Immuungeheugen bij veroudering: een breed perspectief op microbiota, hersenen, metabolisme en epigenetica
Jun 30, 2022
Neem contact oposcar.xiao@wecistanche.comvoor meer informatie
Abstract
Niet-specifieke aangeboren en antigeen-specifieke adaptieve immunologische herinneringen zijn essentiële evolutionaire aanpassingen die langdurige bescherming bieden tegen een breed scala aan pathogenen. Adaptief geheugen wordt tot stand gebracht door het geheugen van T- en B-lymfocyten na de herkenning van een antigeen. Aan de andere kant wordt het aangeboren immuungeheugen, ook wel getrainde immuniteit genoemd, ingeprent in aangeboren cellen zoals macrofagen en natuurlijke killercellen door middel van epigenetische en metabole herprogrammering. Deze mechanismen van geheugengeneratie en -onderhoud worden echter aangetast naarmate organismen ouder worden. Bijna alle immuunceltypen, zowel volwassen cellen als hun voorlopers, ondergaan leeftijdsgerelateerde veranderingen met betrekking tot aantallen en functies. Het verouderende immuunsysteem maakt ouderen zeer vatbaar voor infecties en niet in staat om een goede immuunrespons op te bouwen na vaccinaties. Naast de verhoogde infectiedruk hebben ouderen ook een verhoogd risico op metabole en neurodegeneratieve ziekten, die een immunologische component hebben. Deze review bespreekt hoe de immuunfunctie, met name het opzetten en onderhouden van aangeboren en adaptief immunologisch geheugen, reguleert en wordt gereguleerd door epigenetica, metabole processen, darmmicrobiota en het centrale zenuwstelsel gedurende het hele leven, met een focus op ouderdom. We leggen diepgaand uit hoe epigenetica en cellulair metabolisme de immuuncelfunctie beïnvloeden en bijdragen aan of weerstand bieden aan het verouderingsproces.cistanche benefíciosMicrobiota is nauw verbonden met het immuunsysteem van de menselijke gastheer en speelt daarom een belangrijke rol in het immunologisch geheugen tijdens zowel homeostase als veroudering. De hersenen, die ondanks eerdere meningen geen immuungeïsoleerd orgaan zijn, interageren met de perifere immuuncellen en de veroudering van beide systemen beïnvloedt de gezondheid van elkaar. Met dit alles in gedachten wilden we een alomvattend beeld geven van het verouderende immuunsysteem en de gevolgen ervan, vooral in termen van immunologisch geheugen. De review beschrijft ook de mechanismen van veelbelovende anti-verouderingsinterventies en belicht er een paar, namelijk caloriebeperking, lichaamsbeweging, metformine en resveratrol, die van invloed zijn op meerdere facetten van het verouderingsproces, waaronder de regulatie van aangeboren en adaptief immuungeheugen. We stellen voor dat het begrijpen van veroudering als een complex fenomeen, met het immuunsysteem in de centrale rol in interactie met alle andere weefsels en systemen, effectievere anti-verouderingsstrategieën mogelijk zou maken.
TrefwoordenImmuungeheugen.Immunosenescentie.Veroudering.Getrainde immuniteit.Metabolisme.Microbiota
invoering
Mensen worden, net als alle organismen, onvermijdelijk ouder en sterven. Zelfs als de wetenschap uiteindelijk de code voor onsterfelijkheid zou kraken, zou dat geen einde maken aan de noodzaak om de mechanismen van veroudering te begrijpen en de inspanningen om het te vertragen of terug te draaien. Als er iets is, zal het zelfs nog belangrijker zijn om de gezondheid van alle cellen en organen gedurende een lang leven te behouden. Het aanpakken van de vergrijzing is altijd de moeite waard om de kwaliteit van leven van mensen van middelbare leeftijd en ouderen te verbeteren, vooral omdat de menselijke populatie ouder dan 60 jaar naar verwachting de twee miljard zal bereiken in 2050 [1]. Besmettelijke ziekten van ouderen, vooral in lage-inkomenslanden, vormen een aanzienlijke sociale en economische last. Het immuunsysteem ondergaat talloze veranderingen naarmate mensen ouder worden, waardoor oudere mensen vatbaarder worden voor ziekten [2].Cistanche-extract tegen stralingDe leeftijdsgerelateerde ontregelingen in het immuunsysteem worden gezamenlijk aangeduid als "immunosenescentie" en omvatten accumulatie van weefselschade, een lichte chronische systemische ontsteking die "ontsteking" wordt genoemd, "verminderde immuuncelfunctie, onvoldoende respons op vaccinatie en verhoogde kwetsbaarheid". tot infecties [3].
Het belang van het immuungeheugen is misschien nog nooit zo duidelijk geweest als tijdens de aanhoudende pandemie van de coronavirusziekte 2019 (COVID-19), die de oudere bevolking onevenredig trof vanwege de veranderde functie van hun immuunsysteem [4]. Dankzij de uitstekende samenwerking van regeringen en wetenschappers zijn 7 vaccins die een effectieve immuunrespons genereren en bescherming bieden tegen het ernstige acute respiratoire syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) goedgekeurd voor gebruik in noodgevallen door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) -erkende autoriteiten sinds juni 2021, en nog veel meer zijn in gebruik met autorisaties door nationale regelgevende instanties[5]. Vanwege de verhoogde kwetsbaarheid van ouderen vormen zij de prioriteitsgroep bij de uitrol van COVID-19 vaccinaties.
Naast de morbiditeit veroorzaakt door infectie, vertonen ouderen ook een verhoogde incidentie van metabole ziekten zoals diabetes type 2 en obesitas [6], en neurodegeneratieve aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer en Parkinson [7]. De ontwikkeling van deze leeftijdsgebonden aandoeningen staat echter niet los van hun verouderingsimmuniteit. Alle systemen en organen wisselen signalen uit met en worden beïnvloed door het immuunsysteem. Het combineren van alle verzamelde inzichten uit verschillende onderzoekslijnen is van cruciaal belang voor het opstellen van een alomvattend beeld van veroudering.
In deze review die zich richt op het immuungeheugen, schetsen we eerst hoe het geheugen wordt ontwikkeld en onderhouden. Vervolgens verdiepen we ons in metabole en epigenetische mechanismen, hun rol in het immuungeheugen, hoe ze veranderen met de leeftijd en de implicaties voor leeftijdsgerelateerde pathologieën. Als twee voorbeelden van de verstrekkende gevolgen van een verouderend immuunsysteem, benadrukken we het samenspel van het immuungeheugen met de darmmicrobiota en de hersenen. We eindigen de review door de huidige preventieve en therapeutische strategieën tegen veroudering te presenteren, waarbij we de alternatieve gezichtspunten van epigenetische modulatie, metabole interventie, microbiota-reconstructie en neuroprotectie benaderen.
Adaptief immuunsysteem
Infecties zijn gedurende de hele evolutie een van de belangrijkste selectieve krachten geweest, dus het immunologische geheugen is geëvolueerd om overleving te garanderen wanneer een organisme wordt blootgesteld aan een pathogeen dat het eerder tegenkwam [8]. Tot de ontdekking van niet-specifiek aangeboren immuungeheugen in het laatste decennium, kreeg het antigeen-specifieke geheugen dat door T- en B-lymfocyten werd gecreëerd alle eer voor langdurige bescherming tegen pathogenen.
T-cellen: van thymus afgeleide troepen van immuniteit
Immunologisch geheugen tegen infecties en tumoren vereist de tussenkomst van T-cellen. T-cellen kunnen zowel zelf- als niet-zelfantigenen herkennen via hun T-celreceptoren (TCR's) en zelftolerantie of immunologisch geheugen opbouwen. Verschillende subsets van T-cellen omvatten naïeve T-cellen die nieuwe antigenen herkennen en geheugen-T-cellen die worden gevormd na eerdere blootstelling aan antigeen en zorgen voor langdurige immuniteit.
T-cel ontwikkeling
T-cellen zijn afgeleid van de hematopoëtische stamcellen (HSC's) in het beenmerg, maar rijpen in de thymus. De meeste volwassen T-cellen bevinden zich in lymfoïde weefsels, maar ze zijn overal in het lichaam aanwezig. Nadat lymfoïde voorlopers zijn gemigreerd van beenmerg naar de thymus, vindt TCR-genherschikking plaats en worden CD4 plus CD8 plus dubbel-positieve cellen gegenereerd die beide co-receptoren tot expressie brengen. Vervolgens ondergaan deze cellen een positieve selectie op basis van TCR-antigeen-interacties en differentiëren ze tot naïeve enkelvoudige positieve CD4t-helper- of CD8t-cytotoxische T-cellen, die worden afgegeven aan de periferie [9].
De meeste van onze kennis over de ontwikkeling van T-cellen is afkomstig van muisstudies. Er zijn echter grote verschillen tussen muizen en mensen. Hoewel de perifere naïeve T-celpool bijvoorbeeld bijna uitsluitend wordt geleverd door de thymus bij muizen, ondersteunen mensen deze voornamelijk door perifere celdeling [10].
Wanneer een naïeve cel een antigeen herkent dat wordt gepresenteerd door antigeenpresenterende cellen (APC's), zoals dendritische cellen (DC's) en macrofagen, prolifereren ze en ontwikkelen ze zich tot effectorcellen die de bron van het antigeen kunnen opruimen, waarschijnlijk een pathogeen. Een klein deel van deze effectorcellen wordt later geheugencellen om langdurige immuniteit op te bouwen die meerdere decennia kan duren, terwijl de rest sterft door apoptose [11]. Vroeg in het leven, vóór blootstelling aan veel antigenen, vormen naïeve T-cellen het grootste deel van de T-celpool [12]. Ondertussen zijn regulerende T-cellen (Treg) van cruciaal belang voor de ontwikkeling van tolerantie voor onschadelijke antigenen in de omgeving [13].
Ongeveer 5 procent van alle volwassen CD4 plus T-cellen zijn Tregs die de immuunrespons kunnen onderdrukken [12]. Tregs worden geproduceerd in de thymus, maar kunnen ook afkomstig zijn van perifere naïeve T-cellen door Forkhead Box P3 (FOXP3) -expressie te verwerven als reactie op omgevingssignalen [13]. Onlangs is aangetoond dat Tregs geheugenkenmerken verwerft, meestal tegen zelf-antigenen, om ongewenste ontstekingen te voorkomen [14].
Geheugen T-cellen zijn onderverdeeld in drie subtypen, namelijk centraal geheugen (TCM), effectorgeheugen (TEM) en stamcelgeheugen (TSCM). In vergelijking met TEM's hebben TCM's meer proliferatiecapaciteit en liggen ze dichter bij naïeve T-cellen in genexpressieprofielen [15]. TEM's kunnen effectorfuncties uitvoeren, zoals de productie van cytokines. TSCM's zijn een stamcelachtig, minder gedifferentieerd celtype met een hoog zelfvernieuwend vermogen en het vermogen om te differentiëren tot effector-T-cellen, TEM's of TCM's [16]. Na TCR-stimulatie kunnen ze interferon-gamma (IFN-y) en interleukine 2 (IL-2) afscheiden. De langdurige, multipotente TSCM's kunnen het organisme later in het leven helpen beschermen tegen infecties wanneer de thymusproductie laag is.
Hoewel 90-95 procent van de effector-T-cellen sterft nadat een infectie is verdwenen, blijft een populatie van terminaal gedifferentieerde effectorcellen die de naïeve T-celmarker CD45RA herwinnen, TEMRA-cellen genoemd, in omloop. Deze senescent-achtige cellen hebben defecten in de expressie en proliferatie van telomerase; ze zijn echter in staat tot cytokineproductie en cytotoxiciteit, in tegenstelling tot uitgeputte cellen [17].
In veel weefsels, zoals longen, darmen en milt, zijn TEM's het overheersende T-celtype [18,19]. Bovendien worden discrete tissue-resident memory T-celpopulaties (TRM) geïdentificeerd met verbeterde expressie van adhesiemarkers en homing-receptoren, een lager proliferatief vermogen en een hoger productievermogen van pro-inflammatoire en anti-inflammatoire cytokinen [20]. Ze kunnen snel reageren op weefselbeschadiging of infectie en tegelijkertijd de ontstekingsschade beperken. Het opzetten van TRM's is een veelbelovende benadering om te overwegen bij het ontwerpen van vaccins, het stimuleren en verlengen van vaccin-gemedieerde bescherming [21-24].
Effecten van veroudering op TCells
Afstammingsdifferentiatiedynamiek van HSC's in het beenmerg verandert met de leeftijd. Ze schuiven naar myeloïde differentiatie, wat leidt tot een lager aantal lymfoïde cellen bij ouderen [25]. HSC's accumuleren ook DNA-schade gedurende het hele leven en differentiëren tot leukocyten met een chronische DNA-schadereactie [26].cistanche kruidenDit veroorzaakt cellulaire senescentie, wat bijdraagt aan chronische ontsteking door een senescentie-geassocieerd secretoir fenotype (SASP) te induceren, wat gevolgen heeft voor naburige immuun- en niet-immuunceltypen. Een andere manier waarop DNA-schade kan bijdragen aan ontstekingen is de activering van DNA-afhankelijke eiwitkinase-katalytische subeenheden (DNA-PKcs) die NFkB- en ontstekingsactiviteit kunnen bevorderen [27,28].
Involutie van de thymus is een van de kritische leeftijdsafhankelijke veranderingen in het immuunsysteem [29]. Het is een evolutionair geconserveerd fenomeen bij alle gewervelde dieren, beginnend vóór de puberteit, waar de totale massa, het volume en de celinhoud van de thymus krimpen [30]. De activiteit van de thymus houdt niet helemaal op, tenminste niet tot het zesde levensdecennium, maar de thymopoëse neemt opvallend af met de leeftijd [31,32]. Thymusepitheelcellen verliezen geleidelijk het vermogen om IL-7 te produceren, wat cruciaal is om thymopoëse te ondersteunen [33,34]. Een lage thymusproductie bij ouderen is geassocieerd met een verhoogde kwetsbaarheid voor infecties [35]. Bij een jonge volwassene levert de thymus ongeveer 16 procent van de naïeve Tcell-pool, waarvan de rest afkomstig is van perifere proliferatie [36]. Bij ouderen, dit aantal daalt tot onder de 1 procent, waardoor ze volledig afhankelijk zijn van de proliferatie van bestaande naïeve T-cellen.
Cistanche kan anti-aging
De afname van het aantal naïeve T-cellen en de accumulatie van terminaal gedifferentieerde cellen zijn twee van de kenmerken van veroudering van T-cellen [36]. CD4 plus en CD8 plus naïeve celpools, hoewel meer uitgesproken voor CD8 plus T-cellen, trekken samen bij ouderen. Onderhoud van naïeve T-cellen door perifere proliferatie is succesvoller voor CD4 plus T-cellen, maar CD8 plus T-cellen gaan grotendeels verloren. Interessant is dat, hoewel dit meestal het geval is bij cytomegalovirus (CMV) plus individuen bij vrouwen, het bij mannen wordt waargenomen, ongeacht de CMV-status [37]. Ook hebben CMV-plus-individuen van beide geslachten een hoger aandeel laat-gedifferentieerde senescente T-cellen dan CMV-individuen.
Chronische CMV-infectie treft de meeste volwassenen, met een globale seroprevalentie van 83 procent [38]. Hoewel het meestal geen actieve symptomen veroorzaakt en voornamelijk niet wordt herkend, vormt de aanwezigheid van CMV de T-celcompartimenten aanzienlijk en versnelt het de immunosenescentie. Accumulatie van terminaal gedifferentieerde T-celtypen zoals TEM's en TEMRA's komt sneller voor bij CMV plus individuen gedurende hun hele leven [39]. Uitbreiding van CD8 plus TEMRA-cellen is gerelateerd aan verminderde productie van antilichamen na griepvaccinatie bij ouderen [40].cistanche penisgroeiLatente CMV-infectie is ook geassocieerd met onvoldoende CD4 plus T-celrespons tegen influenza-antigenen [41]. Bovendien is CMV-positiviteit geassocieerd met een hoger risico op sterfte door alle oorzaken [42]. Merk op dat CMV plus jongvolwassenen hogere antilichaamresponsen vertoonden op griepvaccinatie, vergeleken met CMV-jongeren [43]. bepaalde drempel en veroorzaakt functionele beperkingen.
Niet alleen de aantallen, maar ook de receptordiversiteit van naïeve T-cellen wordt aangetast in verouderde organismen. Naïeve T-cellen van een jonge volwassene dragen ongeveer 100 miljoen verschillende TCR-sequenties; deze repertoirediversiteit is echter tot vertienvoudigd bij ouderen [44]. Bovendien ervaren geheugen-T-cellen een vernauwing van TCR-repertoires [45], en de proliferatieve capaciteit van senescente T-cellen na TCR-betrokkenheid is defect [46]. Geactiveerde CD8-plus-cellen van oudere personen produceren ook lagere niveaus van cytotoxinen zoals granzyme B en perforine [47]. Aan de andere kant lijken CD4 plus naïeve T-cellen van ouderen hun differentiatie en daaropvolgende cytokineproductiecapaciteit te behouden [48].
Ten slotte kan differentiatie van niet-Treg-cellen in Tregs en proliferatie van bestaande Tregs de Treg-pools gedurende het hele leven behouden, ondanks verminderde thymusproductie bij veroudering. De balans tussen Tcel-subsets is echter veranderd: net als bij andere T-celtypen neemt de naïeve subset af met de leeftijd, terwijl geheugen-Tregs toenemen [49].
B-cellen: in beenmerg geboren strijders
B-cellen zijn een essentieel onderdeel van het adaptieve immuungeheugen. Ze hebben verschillende immunologische functies, waaronder antilichaam- en cytokineproductie, antigeenpresentatie en regulatie van T-celreacties [50]. De meeste vaccins richten zich voornamelijk op en zijn afhankelijk van B-celactivering door langlevende plasma- en geheugen-B-celproliferatie te induceren [51]. Veroudering heeft echter een drastische invloed op de functionele capaciteit van bestaande B-celsubsets, wat blijkt uit de vatbaarheid voor ziekten en slechte vaccinresponsen [52].
B-cel ontwikkeling
B-cellen ontstaan continu uit de hematopoietische stamcellen (HSC's) en ontwikkelen zich in het beenmerg (BM) [53]. HSC's genereren multipotente voorlopers die uiteindelijk uiteenlopen in gemeenschappelijke lymfoïde voorlopers (CLP's). Bepaalde omgevingsfactoren, transcriptiefactoren (TF's), cytokinen en chemokinen zorgen ervoor dat CLP's differentiëren tot B-cellijn. Na differentiatie ondergaan cellen een herschikking in de variabele regio's van de immunoglobuline (Ig)-genen en beginnen ze B-celreceptoren (BCR's) en IL-7-receptoren (IL-7R)[54] tot expressie te brengen. Elke B-cel heeft een unieke BCR met een andere specificiteit voor antigenen.
B-cellen die hun ontwikkelingsproces in het beenmerg beëindigen, worden transitionele (TR)B-cellen genoemd. Ze vormen 4 procent van alle B-lymfocyten bij gezonde personen [55] en worden op verschillende plaatsen aangetroffen, waaronder het beenmerg, het perifere bloed en secundaire lymfoïde weefsels. Transitional B-cellen worden ofwel marginale zone (MZ) of rijpe folliculaire (FO) cellen, gedeeltelijk gebaseerd op de sterkte van hun BCR-signalering. Cellen met robuustere signalering hebben de neiging zich te ontwikkelen tot folliculaire typen, terwijl zwakkere signalering hen ertoe aanzet MZ-cellen te zijn [56]. FO B-cellen hebben een breed immunoglobuline-repertoire en bevinden zich in de follikels dichtbij T-celzones [57]. Daarom zijn ze geschikt om T-celhulp te krijgen en kortlevende plasmacellen te worden. Aan de andere kant kunnen MZB-cellen gemakkelijker geactiveerd worden dan FO B-cellen, waardoor ze snel immunoglobuline M(IgM) kunnen produceren of klassewisseling kunnen induceren zonder T-celhulp [58].
De derde naïeve B-celsubset zijn B-1-cellen, die worden beschouwd als onderdeel van het aangeboren immuunsysteem [59,60].Cistanche salsa voordelenAfgezien van de andere B-celsubsets die in het beenmerg zijn ontwikkeld, zijn B-1 B-cellen afkomstig van een afzonderlijke voorloper in het foetale beenmerg [61]. Ze worden voornamelijk aangetroffen in peritoneale en pleurale holtes; lage aantallen kunnen echter ook in secundaire lymfoïde organen worden gevonden. Tijdens een infectie werken ze door niet-specifieke antilichamen te produceren die cruciaal zijn voor vroege verdediging [62, 63].
Het ouder worden verandert het hele verloop van de B-celontwikkeling, de overvloed aan verschillende B-celsubsets en hun functie. Bovendien beïnvloedt een B-cel-subset die opkomt met toenemende leeftijd de immuunresponsen bij ouderen.
Effecten van veroudering op de ontwikkeling van B-cellen
De ontwikkeling van B-cellen en de invloed van ouderdom op dit proces worden uitgebreid bestudeerd bij muizen. Allereerst neemt het differentiatievermogen van langdurige HSC's (LT-HSC's) af met de hogere leeftijd [64]. De genen die de differentiatie en functie van lymfoïde cellen aansturen, worden neerwaarts gereguleerd in LT-HSC's, terwijl de genen die de ontwikkeling van myeloïde cellen bemiddelen, worden opgereguleerd. Aantallen en percentages vroege B-cellijn pro-genitoren nemen af naarmate C57BL/6-muizen ouder worden [65]. Bovendien vertonen deze populaties een verminderde I-7 responsiviteit, wat wijst op een verstoorde B-lymfopoëse.
Na differentiatie van voorlopercellen wordt de ontwikkeling van B-cellen in het beenmerg ook beïnvloed door veroudering. In verschillende groepen oude muizen werd een ernstige afname met meer dan 80 procent verlies van pre-B-cellen en 50 procent verlies van pro-B-cellen, of een matige afname met 20-80 procent verlies van pre-B-cellen waargenomen. [66]. TF's die de ontwikkeling van B-cellen reguleren, veranderen door de leeftijd en beïnvloeden de overvloed aan ontwikkelende B-cellen [66-68]. Onder hen codeert het E2A-gen voor twee eiwitten, E47 en E12. Er werd aangetoond dat transcriptie en DNA-bindend vermogen van E47 afnemen bij oudere muizen [66]. Omdat E47 een essentiële TF is in de ontwikkeling van B-cellen tijdens het pro- tot pre-B-celstadium [69], zouden lagere aantallen pre- en pro-B-cellen bij oude muizen gedeeltelijk kunnen worden verklaard door de verminderde functie en expressie van E47. PAX5 is een andere TF die de vroege ontwikkeling van B-cellen reguleert die lager is bij ouderen [70]. Ten slotte veranderen BCR-expressie en diversiteit bij het ouder worden [71, 72], hoewel een onderzoek suggereerde dat de veranderingen pas zichtbaar waren tot 70 jaar [73].
De opkomst van leeftijdsgebonden B-cellen
In 2011 werd een nieuwe subset van B-cellen beschreven in oude muizen [74,75]. Deze volwassen B-celpopulatie wordt leeftijdsgebonden B-cellen (ABC's) genoemd, omdat ze zich geleidelijk opstapelt met toenemende leeftijd. De oorsprong van ABC's is niet precies bekend; er wordt echter gedacht dat gedifferentieerde FO-, MZ- en B-1-cellen bijdragen aan de heterogene ABC-pool [76]. Hoewel studies ABC's definiëren met verschillende markers, zijn ze het erover eens dat ABC's volwassen B-cellen zijn met geheugenkenmerken. In tegenstelling tot de andere B-celsubtypes, brengen ABC's de transcriptiefactor T-bet en een unieke combinatie van oppervlaktemarkers tot expressie [77]. Daarom zijn hun activeringsvereisten, functies en overlevingsomstandigheden opmerkelijk verschillend. BCR-betrokkenheid induceert FO- en MZ B-celproliferatie, terwijl Toll-like receptor 9 (TLR9) of TLR7-signalering met of zonder BCR-ligatie de proliferatie in ABC's stimuleert [76]. In vitro-onderzoeken toonden aan dat TLR-stimulatie leidt tot IL-10- en IFNy-productie van ABC's, en een in vivo onderzoek meldde dat ze ook tumornecrosefactor-alfa (TNF) [78] produceren.
ABC's zijn betrokken bij zowel beschermende als autoreactieve immuunresponsen, hoewel hun beschermende rol schaars lijkt. Bovendien zijn ze in verband gebracht met auto-inflammatoire en auto-immuunziekten, zoals systemische lupus erythematosus en reumatoïde artritis [75, 79,80], waardoor ABC's een mogelijke onderliggende reden zijn voor de verhoogde incidentie van auto-immuunziekten bij ouderen.
ABC's dragen bij aan immuundisfuncties die worden waargenomen tijdens het verouderingsproces. TNF geproduceerd door ABC's heeft bijvoorbeeld directe en indirecte effecten op pro-B-celaantallen: ABC's induceren direct pro-B-celapoptose en leiden tot hun verlies door de micro-omgeving van het beenmerg te veranderen [78]. Bovendien was een verhoogde overvloed aan ABC's significant gecorreleerd met het verlies van B-celprecursoren in het beenmerg van oude muizen.
ABC's brengen aanzienlijk hoge majeure histocompatibiliteitscomplex II (MHC-II), CD80 en CD86 tot expressie in vergelijking met FO B-cellen; daarom zijn ze betere inductoren van T-celactivering en antigeenpresentatie [81]. Dezelfde studie associeerde deze eigenschappen van ABC's echter met auto-immuunziekten bij een auto-immuungevoelige muizenstam. Bovendien, gezien het feit dat ze de beenmergomgeving meer inflammatoir maken via de productie van TNF en robuust IL-6 en IFNy produceren na TLR7- en TLR9-betrokkenheid [74, 78], is het aannemelijk om te veronderstellen dat ABC's bijdragen aan ontstekingen. Ten slotte meldde een onderzoek dat humorale respons meer afhangt van TLR-signalering en minder van CD4 plus T-celhulp als gevolg van verminderde FO B-cellen en verhoogde ABC's bij oudere muizen [82]. Dit resulteerde uiteindelijk in een verminderde productie van IgG en langlevende plasmacellen.
Overvloed en functies van B-cellen bij ouderen
Verschillende onderzoeken rapporteerden een afname van volwassen B-cel-subsets bij mensen met veroudering, hoewel de omvang van deze veranderingen varieert afhankelijk van de subsets, experimentele benaderingen en cohorten van mensen [53,83,84]. Muggen et al. rapporteerden bijvoorbeeld dat het aantal en de relatieve abundantie van verschillende B-celsubsets, waaronder transitionele B-cellen, geheugencellen en plasmablasten, verminderden met het ouder worden, vooral bij personen ouder dan 70 jaar [73]. Plasma- en geheugen-B-celpercentages in de bloedsomloop en beenmerg nemen af, terwijl naïeve en onrijpe B-cellen relatief stabiel blijven bij ouderen [85]. De overvloed aan B-1-cellen, samen met hun vermogen om IgM te produceren, neemt af met de leeftijd [63]. Een studie vond significant weinig geschakelde geheugen B-cellen, maar hoge naïeve en dubbel-negatieve geheugen B-cellen bij mensen ouder dan 65 jaar in vergelijking met jongere volwassenen [86]. De auteurs concludeerden dat dubbel-negatieve of zogenaamde laat-uitgeputte geheugen-B-cellen senescentiemarkers tot expressie brengen en geassocieerd zijn met een slechte immuunrespons tegen het griepvaccin. Merk op dat geschakelde geheugen-B-cellen een rol spelen bij de productie van antilichamen bij herinfectie, waardoor een snelle reactie wordt gegenereerd in vergelijking met naïeve B-cellen [84]; daarom is een lagere abundantie van geschakelde geheugen-B-cellen een ander bewijs van een verminderde humorale immuunrespons bij ouderen.
Niet alleen de aantallen, maar ook de functies van B-cellen nemen af met het ouder worden. Slechte antilichaamresponsen bij ouderen na griepvaccinatie zijn te wijten aan een lage bindings- en neutralisatiecapaciteit van antilichamen, verminderde recombinatie van klassewissel, hypermutaties van de variabele regio's van antilichamen en een grotere overvloed aan inflammatoire B-cellen [87,88]. Bovendien neemt de productie van antigeenspecifieke antilichamen af met de leeftijd, terwijl zelfreactieve antilichamen overvloediger worden, waardoor oude personen vatbaarder worden voor het ontwikkelen van auto-immuunziekten [89]. Al deze defecten in de humorale immuunrespons leiden tot verhoogde vatbaarheid voor ziekten en verminderde efficiëntie van vaccins [90].
Getrainde immuniteit: een feitelijk aangeboren immuunsysteem
Hoewel immuungeheugen lange tijd alleen werd toegeschreven aan het adaptieve immuunsysteem, blijkt uit groeiend bewijs consequent het bestaan van geheugenachtige kenmerken in aangeboren immuuncellen [91-94]. Bepaalde infecties, vaccinaties of moleculen kunnen aangeboren immuunceltypes herprogrammeren om een verhoogde respons te vertonen tegen een secundaire belediging. Dit fenomeen wordt getrainde immuniteit genoemd en wordt gemedieerd door uitgebreide epigenetische en metabole veranderingen.
In de afgelopen jaren zijn aangeboren immuuncellen, waaronder monocyten [95], natural killer (NK)-cellen [96], aangeboren lymfoïde cellen (ILC's) [97], DC's [98] en neutrofielen [99] naar verluidt een getrainde immuniteitsrespons vertonen. Omdat aangeboren immuuncellen microbiële patronen alleen kunnen herkennen via hun patroonherkenningsreceptoren (PRR's), is hun geheugenachtige reactie niet specifiek voor pathogenen, maar kan ze werken tegen een breed scala aan antigenen. Tot dusverre vaccins, zoals het tuberculosevaccin Bacillus-Calmette Guérin (BCG) [100], mazelen [101] en oraal poliovaccin [102]; microben/microbiële patronen, bijv. -glucan [91], Candida albicans; geoxideerd lipoproteïne met lage dichtheid (oxLDL) [103]; en van metabolieten zoals fumaraat [104] is gemeld dat ze heterologe bescherming induceren door middel van getrainde immuniteit.
Epidemiologische studies die melding maakten van verminderde mortaliteit door alle oorzaken na bepaalde vaccinaties suggereerden het bestaan van een aangeboren immuungeheugen [105]. Het bestaan van getrainde immuniteit werd eerst aangetoond in monocyten met een in vitro model en in vivo in muizen, waar C.albicans en -glucan verhoogde cytokineproducties induceerden na de tweede microbiële stimulatie [91]. Tegelijkertijd werd gemeld dat BCG-vaccinatie een hogere TNF- en IL-1-productie induceerde tegen niet-verwante pathogenen, zelfs 3 maanden na de vaccinatie [100]. Verder onderzoek toonde aan dat getrainde immuniteit tot 1 jaar en mogelijk zelfs langer kan aanhouden [106]. Gezien het feit dat monocyten een halfwaardetijd hebben van ongeveer 1-2 dagen in de bloedsomloop [107], kan de programmering van voorlopercellen betrokken zijn bij het in stand houden van het geheugenachtige fenotype. Toediening van -glucaan leidt inderdaad tot de uitbreiding van myeloïde voorlopers in het beenmerg van muizen [108]. Verhoogde myelopoëse is geassocieerd met opgereguleerde IL-1 en granulocyt-macrofaag koloniestimulerende factor (GM-CSF) signalering, naast veranderingen in glucose- en cholesterolmetabolisme. Een andere muisstudie toonde verhoogde myelopoëse aan na BCG-vaccinatie, wat geassocieerd is met verhoogde bescherming tegen M.tuberculosis-infectie [109]. Deze bevindingen komen overeen met een recent onderzoek bij mensen, waaruit blijkt dat BCG-vaccinatie leidt tot de opregulatie van myeloïde en granulocyt-afstammingsgenen in HSC's [110].
Getrainde immuniteit bij ouderen
Laaggradige chronische ontstekingen bij ouderen worden geassocieerd met slechte aangeboren en adaptieve immuunresponsen [111]. Koken et al. rapporteerden onlangs dat BCG-vaccinatie systemische ontsteking vermindert, en een lagere abundantie van circulerende ontstekingseiwitten bij baseline is gecorreleerd met getrainde immuniteitsrespons 3 maanden na vaccinatie bij mannen [12]. Daarom zou BCG-vaccinatie ontstekingen kunnen verlichten en tegelijkertijd niet-specifieke bescherming bieden via getrainde immuniteitsinductie bij ouderen. Aan de andere kant, aangezien de celdifferentiatiecapaciteit van HSC's in het beenmerg verandert en bij veroudering scheef staat in de richting van myelopoëse, kan het induceren van getrainde immuniteit leiden tot ongunstige resultaten door de myeloïde celproductie bij oudere mensen verder uit te breiden.
Niettemin toonde een dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studie aan dat getrainde immuniteit veilig kon worden opgewekt bij ouderen door BCG-vaccinatie, wat blijkt uit de verhoogde cytokineproductie in vergelijking met de deelnemers die een placebo kregen [113]. Opmerkelijk genoeg toonde de studie aan dat BCG de tijd tot infectie verlengt en het risico op alle nieuwe infecties en luchtweginfecties met respectievelijk 45 procent en 79 procent vermindert in vergelijking met de placebogroep. In lijn hiermee rapporteerden andere onderzoeken een afname van acute bovenste luchtweginfecties en longontsteking bij ouderen die waren gevaccineerd met BCG [114.115]. Er is echter meer onderzoek nodig om de sterkte en levensduur van getrainde immuniteitsreacties bij oudere personen in vergelijking met volwassenen te onderzoeken. Het vermogen van BCG om bescherming te bieden tegen heterologe infecties heeft veel aandacht getrokken tijdens de COVID-19-pandemie, die ouderen onevenredig treft. BCG wordt getest in meer dan 20 gerandomiseerde controleonderzoeken om te onderzoeken of het een beschermend effect heeft tegen SARS-CoV-2-infectie[116]. Veelbelovend, een recent gepubliceerde studie uit Griekenland rapporteerde een risicoreductie van 68 procent voor COVID-196maanden na BCG-vaccinatie[117]. Een andere studie onthulde dat zelfs een vroege geschiedenis van BCG-vaccinatie geassocieerd is met een verminderde incidentie en symptomen van COVID-19 onder gezondheidswerkers [118]. Daarom kan inductie van getrainde immuniteit door BCG-vaccinatie worden gebruikt als een preventieve maatregel tegen COVID-19, vooral bij de kwetsbare groep ouderen.
Veroudering als een multisysteemziekte
Veroudering laat geen enkel deel van het lichaam ongeschonden. Naast weefselspecifieke schade die optreedt bij het ouder worden, heeft het verouderende immuunsysteem gevolgen voor vele andere systemen en processen. Zelfs van de organen waarvan ooit werd gedacht dat ze geen immuuncellen bevatten, zoals de hersenen, is nu bekend dat ze in weefsels levende immuuncellen herbergen en uitgebreid interageren met het perifere immuunsysteem. De laatste decennia zijn ook getuige geweest van een hausse in het onderzoek naar de microbiota, de verzameling van tot 100 biljoen micro-organismen die zich in het menselijk lichaam bevinden, voornamelijk in de darm [119]. De microbiota heeft nauwe interacties met het immuunsysteem van de gastheer en is ook vatbaar voor leeftijdsgerelateerde verstoringen.
In de volgende hoofdstukken bespreken we het samenspel van de microbiota en de hersenen met het verouderende immuunsysteem, waarbij we ons vooral richten op het immuungeheugen. We benaderen dit onderzoek vooral vanuit een metabool perspectief, waarbij we verschillende cellulaire metabole programma's en hun impact op het immuungeheugen bij veroudering en leeftijdsgerelateerde ziekten beschrijven. Daarnaast wijzen we op de rol van epigenetische regulatie die ten grondslag ligt aan alle besproken onderwerpen. Door zo'n alomvattend beeld te geven, gevisualiseerd in Fig. 1, willen we het idee van veroudering als een probleem met meerdere systemen versterken en dienovereenkomstig informeren over tegenmaatregelen.
Dit artikel is Clinical Reviews in Allergy & Immunology https://doi.org/10.1007/s12016-021-08905-x
