Het benadrukken van het immuunsysteem en stress bij depressieve stoornissen, de ziekte van Parkinson en de ziekte van Alzheimer, met een verband met serotonine, deel 2

2.3. Bij de ziekte van Parkinson

Het idee dat stress verband houdt met Parkinson wordt al meer dan 100 jaar overwogen. Het begon toen Gowers angst en stress met elkaar in verband bracht als veel voorkomende antecedenten van de ziekte van Parkinson. Bovendien is de extreme stress die tijdens de Holocaust of tijdens oorlog werd ervaren, in verband gebracht met deze ziekte. Stress verstoort de ontwikkeling van Parkinson en kan veelvoorkomende symptomen, zoals stijfheid en trillingen, dramatisch verergeren. Er is inderdaad bewijs dat deze rol aantoont [55,56].

Er bestaat een sterke relatie tussen angst en geheugen. Wanneer we ons angstig voelen, nemen de niveaus van stresshormonen in de hersenen toe, en deze hormonen beïnvloeden onze hersenen en daardoor ons geheugen. Ongunstige mentale toestanden kunnen de hersenfunctie schaden, zoals stress, angst en depressie, wat de leer- en geheugencapaciteiten van een individu kan schaden.

Chronische angst kan een negatieve invloed hebben op het geheugen, ervoor zorgen dat iemand zich mentaal traag voelt en het vermogen van een individu om te werken en te socialiseren in het dagelijks leven beïnvloeden. Angst kan leiden tot cognitieve vernauwing, een gebrek aan focus en aandacht, en overprikkelbaarheid van de hersenen, waardoor het vermogen van mensen om zich te herinneren en na te denken kan worden verzwakt. Ten eerste zorgt angst ervoor dat mensen zich nerveus en rusteloos voelen, wat de aandacht van de hersenen verstoort en het moeilijk maakt om zich te concentreren op leren en geheugen. Ten tweede kan angst de slaapkwaliteit van een individu beïnvloeden, wat essentieel is voor het vermogen van de hersenen om herinneringen op te slaan. Bij een slechte slaap kunnen de hersenen informatie niet goed verwerken en opslaan, wat bij individuen tot geheugenverlies kan leiden.

Dat betekent echter niet dat angst er noodzakelijkerwijs voor zal zorgen dat u uw geheugen verliest. De juiste aanpak kan je helpen te herstellen van angstige situaties en een goed geheugen te behouden. Beheer stress en angst actief door middel van methoden zoals diep ademhalen, meditatie, lichaamsbeweging en gezelligheid. Bovendien moedigt het handhaven van goede slaap- en eetgewoonten u aan om onbewust de therapeutische geheugenpatronen van uw hersenen te optimaliseren om uw geheugen te verbeteren. Bovendien kan het voortdurend uitbreiden van iemands kennis en het leren van nieuwe dingen ook de verbetering van het geheugen bevorderen.

Samenvattend is de relatie tussen angst en geheugen complex, maar het behouden van een positieve houding en de juiste aanpak kan je helpen angst te overwinnen en een uitstekend geheugen te behouden. Laten we angst positief onder ogen zien, ons geheugen buigen en meer bereiken in ons dagelijks leven. Het is duidelijk dat we ons geheugen moeten verbeteren. Cistanche kan het geheugen aanzienlijk verbeteren, omdat Cistanche ook de balans van neurotransmitters kan reguleren, zoals het verhogen van het niveau van acetylcholine en groeifactoren. Deze stoffen zijn erg belangrijk voor het geheugen en het leren. Daarnaast kan vlees ook de doorbloeding verbeteren en de zuurstoftoevoer bevorderen, wat ervoor kan zorgen dat de hersenen voldoende voeding en energie krijgen, waardoor de vitaliteit en het uithoudingsvermogen van de hersenen verbeteren.

Klik op manieren kennen om de hersenfunctie te verbeteren

Bij dieren verslechterden de motorische prestaties en was er verlies van nigrale neuronen wanneer verhoogde niveaus van glucocorticoïden en corticosteron werden vastgesteld [4,57]. Bij Parkinson-patiënten is cortisol verhoogd in vergelijking met gezonde controles. Er bestaat een verband tussen hyperfunctie van de HPA-as en dopamine, wat benadrukt wordt door het feit dat behandeling met levodopa de cortisolspiegels bij Parkinson-patiënten kan verlagen.

Glucocorticoïden versnellen inderdaad de ziekteprogressie. Bovendien kan emotionele stress de motorische symptomen van Parkinson verergeren. Na blootstelling aan stress hebben mensen met de ziekte van Parkinson, in mindere mate, hedonistische reacties. Er is inderdaad een significante relatie tussen stress, dopaminerge neurodegeneratie en het metabolisme en de productie van dopamine, namelijk uitputting van dopamine in de nigrostriatale en niet-nigrostriatale systemen en verergerde expressie van nigrostriatale en niet-nigrostriatale synucleïne [3,54,56].

In een ander onderzoek, nadat MPTP (1-methyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine) neuronale schade en beperkingen in de verwerving van motorische vaardigheden bij muizen veroorzaakte, de resultaten onthulden de dood van dopaminerge neuronen in substantia nigra, evenals verergering van Parkinson-symptomen, namelijk motorische en leerstoornissen [58]. Dit alles in aanmerking nemend, is het belangrijk om deze onderzoeken en de rol van stress bij de ziekte van Parkinson in overweging te nemen om toekomstige onderzoeksstudies en de klinische zorg voor patiënten te verbeteren [57].

Symptomen zoals depressie en angst worden vaak waargenomen bij Parkinson-patiënten. Onlangs was een onderzoek gericht op het evalueren van de door stress geïnduceerde effecten na behandeling met Fluvoxamine (SSRI) op dopaminerge neuronen in een muismodel met de ziekte van Parkinson. De studie concludeerde dat dieren die werden blootgesteld aan stress hoge plasmaspiegels van corticosteron en malondialdehyde hadden, een effect dat werd afgezwakt door behandeling met Fluvoxamine. Ook leek dit medicijn de kwetsbaarheid van dopaminerge neuronen voor stress en neurotoxische behandelingen, zoals 6-hydroxydopamine (6-OHDA) [59] te verminderen. Deze studie suggereert dus het verband tussen serotonine en de stress die gepaard gaat met de ziekte van Parkinson.

Uit verschillende onderzoeken waarbij dieren gestrest raken door de scheiding van de moeder, is zelfs gebleken dat stress niet alleen het HPA-systeem beïnvloedt, maar ook het serotonerge systeem dat aanwezig is in de hippocampus. Bovendien veroorzaakt stress disfunctie van het centrale dopaminerge systeem, wat erg belangrijk is bij de symptomen van Parkinson, zoals motorische symptomen [60]. Er is inderdaad een groeiende erkenning van het serotonerge systeem bij de ziekte van Parkinson.

In een onderzoek met oude muizen die de A53T-mutatie bevatten en synucleïne tot expressie brengen, werd degeneratie van de axonen van serotonergische vezels in de prefrontale cortex van deze muizen waargenomen, evenals een veranderd vezelnetwerk. Bovendien werden verhoogde niveaus van tryptofaanhydroxylase 2-mRNA en 5-HT1B-expressie waargenomen in een transgeen diermodel voor de ziekte van Parkinson en deze kunnen in verband worden gebracht met beloningsprocessen binnen het serotonerge systeem [61].

Pimavanserin benadrukt nog steeds de rol van serotonine bij de ziekte van Parkinson en is een omgekeerde antagonist van de serotonine 5-HT2A-receptor die voordelen biedt in de context van door levodopa geïnduceerde psychose, die vaak wordt waargenomen bij de ziekte van Parkinson. Met affiniteit voor deze receptor en minder affiniteit voor D2- of histaminereceptoren, heeft dit medicijn het voordeel dat het de sedatie en motorische bijwerkingen vermindert, en een alternatief is voor patiënten met Parkinson-geassocieerde psychose [62]. Een ander interessant cross-sectioneel onderzoek naar de wisselwerking tussen serotonine en Parkinson rapporteerde dat disfuncties in het serotonerge systeem vooraf kunnen gaan aan de dopaminerge disfuncties en motorische symptomen die worden waargenomen bij Parkinson-patiënten die een A53T-mutatie in -synucleïne hebben.

Deze bevindingen ondersteunen het gebruik van moleculaire beeldvorming van serotonerge componenten (zoals transporters) als aanvulling op de diagnose van Parkinson [63]. In een ander onderzoek bij muizen toonde de transfectie van mesenchymale stamcellen met een intracellulair domein van het Notch1-gen (belangrijk voor regulatie) een verminderde degeneratie aan van niet alleen dopaminerge maar ook serotonerge neuronen bij patiënten met de ziekte van Parkinson, wat betere resultaten opleverde en een potentiële cellulaire therapie zou zijn. [64].

3. Betrokkenheid van het immuunsysteem

3.1. Bij ernstige depressieve stoornis

Sommige immuuncellen, zoals circulerende granulocyten en monocyten, chemokinen en cytokinen, kunnen de hersenen rechtstreeks beïnvloeden en neuronale netwerken beïnvloeden die betrokken zijn bij depressie. Ontsteking speelt inderdaad een belangrijke rol bij MDD. Er bestaat dus een gunstige relatie tussen behandelingen met antidepressiva en psychotherapie, en de vermindering van ontstekingsverschijnselen.

Er zijn aanwijzingen dat zowel de afgifte van cytokines met een pro-inflammatoir karakter als de stimulatie van anti-inflammatoire cytokines worden geremd en gestimuleerd door respectievelijk antidepressiva [65-67]. Pro-inflammatoire cytokines kunnen de HPA-as activeren, wat resulteert in verhoogde niveaus van cortisol- en glucocorticoïdreceptorresistentie, mechanismen die betrokken zijn bij MDD [68].

Bovendien verergeren deze pro-inflammatoire cytokines de pathogenese van MDD door de tryptofaan-kynurenine-route en de synthese van chinolinezuur (NMDA-receptoragonist) en 3-hydroxykynurenine [69] te moduleren. Depressieve patiënten met problemen als reactie op behandeling met antidepressiva hebben verhoogde TfR-, IL-6-, sIL-6-, CRP-, sIL-2R- en AGP-concentraties in hun plasma en kunnen abnormale allelen van IL bezitten -1- en TNF-genen, evenals problemen in het normale functioneren van T-cellen [65,67,70,71]. Bovendien bleek uit meta-analysestudies waarin MDD-patiënten en gezonde individuen werden vergeleken dat bij MDD-individuen een stijging van de niveaus van moleculen zoals TNF, IL10, sIL-2 IL-18, IL-12, en IL-1RA werd waargenomen, wat contrasteert met een verlaging van de niveaus van interferon-g (IFN-g) vergeleken met de gezonde controles [72].

Op genomisch niveau is ook een verhoging van de expressie van genen die coderen voor belangrijke mediatoren in ontstekingsroutes (zoals IL-1b en IL-6) waargenomen in mononucleaire cellen uit het perifere bloed van patiënten met MDD. [73]. Veel onderzoeken ondersteunen de rol van microglia-activatie bij psychiatrische stoornissen, zoals MDD [74]. Een voorbeeld is een onderzoek dat de aanwezigheid aantoonde van verhoogde niveaus van pro-inflammatoire cytokines, gevolgd door activering van microglia en het daaropvolgende transport van monocyten naar de hersenen, wat leidde tot angstgedrag [74,75].

Bovendien verminderde bij patiënten met MDD de aanwezigheid van pro-inflammatoire cytokines afkomstig van de microglia (zoals TNF-) de aanwezigheid van de neurotransmitters serotonine, dopamine en noradrenaline op verschillende manieren, waaronder het verminderen van hun synthese [76]. Bovendien kunnen neuronale apoptose en lagere niveaus van neurotransmittersynthese het gevolg zijn van chronische activering van microglia, wat bijdraagt ​​aan depressieve episoden [77]. Ter ondersteuning van deze rol van microglia bij MDD is voorgesteld dat sommige antidepressiva (zoals imipramine) ontstekingsremmende effecten hebben door de microgliale activering te verminderen, waardoor de niveaus van pro-inflammatoire cytokines afnemen [78]. In een ander onderzoek werd ook aangetoond dat de route van glucocorticoïdreceptor-NF-KB-NLRP3, wanneer geactiveerd in microglia, belangrijk is om de neuro-inflammatie te mediëren die wordt veroorzaakt door chronische stress en depressief gedrag. Dexamethason (gebruikt om glucocorticoïde-ontsteking na te bootsen) verhoogde inderdaad de NF-KB- en NLRP3-niveaus.

Vervolgens namen, na remming van NF-KB en knock-out van NLRP3, de niveaus van ontsteking en depressief gedrag af [79]. Een ander belangrijk onderzoek onthulde dat verhoogde niveaus van TSPO (translocatoreiwit – aanwezig in de geactiveerde microglia) aanwezig zijn in de anterieure cingulaire cortex van patiënten tijdens matige en ernstige depressieve episoden, wat het belang van ontstekingsremmende therapieën voor MDD benadrukt [80].

De opregulatie van geïoniseerde calciumbindende adaptermolecuul 1 (IBA1) en monocyt chemoattractant eiwit 1 (MCP-1) genen en, als gevolg daarvan, een verhoogde dichtheid van IBA1-positieve microglia, werd ook waargenomen in postmortale hersenweefsels. van zeer depressieve patiënten [81].

Verschillende ontstekingsziekten, zoals reumatoïde artritis en multiple sclerose, worden gekenmerkt door een verhoogd risico op depressie. Patiënten met diabetes hebben bijvoorbeeld tweemaal zoveel risico op het ontwikkelen van een depressie, evenals tot 70% van de patiënten met reumatoïde artritis of systemische lupus erythematosus [82]. Ook is bij muizen met depressief gedrag een verhoogd aantal monocyten in het bloed waargenomen, en de neutralisatie ervan is voldoende om een ​​vermindering van depressief gedrag te bewerkstelligen [83]. Aanvullende onderzoeken wijzen erop dat de behandeling van muizen met lipopolysacharide (LPS), dat een aangeboren immuunrespons induceert, een onvermogen om plezier te voelen en gewichtsverlies veroorzaakte. Wat het belang van het immuunsysteem bij depressie benadrukt, is dat muizen met een tekort aan de inflammatoire caspase-1 ook resistentie vertonen tegen door LPS geïnduceerd depressief gedrag [84].

Uit een ander onderzoek bleek dat de expressie van HMGB1-RAGE (box 1-eiwit met hoge mobiliteit – receptor voor geavanceerde glycatie-eindproducten) in microglia de kans op het ontwikkelen van depressieve episoden voortdurend verhoogde, vooral na chronische stressniveaus [85]. Op microbioomniveau zijn er ook verschillen tussen gezonde en depressieve individuen, wat bijdraagt ​​aan ontregelde immuunreacties [86]. Coprococcus- en Dialister-bacteriën zijn bijvoorbeeld veel minder aanwezig bij MDD-patiënten dan bij gezonde controles.

Deze bacteriën zijn belangrijk voor de normale regulatie van talrijke functies. Coprococcus heeft een wisselwerking met de dopamineroutes, die normaal gesproken bij depressieve personen worden beïnvloed. Niettemin produceert deze bacterie ook butyraat, een ontstekingsremmend molecuul [87]. Uit onderzoeken die zich richtten op de relatie tussen niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s) als kandidaten voor antidepressieve therapie, bleek dat deze klasse geneesmiddelen over het geheel genomen een uitgesproken vermindering van depressief gedrag teweegbrengt, met speciale aandacht voor remmers van cyclo-oxygenase. {5}} (COX-2), zoals celecoxib [88].

In een ander onderzoek werden verhoogde niveaus van anhedonie ook geassocieerd met een afname van de verbinding tussen de prefrontale cortex en het striatum. Deze bevindingen werden ook geassocieerd met verhoogde niveaus van pro-inflammatoire cytokines en C-reactief eiwit bij MDD-patiënten [89]. Een intensieve verkenning van het verband tussen het immuunsysteem en MDD zal ons begrip van deze veel voorkomende en complexe ziekte zeker verrijken, betere behandelingen ontwerpen en de levenskwaliteit van patiënten verbeteren [90]. Als we in gedachten houden dat de aangeboren en adaptieve immuniteit ontregeld zijn bij patiënten met MDD, bestaat een goede therapeutische strategie uit het beheersen van deze ontstekingsprocessen [91].

Naast al zijn bekende rollen heeft serotonine ook belangrijke functies in het immuunsysteem. Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat verschillende soorten immuuncellen, zoals T-cellen, serotonine produceren, opslaan en erop reageren. Dit verband is ook in verband gebracht met stemmingsstoornissen [92]. Studies die de rol van SSRI-behandeling bij auto-immuunziekten en de daaruit voortvloeiende invloed op de Th17:Treg-ratio evalueerden, hebben aangetoond dat de modulatie van de serotoninespiegels bij SSRI-behandeling deze verhouding verlaagde en daarom lijken deze medicijnen een ontstekingsremmende werking te hebben. 92–94]. In de context van MDD is aangetoond dat patiënten met deze pathologie hoge niveaus van deze Th17:Treg-ratio hebben, met een laag percentage Treg vergeleken met patiënten zonder deze pathologie [95-97].

In deze context leidde behandeling met SSRI’s in het algemeen tot een toename van dit soort T-cellen, wat leidde tot een normalisatie van de Th17:Treg-ratio naar niveaus die identiek zijn aan die van gezonde controles [95]. Andere onderzoeken hebben deze relatie ook aangetoond, namelijk een onderzoek waarin muizen werden behandeld met rapamycine, een medicijn waarvan de functie is om Treg-cellen te vergroten. In deze studie vertoonden de dieren die met dit medicijn werden behandeld verbeterde cognitieve functies en verhoogde niveaus van serotonine en dopamine vergeleken met controles [92]. Ondanks dit bewijsmateriaal zijn verdere studies over dit onderwerp echter nog steeds nodig. Verschillende SSRI’s kunnen bijvoorbeeld de immuunrespons verschillend van elkaar moduleren, en daarom is verder onderzoek naar de relatie van serotonine met het immuunsysteem van cruciaal belang [92,98].
3.2. Bij de ziekte van Alzheimer

Verschillende immuunsysteemaandoeningen worden beschouwd als risicofactoren voor AD. Vooral vanwege de inflammatoire component van de ziekte, met een speciaal hoogtepunt bij IgA, is het immuunsysteem ontregeld bij patiënten bij wie de diagnose AD is gesteld. Individuen met of zonder AD hebben verschillende niveaus van IgA laten zien. In een bepaald onderzoek waren de IgA-waarden bij AD-patiënten en patiënten zonder AD respectievelijk 103,97 ± 65,62 en 23,79 ± 16,1. Deze gegevens geven aan dat AD-patiënten lijden aan een immuunverandering [99]. Neuro-inflammatie wordt inderdaad beschouwd als een cruciaal kenmerk van AD. Neuritische plaques bestaande uit A en neurofibrillaire kluwens zijn inderdaad omgeven door astrocyten en microglia met reactieve kenmerken [100].

Het is bekend dat deze microglia pro-inflammatoire factoren vrijgeven. Voorbeelden hiervan zijn de tumornecrosefactor-alfa (TNF) en interleukine 1 bèta (IL-1) [101,102], wat de rol van neuro-inflammatie bij AD benadrukt. Bovendien werd de wisselwerking tussen het immuunsysteem en AD aangetoond door de hechting van complementeiwitten aan het beschadigde weefsel en door de activering van cellen die geassocieerd zijn met het immuunsysteem [103,104]. Een onderzoek richtte zich op complement C3, een molecuul van het immuunsysteem dat microglia helpt bij het opruimen van de plaques en dat bij AD wordt opgereguleerd, wat bijdraagt ​​aan het synapsverlies dat leidt tot cognitieve achteruitgang. Er werd aangetoond dat het uitschakelen van het gen van dit molecuul in muizenmodellen van AD de prestaties van de dieren verbeterde in zowel leer- als geheugentests, ondanks dat ze meer plaques in hun hersenen hadden en steeds minder geactiveerde microglia [105].

Een ander onderzoek was gericht op het analyseren van door amyloïde bèta gestimuleerde T-lymfocyten bij AD-patiënten versus milde cognitieve stoornissen bij gezonde individuen. De resultaten toonden aan dat A CD4(+) T-cellen stimuleerde die IL-21 en IL-9 produceren, en die de ROR- en NFATc1-transcriptiefactoren tot expressie brengen, evenals monocyten die IL-23- produceren en IL-6-, waren aanzienlijk toegenomen. Aan de andere kant was het aantal IL-10-producerende monocyten in AD laag, vergeleken met de andere omstandigheden [106].

Andere onderzoeken wijzen er ook op dat verschillende pro-inflammatoire cytokines zoals TNF, IL-1 en IL-18 en ontstekingsremmende cytokines, zoals interleukine-1-receptorantagonisten verhoogd waren in het hersenvocht van patiënten met AD, wat een immuunstoornis aantoont bij patiënten met deze ziekte [107-109]. Genomische studies hebben AD ook in verband gebracht met ontregeling van het aangeboren immuunsysteem en ongecontroleerde ontstekingsprocessen. De exacte mechanismen waarmee de aangeboren immuniteit AD beïnvloedt, blijven echter ongrijpbaar [110]. Th17-cellen zijn ook erg belangrijk voor de pathogenese van AD en hun betrokkenheid bij neuro-inflammatie waargenomen bij AD-patiënten is onderzocht. Deze betrokkenheid werd bijvoorbeeld waargenomen in AD-knaagdiermodellen, wat neurodegeneratie van een 1-42 induceerde.

Via de verstoorde BBB kunnen deze cellen in de hersenen infiltreren, wat resulteert in de productie van pro-inflammatoire cytokines zoals IL-22 en IL-17 [111]. In een ander onderzoek bij muizenmodellen van AD verminderden de effecten van IL-17 neutraliserend antilichaam (IL-17Ab) inderdaad de neurodegeneratie, verbeterden het geheugen en verminderden pro-inflammatoire factoren, wat het belang van Th17-cellen bij AD benadrukt. [112]. Een ander onderzoek bracht de verslechtering van microgliale TREM2-signalering (Triggering Receptor Expressed On Myeloid Cells 2) in verband met verminderde niveaus van neuro-inflammatie en neurodegeneratie, belangrijk in de context van AD [113]. Een beter begrip van deze processen kan dus de studie van nieuwe therapeutische strategieën vergemakkelijken.

Zoals reeds vermeld is neuro-inflammatie een opvallend kenmerk bij AD.

Studies hebben aangetoond dat behandeling met SSRI's het aantal cytokines in de bloedsomloop verminderde en verschillende ontstekingsroutes verzwakte die doorgaans verhoogd zijn bij deze pathologie. Er is dus een duidelijk verband tussen serotonine, neuro-inflammatie en AD [114,115]. Studies hebben aangetoond dat veranderingen in de functie van de serotoninetransporter worden veroorzaakt door pro-inflammatoire cytokines die verhoogd zijn bij AD, zoals interleukine-1 bèta [116]. Ook is in onderzoeken met neuronale cellijnen en in vivo onderzoeken aangetoond dat TNF de maximale opnamesnelheid van serotonine verhoogt [117]. Op zijn beurt verlaagde de behandeling met IL-6 de niveaus van SERT-mRNA in de hippocampus van de rat. Deze gegevens tonen dus aan dat deze cytokines tijdens AD op specifieke manieren voor elk cytokine interfereren met het serotonerge systeem, waardoor er behoefte is aan onderzoek op dit gebied [118]. Het is echter belangrijk om in gedachten te houden dat het onderzoek over dit onderwerp benadrukt dat de progressie van cerebellaire amyloïdose, een kenmerk van AD, geassocieerd is met neuro-inflammatie, wat tot uiting komt in gebeurtenissen zoals veranderingen in integriteit en pre-synaptische serotonerge activiteit. 116].

Een ander onderzoek bracht AD, depressie en het immuunsysteem in verband. Deze studie rapporteerde inderdaad dat de accumulatie van A-oligomeren en toxines die aanwezig zijn bij AD-patiënten leidt tot depressieve episoden bij muizen door microgliale activatie, veranderingen in de TNF-signaleringsroute en verminderde aanwezigheid van serotonine in de hersenen. In deze studie onthulden de auteurs dat serotonine de activering van microglia, een negatieve regulator van deze cellen, vermindert. Bovendien toonde dit onderzoek aan dat bij Toll-like receptor 4-deficiënte muizen de aanwezigheid van A-oligomeren geen depressieve episoden veroorzaakte. Ter ondersteuning van de relatie tussen AD en serotonine werd waargenomen dat verstoringen in de serotoninesignaleringsroutes geïnduceerd door A-peptide hersenontsteking bevorderen. Aan de andere kant kan serotonine de activering van microgliale cellen voorkomen die worden geïnduceerd door A [119]. Bovendien resulteerde de SSRI-toediening aan diermodellen van AD, verhoogde niveaus van serotonine in een lagere A-productie, wat het idee ondersteunt dat door serotonine geïnduceerde routes A-afzettingen op een negatieve manier beïnvloeden [120].

3.3. Bij de ziekte van Parkinson

Een aanzienlijke hoeveelheid bewijsmateriaal benadrukt de rol van zowel het aangeboren als het adaptieve immuunsysteem in de pathofysiologie van Parkinson [121]. Uit postmortemanalyse van hersenen van Parkinson-patiënten blijkt inderdaad dat adaptieve immuniteit en microglia-activatie bijdragen aan de ziekteprogressie [122,123]. Nu is bekend dat, als reactie op -syn-aggregatie en toxiciteit, microglia-activering plaatsvindt in de beginfase van de ziekte, wat van cruciaal belang is bij het opruimen van aggregaten van -syn en dus het initiëren van een reeks ontstekingsreacties.

Deze activering van microglia door -syn leidt ook tot infiltratie van monocyten en macrofagen via het CCL2- CCR2-proces. Ook zal respectievelijk een adaptieve immuunrespons via CD8 of CD4 worden geïnitieerd door het feit dat peptiden van -syn zullen worden gepresenteerd door neuronen via MHCI en door microglia, monocyten of macrofagen via MHCII. Als reactie op de activering van CD4-Th-cellen worden cytokinen geproduceerd die kunnen leiden tot een potentiëring van pro-inflammatoire gebeurtenissen, vooral als er een differentiatie in Th1- of Th17-cellen plaatsvindt [124].

Uit onderzoek is gebleken dat CD8+ en CD4+ T-cellen in hogere concentraties aanwezig waren bij Parkinson-patiënten [125]. In een ander onderzoek werd in menselijke bloedmonsters van Parkinson-patiënten een verminderd aantal lymfocyten (algemeen) waargenomen, terwijl CD8 + T-cellen toenamen, evenals de IFN-/IL-4-ratio, vergeleken met aan gezonde controles [126]. Bovendien waren in een onderzoeksstudie de concentraties van IL-1 bèta en IL-6 in de dopaminerge, striatale regio's significant hoger bij patiënten met de ziekte van Parkinson in vergelijking met controles [127]. Aan de andere kant zal de productie van reactieve zuurstof- en stikstofsoorten en cytokines waarschijnlijk apoptotische signalen bevorderen die de overleving van neuronen in gevaar brengen. Bovendien speelt de productie van chemokinen door microglia een cruciale rol bij het op gang brengen van de infiltratie van immuuncellen in het centrale zenuwstelsel, wat belangrijk kan zijn bij de ziekteprogressie en de neuronale gezondheid kan beïnvloeden [128,129]. Veel onderzoeken benadrukken de belangrijke rol van astrocyten bij neuro-inflammatie bij Parkinson.

Deze cellen worden reactief en pro-inflammatoir als reactie op verschillende signalen, zoals TNF- en C1q uitgescheiden door de microglia [130]. In overeenstemming hiermee is in postmortale weefsels van Parkinson-patiënten het pro-inflammatoire fenotype van de astrocyten waargenomen [131]. Erfelijke gevallen van Parkinson zijn in 1% van de gevallen gekoppeld aan mutaties in DJ-1. Dit molecuul is onderzocht en studies melden dat de knockdown van dit molecuul in microglia leidt tot een toename van de neurotoxiciteit van microglia, voornamelijk als gevolg van dopaminerge neuronen. Bovendien werd in DJ-1 knockdown microglia een toename in de productie van IL-6 en IL-1 cytokines, gestimuleerd door -Syn, gerapporteerd.

In deze microglia werd ook een verslechtering van de autofagische processen waargenomen, die de klaring van -Syn beïnvloeden [132].

Neuro-inflammatie is een kenmerk dat PD definieert. In de context van de neuro-immunologie speelt dopamine, ondanks dat het een neurotransmitter is, ook een belangrijke rol bij de regulatie van cellen in het immuunsysteem. De dopaminetransporter, bekend als DAT, komt voor in lymfocyten en andere cellen van het immuunsysteem, zoals monocyten en macrofagen, waardoor een relatie tussen het immuunsysteem en het dopaminerge systeem wordt aangetoond die uiterst relevant is voor de pathofysiologie van Parkinson [133]. Naast deze relatie tussen dopamine en neuro-inflammatie die aanwezig is bij de ziekte van Parkinson, wordt ook een relatie tussen serotonine en neuro-inflammatie geassocieerd met deze ziekte overwogen, ondanks schaarse studies op dit gebied. Weten echter dat er een relatie bestaat tussen serotonine en het immuunsysteem, zoals besproken in dit artikel, en wetende dat serotonine een belangrijke rol speelt bij de ziekte van Parkinson, zoals het feit dat de hoeveelheid corticale A-peptiden bij patiënten met de ziekte van Parkinson op een omgekeerde manier associeert met serotoninerge innervatie [134], wordt hieruit afgeleid dat een relatie tussen deze drie factoren een belangrijk aandachtspunt is voor toekomstig onderzoek. Een dieper begrip van de immuunrespons en hoe deze samenwerkt met de ziekte van Parkinson zal zeker leiden tot de ontwikkeling van nieuwe en effectievere immuuntherapieën, die de levenskwaliteit van patiënten zullen verbeteren.

4. Een wisselwerking tussen stress en immuunsysteem

Veel systemen in het lichaam worden beïnvloed door stress, waarbij het immuunsysteem geen uitzondering vormt (Figuur 3). Dit systeem speelt een sleutelrol tijdens de stressreactie, versterkt of onderdrukt door een verscheidenheid aan stressoren. Stress veroorzaakt een breed scala aan ontstekingsactiviteiten die belangrijk zijn bij een verscheidenheid aan pathologieën. Een voorbeeld is het geval van de immuunrespons die wordt veroorzaakt door psychologische stress en het risico op AD bij personen die traumatische omstandigheden hebben meegemaakt, zoals oorlog of verlies [2,135,136]. In het bijzonder houdt een verhoging van de IL-1- en IL-6-concentraties verband met de stressreactie, wat belangrijk is voor het versterken van het immuunsysteem en het bijdragen aan de overleving. Hersenfuncties worden inderdaad gemoduleerd door cytokines, waar ze processen zoals de stressreactie kunnen reguleren als een bidirectionele reactie.

Acute stress leidt tot een herverdeling van immuuncellen in het lichaam, waardoor functies zoals immuunbewaking worden verbeterd. Bovendien beïnvloeden noradrenaline (NE), cortisol en epinefrine (EPI) (stressgerelateerde hormonen) het immuunsysteem. Noradrenaline leidt bijvoorbeeld tot een toename van het aantal leukocyten en de mobilisatie van immuuncellen om in het bloed terecht te komen. Chronische stressoren worden echter in verband gebracht met de onderdrukking van zowel de cellulaire als de humorale immuniteit [137]. Microgliale activering na stressomstandigheden leidt inderdaad tot de afgifte van noradrenaline, dat verschillende signaalroutes in veel immuuncellen activeert, waaronder microglia zelf. Dit bewijs wordt ondersteund door het feit dat -adrenerge receptorantagonisten dit mechanisme van microglia-activatie kunnen aantasten [138]. Door de cytokineproductie te induceren, induceert stress ook de (IDO-indoleamine 2,3-dioxygenase)/kynurenine-route, waardoor er een wisselwerking ontstaat met het immuunsysteem. IDO is belangrijk in het proces van het katabolisme van tryptofaan, wat leidt tot verlaagde niveaus van serotonine die uit tryptofaan worden geproduceerd. Deze verlaagde niveaus van serotonine bevorderen dus depressieve toestanden. Door de werking van een groot aantal pro-inflammatoire cytokines (zoals TNF en IL-1b) wordt IDO geactiveerd in cellen zoals gliacellen en macrofagen [139].

Bij patiënten met MDD werden al problemen in het functioneren van de BBB beschreven [140]. Na stressomstandigheden kan het openen van de BBB leiden tot de infiltratie van immuuncellen. Er is aangetoond dat na stress T-cellen en monocyten de hersenen infiltreren. Bij depressieve muizen kunnen Th17-cellen zich ophopen in verschillende hersengebieden, zoals de hippocampus, wat depressief gedrag bevordert [141,142]. Een andere studie die een relatie tussen stress en de immuunrespons ondersteunt, is een studie waarbij auteurs het effect onderzochten van de knock-out van het Cx3cr1-gen in microglia, een gen dat belangrijk is bij de regulatie van microglia. De verkregen resultaten toonden aan dat dit gen belangrijk is in de stressreactie die wordt gecoördineerd door de microglia en dat de knockdown ervan de effecten van stress en depressief gedrag bij muizen voorkomt [143]. Bovendien fagocyteerden microglia in Cx3cr1-GFP-reportermuizen meer synaptisch en neuronaal materiaal na blootstelling aan chronische stressniveaus.

Uit een ander onderzoek bleek dat, na blootstelling van muizen aan verschillende soorten chronische stress, er veel veranderingen optraden, namelijk het verlies van endogene microglia in de hippocampus en de vermindering van de procesduur en activatiemarkers van deze cellen. Dit proces van verlies van microglia in de hippocampus werd eerder beschreven als belangrijk om de ontwikkeling van MDD bij muizen te bemiddelen [144]. Bovendien onthulde een ander onderzoek bij ratten dat een uitgesproken toename in de dichtheid van Iba1+ microgliale cellen werd waargenomen bij nakomelingen in de pre-puberteit na langdurig slaapgebrek bij de moeder. Deze bevindingen gingen gepaard met tekorten in neurogenese en geheugenstoornissen.

Na de behandeling met minocycline waren deze veranderingen ongedaan gemaakt. Dit wordt verklaard door het feit dat dit medicijn microgliale transformatie voorkomt, wat een verband benadrukt tussen stressvolle gebeurtenissen (zoals slaapgebrek) en veranderingen in het immuunsysteem [145]. Na toediening van LPS (lipopolysaccharide) aan zwangere muizen toonde een onderzoek aan dat door prenatale stress geïnduceerde veranderingen in de microglia van nakomelingen leidden tot kwetsbaarheid voor depressief gedrag. Gestresste dieren vertoonden inderdaad een verhoogd aandeel Iba1-immuunreactieve cellen, voornamelijk in de hippocampus [146]. Na blootstelling aan hoge niveaus van stress werd bij wildtype muizen ook een verlies van dopaminerge neuronen en verminderde niveaus van IBA1-positieve microgliale aanwezig in de substantia nigra gemeld [147].

Een andere belangrijke mediator in de stressreactie is de ATP/P2X7R-NLRP3-inflammasoomroute, waargenomen door het aangeboren immuunsysteem. Onlangs werd gemeld dat toediening van antagonisten van P2X7-receptoren de afgifte van door stress geïnduceerde cytokines (zoals TBF-a en IL-1B) via deze cascade blokkeerde, waardoor de ontstekingsreactie werd verminderd en dit een interessante behandelingsaanpak was voor stressgerelateerde stoornissen zoals MDD (148). Bovendien werd in het gen dat voor deze receptor codeert een enkel nucleotide polymorfisme (Gln460Arg) geassocieerd met een verhoogd risico op depressie [149]. In een ander onderzoek, toen depressief gedrag bij muizen werd omgekeerd, koloniestimulerende factor 1 keerde dystrofie in microglia in het hippocampusgebied om, wat de rol aantoont van microgliale functionele veranderingen en depressie-achtig gedrag (150).

Het verband tussen stress en immuunfuncties maakt dit een interessant onderzoeksonderwerp, belangrijk voor toekomstige studies om een ​​beter begrip te krijgen en daarmee nieuwe ontwikkelingen in de geneeskunde te bewerkstelligen.

5. Conclusies

Neurologische ziekten, zoals de eerder genoemde AD, PD en MDD, worden steeds vaker bestudeerd. Dit intensieve onderzoek naar deze veelvoorkomende ziekten heeft meer kennis en vooral de mogelijkheid van betere resultaten en behandelingen met betrekking tot deze aandoeningen opgeleverd. Immuunaandoeningen en stress, evenals hun wisselwerking en verbinding met neurotransmitters zoals serotonine, zijn factoren van aanzienlijk belang bij de ziekten. Daarom kunnen ze belangrijke doelwitten zijn voor het ontwerpen van nieuwe medicijnen of verbeteringen van reeds bestaande medicijnen. Hiervoor moet nog veel onderzoek worden gedaan op dit gebied, dat vandaag de dag enorm relevant is geworden. Deze onderzoeken zullen ongetwijfeld helpen om deze ziekten beter te begrijpen en vooral de levenskwaliteit van patiënten te verbeteren.
Auteursbijdragen:

Conceptualisering, NV; formele analyse, ASC, AC en NV; schrijven - originele conceptvoorbereiding, ASC; schrijven - beoordelen en redigeren, ASC; AC en NV; toezicht, NV; projectadministratie, NV; financiering acquisitie, NV Alle auteurs hebben de gepubliceerde versie van het manuscript gelezen en gaan ermee akkoord.

Financiering:

Dit onderzoek werd gefinancierd door FEDER – Fundo Europeu de Desenvolvimento Regional via het COMPETE 2020 – Operationeel Programma voor Competitiviteit en Internationalisering (POCI), Portugal 2020, en door Portugese fondsen via Fundação para a Ciência ea Tecnologia (FCT) in het kader van het project IF/00092/2014/CP1255/CT0004.

Referenties

1. Mora, F.; Segovia, G.; del Arco, A.; de Blas, M.; Garrido, P. Stress, neurotransmitters, corticosteron en integratie tussen lichaam en hersenen. Hersenonderzoek. 2012, 1476, 71–85. [Kruisref] [PubMed]

2. Wong, ML; Lewis, M.; Licinio, J. 2.2 Translationeel onderzoek in de endocrinologie en neuro-immunologie toegepast op depressie. In de biomedische chemie; De Gruyter Open: Berlijn, Duitsland, 2015; blz. 119–131. ISBN-9783110468755.

3. Vaz, RP; Cardoso, A.; Serrão, P.; Pereira, PA; Madeira, MD Chronische stress leidt tot langdurige tekorten in reukgestuurd gedrag en tot neuroplastische veranderingen in de kern van het laterale reukkanaal. Horm. Gedrag 2018, 98, 130–144. [Kruisref] [PubMed]

4. Hemmerle, AM; Herman, JP; Seroogy, KB Stress, depressie en de ziekte van Parkinson. Uitv. Neurol. 2012, 233, 79–86. [Kruisref]

5. Den Buuse, M.; Hale, MW Serotonine in stress. In Stress: Physiology, Biochemistry, and Pathology Handbook of Stress Series, Deel 3; Elsevier: Amsterdam, Nederland, 2019; blz. 115–123. ISBN-9780128131466.

6. Bethea, CL; Centeno, ML; Cameron, JL Neurobiologie van door stress geïnduceerde reproductieve disfunctie bij vrouwelijke makaken. Mol. Neurobiol. 2008, 38, 199–230. [Kruisref]

7. Houwing, DJ; Buwalda, B.; Van Der Zee, EA; De Boer, SF; Olivier, JDA De serotoninetransporteur en stress in het vroege leven: translationele perspectieven. Voorkant. Cel. Neurowetenschappen 11, 117 2017. [Kruisref]

8. Leonard, BE; Myint, A. Veranderingen in het immuunsysteem bij depressie en dementie: causale of toevallige effecten? Dialogen Clin. Neurowetenschappen 2006, 8, 163–174.

9. Tufekci, KU; Meuwissen, R.; Genc, ​​S.; Genc, ​​K. Ontsteking bij de ziekte van Parkinson. In vooruitgang in eiwitchemie en structurele biologie; Academic Press Inc.: Cambridge, MA, VS, 2012; Deel 88, blz. 69–132.

10. Zo, YA; Lin, JY; Liu, Q.; Lv, XZ; Wang, G.; Wei, J.; Zhu, G.; Chen, QL; Tian, ​​HJ; Zhang, KR; et al. Associaties tussen serummarkers voor ontsteking, levensstress en zelfmoordrisico bij patiënten met een depressieve stoornis. J. Psychiatr. Res. 2020, 129, 53–60. [Kruisref]

11. Cowen, PJ; Browning, M. Wat heeft serotonine te maken met depressie? Wereldpsychiatrie 2015, 14, 158–160. [Kruisref] [PubMed]

12. Engeland, MJ; Sim, LJ Depressie bij ouders, ouderschap en kinderen: kansen om identificatie, behandeling en preventie te verbeteren; National Academies Press: Washington, DC, VS, 2009; ISBN-0309121787.

13. Yang, L.; Zhao, Y.; Wang, Y.; Liu, L.; Zhang, X.; Li, B.; Cui, R. De effecten van psychologische stress op depressie. Huidig Neuropharmacol. 2015, 13, 494–504. [Kruisref] [PubMed]

14. Sapolsky, R.; Krey, L.; McEwen, B. Langdurige blootstelling aan glucocorticoïden vermindert het aantal hippocampale neuronen: implicaties voor veroudering. J. Neurosci. 1985, 5, 1222–1227. [Kruisref]

15. Tian, ​​L.; Hui, CW; Bisht, K.; Tan, Y.; Sharma, K.; Chen, S.; Zhang, X.; Tremblay, M.-E. Microglia onder psychosociale stressoren langs het verouderingstraject: gevolgen voor neuronale circuits, gedrag en hersenziekten. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatrie 2017, 79, 27–39. [Kruisref]

16. Takahashi, T.; Kimoto, T.; Tanabe, N.; Hattori, TA; Yasumatsu, N.; Kawato, S. Corticosteron verlengde acuut de N-methyl-daspartaatreceptor-gemedieerde Ca 2+-verhoging in gekweekte hippocampale neuronen van ratten. J. Neurochem. 2002, 83, 1441–1451. [Kruisref]

17. Tata, DA; Marciano, VA; Anderson, BJ Synapsverlies door chronisch verhoogde glucocorticoïden: relatie tot neuropilvolume en celaantal in hippocampusgebied CA3. J. Comp. Neurol. 2006, 498, 363-374. [Kruisref] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com