisch Ethische Commissie van het UMCU onder nummer 16/594 en geregistreerd in het Nederlands Trial Register (NTR) onder nummer 6916. Omdat alleen gepseudonimiseerde gegevens waren opgenomen, besloot de toetsingscommissie dat schriftelijke toestemming van de patiënt niet mogelijk was. vereist. Deze studie werd uitgevoerd door de Verklaring van Helsinki.

2.2. Bestudeer populatie en gegevensverzameling

Het SPACE-cohort bestaat uit alle opeenvolgende patiënten die aan de volgende criteria voldoen: (1) groter dan of gelijk aan 18 jaar of ouder; (2) presentatie op de afdeling spoedeisende hulp met een vermoedelijke infectie gedefinieerd door de behandelend arts; (3) registratie op de afdeling spoedeisende hulp voor de afdeling interne geneeskunde of een van de subspecialismen daarvan op het gebied van oncologie, reumatologie, immunologie, hematologie, nefrologie, endocrinologie, geriatrie, infectieziekten of vasculaire geneeskunde [17]. Voor de huidige analyses werden patiënten die RRT kregen, patiënten zonder SCr bij aanvang of follow-up, en patiënten die binnen 30 dagen herhaaldelijk een bezoek aan de spoedeisende hulp hadden gehad, uitgesloten. Demografische gegevens, klinische gegevens geregistreerd op het moment van presentatie op de afdeling spoedeisende hulp en, indien van toepassing, tijdens ziekenhuisopname, evenals gegevens over laboratoriummarkers, behandelingen en uitkomsten werden verzameld voor alle in aanmerking komende patiënten in dit cohort. Gegevens over de immuunstatus, comorbiditeiten, diagnose bij opname en diagnose bij ontslag werden door onafhankelijke onderzoekers handmatig uit de elektronische gezondheidsdossiers (EHR) gehaald en beoordeeld aan de hand van een reeks vooraf gedefinieerde en gestandaardiseerde definities. Alle beschikbare gegevens over SCr binnen 30 dagen na presentatie werden uit het EPD gehaald. De qSOFA-score werd berekend door elk één punt toe te kennen voor een ademhalingsfrequentie groter dan of gelijk aan 22 ademhalingen/min, systolische bloeddruk kleiner dan of gelijk aan 100 mm Hg en veranderde mentale toestand) en werd als positief beschouwd in het geval van een score Groter dan of gelijk aan 2 [18]. Comorbiditeiten werden gekwantificeerd met behulp van de Charlson Comorbidity Index (CCI) [19].

Aanvullende gegevens zijn verzameld met behulp van de Utrecht Patient Oriented Database (UPOD). De structuur en inhoud van UPOD zijn elders gedetailleerder beschreven [20]. Er werden hematologische markers uit de UPOD gehaald die werden bepaald door geautomatiseerde bloedcelanalyses uitgevoerd met de Abbot Cell-Dynn Sapphire hematologieanalysator (Abbott Hematology, Santa Clara, CA, VS). De UPOD-opstelling slaat een breed scala aan hematologische parameters op, zelfs als deze niet specifiek door de arts worden aangevraagd [20].

2.3. Hematologische verhoudingen

Van alle patiënten werden bloedmonsters die werden verkregen tijdens een presentatie op de afdeling spoedeisende hulp geanalyseerd om het volledige bloedbeeld te bepalen als onderdeel van de routinematige klinische zorg. De hematologische verhoudingen werden vervolgens uit de resultaten berekend. De gemodificeerde delta-neutrofielenindex (gemodificeerde DNI) kan worden bepaald door de fractie gesegmenteerde neutrofielen af ​​te trekken van de som van de fracties van het totale aantal neutrofielen en eosinofielen. De neutrofielen-lymfocytenverhouding (NLR) (aantal neutrofielen/lymfocyten) [14], monocyt-tot-lymfocytenverhouding (MLR) (monocytentelling/lymfocytentelling) [15], gesegmenteerde neutrofielen-tot-monocytenverhouding ( SMR) (gesegmenteerd aantal neutrofielen/monocyten), verhouding bloedplaatjes tot lymfocyten (PLR) (aantal bloedplaatjes/aantal lymfocyten) [16], verhouding neutrofielen tot lymfocyten en bloedplaatjes (NLPR) ((aantal neutrofielen × 100 )/(aantal lymfocyten × aantal bloedplaatjes)) [21] en de systemische immuunontstekingsindex (SII) (aantal bloedplaatjes × (aantal neutrofielen/aantal lymfocyten)) [22] werden allemaal berekend op basis van het volledige bloedbeeld. De gemodificeerde DNI en SMR zijn geïnspireerd door respectievelijk de eerder beschreven delta-neutrofielenindex (DNI) en de verhouding van gesegmenteerde neutrofielen tot volwassen monocyten (SeMo) [23,24]. Omdat echter een onvergelijkbare methode werd gebruikt om de rijpheid van leukocyten te bepalen, werden andere namen gekozen om deze verhoudingen te beschrijven.

2.4. Resultaten en definities

The primary outcome of this study was the development of AKI within 30 days after presentation at the emergency department. The diagnosis and staging of AKI were based on the Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) criteria, and were defined as an increase in SCr of 1.5 times the baseline value or an increase in SCr of 26.5 umol/L relative to the value measured at the emergency department within the first 48 h after presentation (stage 1) [2]. Baseline creatinine was defined as the most recent SCr measurement available from 7 days to 12 months before presentation at the emergency department. The median period between baseline SCr and presentation at the emergency department was 24 days (interquartile range [IQR] 13–56). The highest SCr within 30 days was used to stratify the KDIGO stages of AKI, with an increase of 2.0 to 2.9 times baseline SCr being classified as stage 2, and an increase of >3,0 maal baseline SCr of 352,6 umol/L wordt geclassificeerd als stadium 3.

De secundaire uitkomstmaat werd gedefinieerd als sterfte door alle oorzaken binnen 30 dagen na de presentatie op de afdeling spoedeisende hulp. Gevoeligheidsanalyses voor AKI en sterfte door alle oorzaken binnen 14 dagen na de presentatie van de afdeling spoedeisende hulp werden opgenomen om de robuustheid van de resultaten te evalueren.

2.5. Statistische analyses

(ARB's), diuretica, protonpompremmers (PPI's) en niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's)), de ernst van de ziekte (qSOFA) en de voorlopige diagnose op de afdeling spoedeisende hulp. Gevoeligheidsanalyses werden uitgevoerd met behulp van dezelfde Cox-modellen voor proportionele gevaren met verschillende tijdseindpunten voor de uitkomsten. Statistische significantie werd gedefinieerd als een p-waarde<0.05. Statistical analyses were performed with the statistical software package SPSS 25.0 for Windows (IBM Corp, Armonk, NY, USA). 

3. Resultaten

3.1. Bestudeer populatie en uitgangskenmerken

Van de 3.669 patiënten bleven in totaal 1.889 patiënten in aanmerking voor de uiteindelijke analyse (Figuur 1). De uitgangskenmerken van de geïncludeerde patiënten worden weergegeven in Tabel 1. De mediane leeftijd was 62 jaar (IQR 50–70) en 54,5% van de patiënten was man. Lagere luchtweginfectie (22,0%) was de meest voorkomende diagnose op de afdeling spoedeisende hulp, gevolgd door urineweginfectie (17,7%) en virale luchtweginfectie (15,5%). Van alle patiënten hadden 821 (43,3%) een verzwakt immuunsysteem en werden 98 (5,2%) als ernstig ziek beschouwd op basis van een qSOFA-score groter dan of gelijk aan 2.

Figuur 1. Stroomdiagram van studieverloop. Afkortingen: AKI, acuut nierletsel; ED, afdeling spoedeisende hulp; RRT, nierfunctievervangende therapie; SCr, serumcreatinine.

3.2. Incidentie van AKI

Binnen de AKI-groep waren er 123 (76,9%) patiënten met AKI-stadium 1, 20 (12,5%) patiënten met AKI-stadium 2 en 17 (10,6%) patiënten met AKI-stadium 3.

3.3. Hematologische verhoudingen bij AKI- en niet-AKI-patiënten

De hematologische verhoudingen berekend op basis van de CBC en de verdeling tussen de AKI- en niet-AKI-patiënten worden weergegeven in Tabel 2. Het NLR (mediaan AKI-groep 8,52, IQR 4,38–17,92 vs. mediaan niet-AKI-groep 6,80, IQR 3,17–12,73) , SMR (mediaan AKI-groep 10,97, IQR 7,03–17,10 vs. mediaan niet-AKI-groep 8,83, IQR 5,62-13,88) en NLPR (mediaan AKI-groep 4,84, IQR 2,01–10,24 vs. mediaan niet-AKI-groep 3,03, IQR 1,45– 6,55) waren significant hoger in de AKI-groep vergeleken met de niet-AKI-groep. Bovendien verschilden de verdelingen van deze drie verhoudingen aanzienlijk tussen de verschillende stadia van AKI (aanvullende figuur S1).

Afkortingen: ACE, angiotensine-converting enzyme; AKI, acuut nierletsel; CKD-EPI, samenwerking op het gebied van epidemiologie van chronische nierziekten; ED, afdeling spoedeisende hulp; eGFR, geschatte glomerulaire filtratiesnelheid; IQR, interkwartielbereik; NSAID, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen; qSOFA, snelle sepsis-gerelateerde orgaanfalenbeoordeling.

Tabel 3 toont de risicoratio's voor verschillende hematologische ratio's en het voorkomen van AKI<30 days after the emergency department visit. In the univariate Cox regression, there was a significant association between AKI and the highest tertiles of the NLR, SMR, NLPR, and SII index. After adjustment for age, sex, comorbidities, baseline renal function, immune status, medication use, disease severity, and diagnosis in the emergency department, the highest tertile of the NLR (adjusted HR 1.8, 95% confidence interval [95% CI] 1.2–2.8), middle tertile of the SMR (adjusted HR 1.7; 95% CI 1.1–2.6), highest tertile of the SMR (adjusted HR 2.0; 95% CI 1.3–3.0) and highest tertile of the NLPR (adjusted HR 2.1; 95% CI 1.4–3.2) remained independently associated with the occurrence of AKI <30 days after emergency-department presentation. In a continuous analysis, NLR and SMR were significant as well (adjusted HR 1.002; 95% CI 1.001–1.002 and adjusted HR 1.005; 95% CI 1.003–1.008, respectively). 

Afkortingen: HR, risicoratio; AKI, acuut nierletsel; DNI, delta-neutrofielenindex; NLR, verhouding neutrofielen tot lymfocyten; MLR, monocyt-tot-lymfocyt-ratio; SMR, gesegmenteerde verhouding van neutrofielen tot monocyten; PLR, verhouding bloedplaatjes-lymfocyten; NLPR, verhouding neutrofielen-lymfocyten-bloedplaatjes; SII-index, systemische immuunontstekingsindex. Vetgedrukte cijfers geven statistische significantie aan. een correctie voor leeftijd en geslacht. b Correctie gemaakt voor leeftijd, geslacht, comorbiditeitsscore, nierfunctie bij aanvang, immuunstatus. c Correctie gemaakt voor leeftijd, geslacht, comorbiditeitsscore, nierfunctie bij aanvang, immuunstatus, medicatiegebruik. d Correctie gemaakt voor leeftijd, geslacht, comorbiditeitsscore, nierfunctie bij aanvang, immuunstatus, medicatiegebruik, ernst van de ziekte en voorlopige diagnose op de afdeling spoedeisende hulp.

3.5. Verband tussen hematologische ratio's en mortaliteit

Van de 1889 patiënten stierven er 102 binnen 30 dagen (5,4%). De analyse van de Cox-modellen met proportionele gevaren toonde het verband aan tussen verschillende hematologische ratio's en de mortaliteit van 30-dagen (Tabel 4). Na correctie voor confounders: het hoogste tertiel van de NLR (aangepaste HR 1,7; 95% BI 1,0–2,9), hoogste tertiel van de SMR (aangepaste HR 1,8; 95% BI 1,1–3,1), hoogste tertiel van de OUR (aangepaste HR 1,7; 95% BI 1,1–2,8), middelste en hoogste tertielen van de NLPR (gecorrigeerde HR 2,5; 95% BI 1,4–4,4 en aangepaste HR 2,1; 95% BI 1,2–3,7), en hoogste tertiel van de SII-index (gecorrigeerd HR 1,8; 95% BI 1,1–2,8) bleken onafhankelijk geassocieerd te zijn met 30-dagsterfte in vergelijking met de laagste tertielen. In een continue analyse was NLPR significant geassocieerd met mortaliteit van 30- dagen (aangepaste HR 1,008; 95% BI 1,003–1,013).

Afkortingen: HR, risicoratio; AKI, acuut nierletsel; DNI, delta-neutrofielenindex; NLR, neutrofielen-lymfocytenratio; MLR, monocyt-tot-lymfocyt-ratio; SMR, gesegmenteerde verhouding van neutrofielen tot monocyten; PLR, verhouding bloedplaatjes-lymfocyten; NLPR, verhouding neutrofielen-lymfocyten-bloedplaatjes; SII-index, systemische immuun-/ontstekingsindex. Vetgedrukte cijfers geven statistische significantie aan. a Correctie gemaakt voor leeftijd en geslacht. b Correctie gemaakt voor leeftijd, geslacht, comorbiditeitsscore, nierfunctie bij aanvang, immuunstatus. c Correctie gemaakt voor leeftijd, geslacht, comorbiditeitsscore, nierfunctie bij aanvang, immuunstatus, medicatiegebruik. d Correctie gemaakt voor leeftijd, geslacht, comorbiditeitsscore, nierfunctie bij aanvang, immuunstatus, medicatiegebruik, ernst van de ziekte en voorlopige diagnose op de afdeling spoedeisende hulp.

3.6. Gevoeligheidsanalyse