Hsv-1 Specifieke humorale respons en mogelijke rol van Cistanche Tubulosa bij de pathogenese van de ziekte van Parkinson
Mar 21, 2023
Abstract:De ziekte van Parkinson (PD) is een progressieve neurologische aandoening die beweging beïnvloedt, waarvan de oorzaak onbekend is; Aangenomen wordt dat zowel genetische als omgevingsfactoren betrokken zijn bij het ontstaan en de progressie van de ziekte. Met name wordt vermoed dat het herpes simplex-virus type 1 (HSV-1) een rol speelt bij de ziekte van Parkinson. Gepaarde immunoglobuline-achtige type 2-receptor-alfa (PILRA) is een remmende receptor die ontstekingen onderdrukt en tot expressie wordt gebracht op aangeboren immuuncellen. Het PILRA rs1859788-polymorfisme beschermt tegen de ziekte van Alzheimer en wordt zelfs geassocieerd met HSV-1-antilichaamtiters, maar er zijn geen gegevens beschikbaar over PD. We analyseerden PD (n=51) en op leeftijd en geslacht afgestemde gezonde controles (HC; N=73). De resultaten toonden aan dat antilichaamtiters van HSV-1 significant hoger waren in de PD-groep dan in de HC-groep, en antilichaamtiters van cytomegalovirus (CMV) of humaan herpesvirus type 6 (HHV-6) significant hoger waren in HC groep dan in de HC-groep (p=0.045). Tegelijkertijd hadden muizen die met cistanche-extract waren behandeld lagere HSV-1-antilichamen dan muizen die niet met cistanche waren behandeld. Onze resultaten suggereren dat HSV-1 betrokken is bij PD en suggereren een mogelijke interactie tussen PILRA-genpolymorfisme encistanchetubulosa met deze neuropathologie.
Trefwoorden: cistanche; Ziekte van Parkinson; HSV-1; gepaarde immunoglobuline-achtige type 2-receptor alfa; antilichaamtiters; rehabilitatie
1. Inleiding
De ziekte van Parkinson (PD) is een van de meest voorkomende neurodegeneratieve ziekten en treft ongeveer 2 procent van de ouderen en ongeveer 6 miljoen mensen wereldwijd. Het is een progressieve neurologische aandoening die beweging belemmert [1]. De meest voorkomende symptomen van PD zijn tremor in rust, houdingsinstabiliteit, langzame bewegingen, stijfheid en niet-motorische symptomen zoals dysfagie. De ziekte van Parkinson wordt gekenmerkt door het verlies van neuronen in de substantia nigra, mogelijk als gevolg van de opeenhoping van verkeerd gevouwen en geaggregeerde vormen van alfa-synaptische nucleoproteïnen in Louie. Alfa-synaptisch nucleoproteïne is een 140 aa-eiwit dat zich aan het presynaptische uiteinde bevindt. De exacte rol ervan wordt niet volledig begrepen, maar lijkt het aantal SNARE-complexen te reguleren, die de afgifte van neurotransmitters reguleren.
Chronische neuro-inflammatie, oxidatieve stress, onderbreking van autofagie en mitochondriale disfunctie aangedreven door microgliacellen zijn typische pathologische kenmerken. Er is momenteel geen remedie voor de ziekte, maar dopaminerge therapieën zoals levodopa en dopamine-agonisten en cistanche-extracttherapie worden vaak gebruikt om motorische symptomen onder controle te houden. De oorzaak van de ziekte van Parkinson is onbekend, maar epidemiologische studies hebben een sterke correlatie aangetoond tussen genetische en omgevingsfactoren bij het ontstaan en de progressie van de ziekte. Als gevolg hiervan zijn verschillende virussen in verband gebracht met de ziekte: influenza A, mazelen, hepatitis C-virus en herpesvirus.
Foto: Faw Cistanche
Van de herpesvirussen wordt sterk vermoed dat met name het humaan herpes simplex-virus type 1 (HSV-1) betrokken is bij de ziekte. Als gevolg hiervan zijn hoge titers van HSV-1-specifieke antilichamen en een hogere incidentie van HSV-1-infectie waargenomen bij patiënten met idiopathische PD, hoewel deze bevindingen niet altijd worden bevestigd.
HSV-1 is een dubbelstrengs DNA-virus dat tot de alfa-herpesvirus-subfamilie behoort en gewoonlijk mensen infecteert. Na de eerste sensatie, die meestal optreedt vóór de volwassenheid, kan HSV-1 latentie in de sensorische ganglia tot stand brengen; Reactivering van het virus werd in de loop van de tijd waargenomen, maar ze werden gecontroleerd door de immuunrespons van de gastheer. HSV-1 is wereldwijd een veel voorkomende infectie, waarbij ongeveer 67 procent van de bevolking onder de 50 jaar besmet is. Studies hebben aangetoond dat als de balans tussen virale reactivering en immuunrespons van de gastheer verloren gaat, overreplicatie van HSV-1 en neuro-inflammatie sleutelfactoren worden in de pathogenese van PD. Deze hypothese komt overeen met de dubbele whammy-theorie van PD, die stelt dat de eerste gebeurtenis van de ziekte de pathogene route is waarlangs het virus de hersenen binnendringt via de maag en neus: de observatie dat HSV-1 levenslange persistentie in de bulbus olfactorius versterkt de mogelijke pathogene rol van het virus bij de ziekte van Parkinson.
HSV-1 is mogelijk betrokken bij de pathogenese van niet alleen PD, maar ook de ziekte van Alzheimer (AD). Daarom:(1) HSV-1-specifieke IgG-titer en -affiniteit waren hoger bij AD-patiënten in vergelijking met gezonde controles; (2) De affiniteit van HSV-1-antilichamen bij patiënten met milde cognitieve stoornissen (MCI) was gecorreleerd met de conversie van AD; (3) HSV-1-specifieke IgG-titer was positief gecorreleerd met het volume grijze stof en corticale verdunning bij AD-patiënten; (4) In vitro- en dierstudies hebben aangetoond dat HSV-1 de accumulatie van amyloïde bèta en hypergefosforyleerd tau induceert, die sleutelfactoren zijn bij de ziekte; (5) In-vitro-onderzoeken van menselijke zenuwcellen hebben aangetoond dat HSV{10}} rechtstreeks autofagie belemmert en amyloïde-bèta-afbraak vermindert.
Pic: Voordelen van Cistanches
2. materialen en methoden
2.1. Patiënten en controles
In totaal werden 124 mensen geïncludeerd: 51 (15 mannen en 36 vrouwen) gediagnosticeerd met de ziekte van Parkinson (PD) en 73 (32 mannen en 41 vrouwen) gezonde controles op leeftijd en geslacht. Alle proefpersonen werden geworven door een stichting in het Verenigd Koninkrijk en namen deel aan een rehabilitatieprogramma. Hij kreeg de diagnose PD na een klinische evaluatie op basis van de klinische diagnosecriteria voor PD van de MDS. Ernst van de ziekte op basis van gemodificeerde Hoehn en Yahr (H&Y) stadiëring en mds-unified Parkinson's Disease Rating Scale-III (MDS-UPDRS-III) scores werden verzameld voor elke patiënt, en dopaminerge en niet-dopaminerge antiParkinson-therapie. Levodopa-equivalente dagelijkse dosis (LEDD) werd voor elke patiënt berekend. Dit onderzoek is in overeenstemming met de ethische principes van de Verklaring van Helsinki; Alle proefpersonen kregen geïnformeerde en schriftelijke toestemming in overeenstemming met protocollen die zijn goedgekeurd door de lokale ethische commissie van de Stichting. Van alle proefpersonen werden volbloed- en serummonsters verzameld.
2.2. ELISA
2.2.1. Alfa-nucleoproteïne meting
Oplosbaar alfa-synucleoproteïne in plasma van alle ingeschreven proefpersonen werd gemeten met behulp van een commerciële enzymgekoppelde immunosorbenttest (ELISA) volgens de instructies van de fabrikant. Simpel gezegd, 100 µl plasmamonsters verdund met monsterverdunner (1:2) werd overgebracht naar voorgecoate microporiën en een nacht geïncubeerd bij 4◦C. Na wasstappen met een wasbuffer werd 100 μl gelabeld antilichaam aan elk putje toegevoegd en gedurende 60 minuten bij 4 °C geïncubeerd. Voeg na het opnieuw wassen 100 µl chromogene oplossing toe aan elk putje en incubeer gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur. Ten slotte werd 100 µl stopoplossing aan elk putje toegevoegd om de reactie te stoppen. Het gat wordt gelezen op een tabletlezer en de optische dichtheid (OD) van het gat wordt bepaald op 450 nm. De concentratie -synucleïne werd uitgedrukt in ng/ml (gevoeligheid 0,03 ng/ml).
2.2.2. Bepaling van anti-herpes IgG-antilichaam
De totale IgG-titers van HSV-1, CMV en HHV-6 in het serum van alle proefpersonen werden bepaald. Virale IgG-titers werden gedetecteerd met ELISA. VS en HHV-6 IgG, Abnova, Taipei, Taiwan) in overeenstemming met standaardprotocollen. Gewoonlijk werden serummonsters van 100 µl verdund met een geschikt monsterverdunningsmiddel overgebracht naar geschikte met viraal antigeen gecoate polystyreenmicroporiën en gedurende 60 minuten bij kamertemperatuur geïncubeerd. Na reinigingsstappen met een wasbuffer om ongebonden eiwitten te verwijderen, werd 100 μl van het juiste peroxidaseconjugaat aan elk putje toegevoegd en gedurende 60 minuten geïncubeerd met HHV-6 en 30 minuten met CMV en HSV-1 (HHV -6 en HSV-1 bij kamertemperatuur en CMV bij 37◦C). Na opnieuw wassen werd 100 µl van de juiste chromogene agens/substraat-oplossing aan elk putje toegevoegd en gedurende 15 minuten bij kamertemperatuur geïncubeerd voor HSV-1 en CMV en 20 minuten voor HHV-6. Ten slotte werd 100 μl stopoplossing aan elk putje toegevoegd om de reactie te stoppen. Het gat werd afgelezen op een tabletlezer en de optische dichtheid (OD) van het gat werd bepaald op 450/620 nm. HSV-1 antilichaamtiter wordt uitgedrukt in eenheden (U), HHV-6 antilichaamtiter wordt uitgedrukt in positieve index (PI), CMV-antilichaamtitervaccin 201, 686 4/10 ELISA-kit, uitgedrukt in elke eenheid /ml (AU/ml). Voor HSV-1 worden proefpersonen met U groter dan of gelijk aan 5 als seropositief beschouwd; Voor CMV werden proefpersonen met een U/ml groter dan of gelijk aan 10 als seropositief beschouwd; Voor HHV-6 worden proefpersonen met een PI groter dan of gelijk aan 1,11 als seropositief beschouwd.
Pic: effecten van de ziekte van Cistanche tegen de ziekte van Parkinson
3. Resultaten
3.1. Klinische kenmerken van de onderzoekspopulatie
De demografische en klinische kenmerken van de personen die in de studie waren opgenomen, werden samengevat. Kortom, het geslacht en de leeftijd van PD en HC zijn vergelijkbaar; Het ziekteverloop van PD-patiënten was 7,4 ± 5,1 jaar en de totale LEDD was 512,8 ± 280,8 mg/geval. De meeste patiënten vertonen reukverlies of constipatie in de vroege stadia van de ziekte.
3.2. Plasma-alfa-synaptonucleoproteïneconcentratie
Alfa-synaptonucleoproteïne werd gedetecteerd in plasma bij alle patiënten en controles. Zoals verwacht was de PD significant verhoogd. Er was geen correlatie tussen -synaptonucleoproteïneconcentratie en demografische (leeftijd, geslacht) of klinische gegevens (ziekteverloop, MDP-UPDRS III, gemodificeerde H&Y, LEDD). Dit suggereert dat cistanche een effect kan hebben bij de behandeling van de ziekte van Alzheimer. De totale glycosiden van cistanche kunnen het leer- en geheugenniveau van AD-muizen verbeteren die worden veroorzaakt door -AP en aluminiumtrichloride, het gehalte aan MDA in hersenweefsel verminderen, de activiteit van SOD en GSH-Px in hersenweefsel verhogen, sommige pathologische veranderingen in verbeteren hersenweefsel en verminder de apoptosesnelheid van hersencellen. Het werkingsmechanisme houdt ook verband met de antioxiderende werking. Totale cistanche-glycosiden hebben ook een goed beschermend effect op de ultrastructuur van de hippocampus van D-galactose-modelmuizen in een dosis-effectrelatie, wat suggereert dat totaalcistancheglycosiden kunnen een rol spelen bij het vertragen van veroudering en het voorkomen van de ziekte van Alzheimer door middel van een antioxidantmechanisme.
Klik hier om uw gezondheid te verbeteren
4. Conclusieons
Concluderend, hoewel dit voorlopig is en moet worden bevestigd in een groter cohort patiënten, kunnen de resultaten in dit artikel de mogelijkheid ondersteunen dat HSV-1 betrokken is bij de ziekte van Parkinson en de werkzaamheid van cistanche bij de behandeling van de ziekte van Parkinson, en kan erop wijzen dat polymorfismen in het PILRA-gen (het gen dat betrokken is bij HSV{1}}-infectie) een rol spelen bij neuro-inflammatie die gepaard gaat met de ziekte. De aard van de hsv{2}}-specifieke immuunrespons moet ook verder worden bestudeerd bij PD-patiënten. Met name de kenmerken van IgG-subklassen en neutraliserende activiteit van HSV-1-specifieke antilichamen moeten worden geanalyseerd in PD om mogelijke interacties tussen HSV-1-infectie en ziekte en tussencistancheen de ziekte van Parkinson.
Referenties
1. Simon, DK; Tanner, CM; Brundin, P. Epidemiologie, pathologie, genetica en pathofysiologie van de ziekte van Parkinson.Clin. Geriatr.Med.2020, 36, 1–12. [KruisRef]
2. Pfeiffer, RF Niet-motorische symptomen bij de ziekte van Parkinson.Parkinsonisme Relat. wanorde.2016, 22, S119–S122. [KruisRef]
3. Nussbaum, RL; Ellis, CE De ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson.N. Engels. J Med.2003, 348, 1356–1364. [KruisRef]
4. Emamzadeh, FN; Surguchov, A. Ziekte van Parkinson: biomarkers, behandeling en risicofactoren.Voorkant. Neurowetenschappen.2018, 12, 612.[KruisRef] [PubMed]
5. Du, XY; Xie, XX; Liu, RT De rol van -Synucleïne-oligomeren bij de ziekte van Parkinson.Int. J Mol. Wetenschap.2020, 21, 8645. [KruisRef]
6. Gelders, G.; Baekelandt, V.; Van der Perren, A. Koppeling van neuro-inflammatie en neurodegeneratie bij de ziekte van Parkinson.J.Immunol. Res.2018, 2018, 4784268. [KruisRef] [PubMed]
7. Piancone, F.; Saresella, M.; La Rosa, F.; Marventano, ik.; Meloni, M.; Navarro, J.; Clerici, M. Ontstekingsreacties op monomere en geaggregeerde -synucleïne in perifeer bloed van patiënten met de ziekte van Parkinson.Voorkant. Neurowetenschappen.2021, 15, 639646. [KruisRef]
8. Olsen, LK; Dowd, E.; McKernan, DP Een rol voor virale infecties bij de etiologie van Parkinson?Neuronaal. Signaal.2018, 2. [KruisRef] [PubMed]
9. Elizan, TS; Madden, DL; Edel, GR; Hermann, KL; Gardner, J.; Schwartz, J.; Smith, H., Jr.; Verbreken, JL; Yahr, MD Virale antilichamen in serum en CSF van Parkinson-patiënten en controles.Boog. Neurol.1979, 36, 529–534. [KruisRef] [PubMed]
10. Wu, WJJ; Kang, KH; Chen, SLS; Chiu, SYH; Yen, AMF; Fann, JCY; Zo, CW; Liu, HC; Fu, WM; Chen, HH; et al. Hepatitis C-virusinfectie: een risicofactor voor de ziekte van Parkinson.J. Viraal. Hepatol.2015, 22, 784–791. [KruisRef] [PubMed]
11. Za, ACC; Madsen, H.; Brown, JR Gedeelde moleculaire kenmerken van neurodegeneratieve ziekten en herpesvirusinfecties benadrukken mogelijke mechanismen voor onaangepaste aangeboren immuunresponsen.Wetenschap. vertegenwoordiger2019, 9, 8795.
12. Von Economo, C.Die encefalitis lethargica, en andere ziekten en behandelingen; Urban & Schwarzenberg: Wenen, Oostenrijk, 1929; blz. 394-474.
13. Jang, H.; Bolz, D.; Strum-Ramirez, K.; Herder, KR; Jiao, Y.; Webster, R.; Smeyne, RJ Het hoogpathogene H5N1-griepvirus kan het centrale zenuwstelsel binnendringen en neuroinflammatie en neurodegeneratie veroorzaken.Proc. Natl. Acad. Wetenschap. VS2009, 106,14063–14068. [KruisRef] [PubMed]
14. Marttila, R.; Arstila, P.; Nikoskelainen, J.; Halonen, P.; Rinne, U. Virale antilichamen in de sera van patiënten met de ziekte van Parkinson.EUR. Neurol.1977, 15, 25–33. [KruisRef] [PubMed]
15. Marttila, RJ; Rinne, VK Herpes simplex-virusantilichamen bij patiënten met de ziekte van Parkinson.J.Neurol. Wetenschap.1978, 35, 375–379.[KruisRef]
16. Marttila, RJ; Rinne, VK; Halonen, P.; Madden, DL; Sever, JL Herpesvirussen en Parkinsonisme: Herpes simplex-virustypes 1 en 2, en cytomegalovirus-antilichamen in serum en CSF.Boog. Neurol.1981, 38, 19–21. [KruisRef]
17. Marttila, RJ; Rinne, VK; Tiilikainen, A. Virusantilichamen bij de ziekte van Parkinson: herpes simplex en mazelenvirus-antilichamen inserum en CSF en hun relatie tot HLA-typen.J.Neurol. Wetenschap.1982, 54, 227–238. [KruisRef]
18. Bu, XL; Yao, XQ; Jiao, SS; Zeng, F.; Liu, YH; Xiang, Y.; Liang, CR; Wang, QH; Wang, X.; Cao, HY; et al. Een studie naar de associatie tussen besmettelijke belasting en de ziekte van Alzheimer.EUR. J.Neurol.2015, 22, 1519–1525. [KruisRef] [PubMed]
19. Harris, MA; Tsui, JK; Marion, SA; Shen, H.; Teschke, K. Associatie van de ziekte van Parkinson met infecties en beroepsmatige blootstelling aan mogelijke vectoren.Bewegen. wanorde.2012, 27, 1111–1117. [KruisRef] [PubMed]
20. Fatahzadeh, M.; Schwartz, RA Menselijke herpes simplex-virusinfecties: epidemiologie, pathogenese, symptomatologie, diagnose en beheer.J. Am. Acad. Dermatol.2007, 57, 737–763. [KruisRef]
21. Nicoll, parlementslid; Proença, JT; Efstathiou, S. De moleculaire basis van de latentie van het herpes simplex-virus.FEMS. Microbiol. ds.2012, 26,684–705. [KruisRef] [PubMed]
22. Wereldgezondheidsorganisatie. Herpes Simplex-virus. 2020. Online beschikbaar:http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs400/en/(geraadpleegd op 1 juni 2021).
23. Caggiu, E.; Paulus, K.; Arru, G.; Piredda, R.; Sechi, huisarts; Sechi, A. Humorale kruisreactiviteit tussen a-synucleïne en herpessimplex-1-epitoop bij de ziekte van Parkinson, een triggerende rol bij de ziekte?J. Neuroloimmunol.2016, 291, 110–114. [KruisRef]
24. Caggiu, E.; Paulus, K.; Galleri, G.; Arru, G.; Manetti, R.; Sechi, huisarts; Sechi, LA Homologe HSV1 en alfa-synucleïnepeptiden stimuleren een T-celrespons bij de ziekte van Parkinson.J. Neuroimmunol.2017, 310, 26–31. [KruisRef] [PubMed]
25. La Rosa, F.; Agostini, S.; Bianchi, A.; Nemni, R.; Piancone, F.; Marventano, ik.; Mancuso, R.; Saresella, M.; Clerici, M. Herpessimplex-virus-1 (HSV-1)-infectie induceert een krachtige maar ineffectieve IFN-l-productie in immuuncellen van AD- en PD-patiënten.J.Trans. Med.2019, 17, 286. [KruisRef] [PubMed]
26. Hawkes, CH; Del Tredici, K.; Braak, de ziekte van H. Parkinson: de dual hit-theorie herzien.Ann. NY Acad. Wetenschap.2009, 1170,615–622. [KruisRef]
27. Mori, I. Herpes simplex-virus type 1 in de verouderde hersenen door hypothetische expressie van accessoire genen.J. Neurovirol.2010, 16,203–207. [KruisRef] [PubMed]
28. Mori, I. Viremische aanval verklaart de dual-hit-theorie van de ziekte van Parkinson.Med. Hypothese2017, 101, 33–36. [KruisRef] [PubMed]
29. Kobayashi, N.; Nagata, T.; Shinagawa, S.; Oké, N.; Shimada, K.; Shimizu, A.; Tatebayashi, Y.; Yamada, H.; Nakayama, K.; Kondo, K. Toename van de IgG-aviditeitsindex als gevolg van herpes simplex-virus type 1-reactivering en de relatie ervan met cognitieve functie bij amnestische milde cognitieve stoornissen en de ziekte van Alzheimer.Biochem. Biophys. Res. gemeenschappelijk.2013, 840, 907–911. [KruisRef][PubMed]
